PT1831223E

PT1831223E - Método para a produção de l-biopterina

Info

Publication number: PT1831223E
Application number: PT58227950T
Authority: PT
Inventors: Shinnosuke Tazawa
Original assignee: Shiratori Pharm; Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2004-12-27
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2013-07-09
Also published as: MX2007007921A; CA2594320A1; AU2005320525A1; WO2006070902A1; US20060142573A1; DK1831223T3; US7361759B2; EP1831223B1; CA2594320C; AU2005320525B2; BRPI0518958A2; PL1831223T3; JP2008525312A; KR101342086B1; ES2413480T3; BRPI0518958B1; BRPI0518958B8; CN101087791A; EP1831223A1; JP5153334B2

Description

ΕΡ 1 831 223/ΡΤ DESCRIÇÃO "Método para a produção de L-biopterina" [Campo da Invenção] A presente invenção refere-se a um método para a produção de L-biopterina em escala industrial.

[Antecedentes da Invenção] A L-biopterina é conhecida na técnica como matéria prima para a preparação de cloridrato de sapropterina (sal cloridrato de L-tetra-hidrobiopterina). 0 cloridrato de sapropterina é uma droga utilizada para o tratamento da hiperfenilalaninemia atípica. Apesar do cloridrato de sapropterina ser preparado tipicamente por redução de L-biopterina, há uma necessidade crescente em relação ao desenvolvimento de um método melhorado para a preparação deste material de partida, designadamente L-biopterina, de uma maneira adequada para a sua produção em larga escala.

Até agora era conhecida a preparação de L-biopterina utilizando l',l'- dietilsulfonil-L-ramnose (óxido de REM) como seu material de partida e passando por um composto fenil-hidrazona como seu produto intermediário. (Ver literatura não associada a patentes 1.)

Os métodos conhecidos na técnica anterior para a síntese deste composto fenil-hidrazona como intermediário da síntese de L-biopterina, incluem a obtenção do composto fenil-hidrazona a partir de L-ramnose como material de partida, via L-ramnose-dietilmercaptal (REM) e em seguida 5-desoxi-L-arabinose (5-DA) como produtos intermediários (Ver literatura associada a patentes e literatura não associada a patentes 2.), a obtenção do composto fenil-hidrazona a partir de L-arabinose através de 5-DA (Ver literatura associada a patentes 2.), a obtenção do composto fenil-hidrazona a partir de ácido tartárico (Ver literatura não associada a patentes 3 e 4.) e a obtenção do composto fenil-hidrazona a partir de R-ribose (Ver literatura associada a patentes 3). 2

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No entanto, o método da técnica anterior para a preparação do composto de fenil-hidrazona ribose a partir de ácido tartárico ou R-ribose não é adequado para produção à escala industrial pelo facto de um tal método envolver um processo mais longo e um menor rendimento e de estar envolvido no processo um passo de baixa temperatura ou um passo de refinação em sílica gel. Entretanto, o outro método descrito acima para a preparação do composto fenil-hidrazona a partir de L-ramnose directamente ou a partir de L-ramnose através de 5-DA, requer processos que são desvantajosos do ponto de vista da produção à escala industrial, incluindo concentração da água e refinação da resina por dessalinização, para isolamento de 5-DA e concentração da solução de reacção utilizando equipamento de 01 (osmose inversa) ou equipamento similar. 0 composto fenil-hidrazona resultante é reagido com um agente acetilante em piridina para se obter um composto triacetilado, o qual é então condensado e ciclizado com 6-hidroxi-2,4,5-triaminopirimidina (TAU) com a coexistência de acetato de sódio para se obter um derivado de biopterina. Após ser oxidado com iodo ou com outro agente oxidante, o derivado de biopterina é sujeito a desacetilação (hidrólise) para produzir L-biopterina.

No entanto, o processo de acetilação utilizado na técnica anterior, descrita acima, requer a utilização de uma quantidade excessiva de piridina com um aumento enorme na quantidade da solução de reacção utilizada nos processos subsequentes, resultando numa produtividade diminuída. Do mesmo modo, a ciclização descrita acima, proporcionada substancialmente como uma continuação do seu processo precedente, envolve inevitavelmente uma utilização de uma quantidade enorme da solução de reacção, enquanto que a diminuição do seu solvente de reacção provoca uma redução notória em rendimento devido à solubilidade do TAU. Além disso, o método da técnica anterior que acaba de ser descrito não é adequado para uma produção em larga escala industrial de L-biopterina, uma vez que o iodo utilizado como agente de oxidação é, não apenas dispendioso, como é sublimável e tóxico, possivelmente dando origem a problemas relacionados 3 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ com a saúde no trabalho e com o tratamento de águas residuais.

[Literatura associada a patentes 1] Pedido de Patente Japonesa não examinado publicado JP A S59 -186986 [Literatura associada a patentes 2] Pedido de Patente Europeia não examinado publicado EP 0165595 [Literatura associada a patentes 3] Pedido de Patente Europeia não examinado publicado EP 0385336 [Literatura nao associada a patentes 1] Helv. Chim. Acta 68(6) 1639-43 (1985) [Literatura não associada a patentes 2] J. Org. Chem . 1996, 61, 8698-8700 [Literatura não associada a patentes 3] J. Org. Chem . 1997, 62, 4007-4014 [Revelação da Invenção] [Problemas a Resolver pela Invenção]

Um objecto da presente invenção é proporcionar um método para a produção de L-biopterina de uma maneira adaptada para a sua produção em larga escala industrial, por meio da utilização de um reagente que não é dispendioso e que é fácil de manusear, sem requerer a utilização de quaisquer equipamentos ou instalações em particular. Do mesmo modo, a presente invenção proporciona esse método para a produção de L-biopterina adaptado para a sua produção em larga escala industrial que permite a diminuição da solução de reacção de modo a aumentar a produtividade.

[Meios para Resolver os Problemas]

Como resultado de uma série de investigações realizadas num esforço de proporcionar um método para a produção de L-biopterina em volume com um bom rendimento, os inventores verificaram que tornando 5-DA num composto hidrazona num solvente aquoso e distribuindo-o num solvente orgânico que é separado de água se possibilita que o método dispense o isolamento de 5-DA e desta forma se liberte de quaisquer processos industrialmente desvantajosos, tais como um processo de concentração da água. Além disso, os inventores 4 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ verificaram que a reacção de um agente acetilante com o composto hidrazona dissolvido neste solvente orgânico possibilita a sua acetilação apenas com uma quantidade catalítica de uma dialquilaminopiridina. Além disso, verificou-se que no processo de ciclização o rendimento pode ser melhorado e o volume de um solvente reagente utilizado pode ser diminuído por sujeição do composto hidrazona a condensação com TAU sob a influência catalítica de um ácido de Lewis. Adicionalmente, verificou-se que o processo de oxidação pode empregar o produto peróxido de hidrogénio, não dispendioso, para realizar a sua reacção oxidativa e a presente invenção foi concretizada com base nestas verificações realizadas pelos inventores.

Especificamente, a presente invenção proporciona um método para a produção de um derivado de biopterina representado pela fórmula (6):

ou diferentes um do outro, hidrogénio, um grupo alquilo representam cada um, um átomo de ou um grupo arilo, compreendendo a reacçao de um composto pertencente às triacetoxi-5-desoxi-L-arabinose hidrazonas representado pela fórmula (4): /Rl r=N—NCT SR2 11 — "UAC ACU' ch3 (4) em que R1 e R2 são tais como definidos acima, com 6-hidroxi-2,4,5-triaminopirimidina (5) sob a influência catalítica de um ácido de Lewis num solvente aquoso. 5

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Por outro lado, a presente invenção proporciona um método para a produção de 1',2'-O-diacetil-L-biopterina, que compreende a oxidação do derivado de biopterina representado pela fórmula (6) anterior obtido pelo método descrito imediatamente acima.

Além disso, a presente invenção proporciona um método para a produção de L-biopterina, que compreende a hidrólise da 1', 2'-O-diacetil-L-biopterina obtida pelo método descrito acima.

Na presente invenção, o composto representado pela fórmula (4) anterior é obtenível por reacção de um composto representado pela fórmula (3):

H HO· HO· r=N-N,

OH

H

H /R1N2 CH3 (3) em que R1 e R2 são tais como definidos acima, com um agente acetilante na presença de uma quantidade catalítica de uma dialquilaminopiridina.

No método de produção do composto representado pela fórmula (4) acima, o composto representado pela fórmula (3) anterior é obtenível por reacção de 5-desoxi-L-arabinose com um composto hidrazina representado pela fórmula (2) h2nn R1 R2 (2) em que R1 e R2 são tais como definidos acima, sob condições ácidas em água ou num solvente de duas camadas aquosa-orgânica. 6 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ

Por outro lado ainda, é descrito um método para a produção de uma 5-desoxi-L-arabinose hidrazona representada pela fórmula (3): R1 R2

H HO HO

OH

H

H CH3 (3) em que R1 e R2, que são iguais ou diferentes um do outro, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo, compreendendo: a reacçao de 5-desoxi-L-arabinose com um composto hidrazina representado pela fórmula (2): 1 r1 h2ni<r2 2 em que R1 e R2 são tais como definidos acima, sob condições ácidas num solvente de duas camadas aquosa-orgânica.

[Efeitos Vantajosos da Invenção]

De acordo com a presente invenção, a L-biopterina pode ser produzida em larga escala industrial por utilização de um reagente que não é dispendioso e que é fácil de manusear, sem requerer a utilização de quaisquer equipamentos ou instalações em particular. Por outro lado, a sua produtividade pode ser significativamente melhorada devido à quantidade diminuída de solução de reacção no processo.

[Melhor Modo de Realização da Invenção] 0 método para a preparação de L-biopterina de acordo com a presente invenção é realizado numa série de passos de processo mostrados abaixo. Em seguida, estes passos do presente método serão descritos em detalha. 7 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ [Fórmula química 7 ] ÇHO -OH — H _HW ~ H. H0- H0-

r1 H2NNX (2) V =N—N —OH H 0 11 i 0 - II 1 R2 CH3

CH3 representam cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo ou um grupo arilo. outro, alquilo

Na série de passos de processo apresentada acima, a 5-desoxi-L-arabinose (1) pode ser obtida por oxidação de L-ramnose dietilmercaptal (REM) para produzir l',l'-dietilsulfonil-L-ramnose e sujeitando a 1',1'-dietilsulfonil-L-ramnose resultante a hidrólise, por exemplo, de acordo com o método de Max Viscontini, et al. descrito na literatura não associada a patentes 1, referida aqui anteriormente. De preferência, a 5-desoxi-L-arabinose (1) assim obtida é alimentada para o passo (a) sem o seu isolamento da solução de reacção. 0 passo (a) sujeita a 5-desoxi-L-arabinose (1) a reacção com um composto hidrazina (2) para produzir um composto hidrazona (3). Este passo (a) pode dispensar o isolamento da 5-desoxi-L-arabinose (1) por realização da formação da hidrazona sob condições ácidas em água e separação do 8

ΕΡ 1 831 223/PT composto hidrazona que aí se deposita, por meio de filtração. Além disso, por adopção de um solvente de duas camadas, aquosa-orgânica, como solvente de reacção de modo a distribuir o composto hidrazona produzido (3) no seu solvente orgânico, o processo pode ser realizado continuamente.

Os grupos alquilo representados por R1 e R2 na fórmula (2) anterior incluem grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 7 átomos de carbono tais como, por exemplo, grupo metilo e grupo etilo, dos quais o grupo metilo é preferido. Os grupos arilo representados por R1 e R2 incluem os grupos arilo que possuem 6 a 14 átomos de carbono, tais como, por exemplo, grupo fenilo e grupo naftilo, de entre os quais o grupo fenilo é preferido. 0 átomo de hidrogénio ou o grupo fenilo são particularmente preferidos para os grupos representados por R1 e R2. Os compostos hidrazina utilizados de preferência para este processo incluem, por exemplo, hidrazina, 1,1-dimetildiazina e fenil-hidrazina, de entre os quais a fenil-hidrazina é particularmente preferida.

Como solvente utilizado para este passo, é preferido água ou um solvente de duas camadas, aquosa-orgânica e particularmente o último solvente é preferido. Os solventes orgânicos utilizáveis para este fim incluem: acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo e acetatos de alquilo semelhantes; clorofórmio, cloreto de metileno, dicloroetano, e halogenetos de alquilo inferior semelhantes; benzeno, tolueno, e hidrocarbonetos aromáticos semelhantes; e éter dietílico, éter t-butilmetílico, éter isopropílico e éteres semelhantes, de entre os quais o acetato de etilo é particularmente preferido. A razão de mistura (em massa) entre a água e o solvente orgânico varia de preferência entre cerca de 1:0,5 a cerca de 1:50 e particularmente de preferência entre cerca de 1:0,5 e cerca de 1:1. A reacção deste passo é realizada sob condições ácidas de preferência a cerca de pH 4,0 a cerca de pH 6,5. Os ácidos adicionados ao solvente de reacção neste passo incluem ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico. 9 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ É preferido que a reacção seja realizada a cerca de 0°C a 50°C, durante cerca de 1 a 3 horas. Depois de a reacção estar completa, a fase aquosa da reacção é extraída com um solvente orgânico para se obter uma solução contendo o composto hidrazona e esta última solução é então alimentada ao passo de processo subsequente. O passo de processo (b) mostrado acima promove a acetilação do composto hidrazona (3) alimentado a partir do passo anterior e produz um composto triacetoxi-5-desoxi-L-arabinose hidrazona representado pela fórmula (4) anterior. A acetilação pode ser realizada por reacção de um agente acetilante na solução que contém um composto hidrazona obtida no passo anterior (a) pode ser acetilado por reacção com um agente acetilante na presença de uma quantidade catalítica de uma dialquilaminopiridina.

Os agentes acetilantes utilizados de preferência para a reacção neste passo incluem anidrido acético e halogeneto de acetilo, dos quais o anidrido acético é particularmente preferido.

As dialquilaminopiridinas utilizadas como catalisador neste passo incluem dialquilaminopiridinas C1-C5 tais como, por exemplo, dimetilaminopiridina (DMAP) , e esta DMAP é com maior preferência utilizada. É preferido que a reacção seja realizada a cerca de 0°C a 50°C durante cerca de 1 a 24 horas. Depois de se completar a reacção, uma solução que contém o composto triacetilado (4) obtido aqui, é alimentada ao passo de processo subsequente.

Uma vez que este passo é realizado sem concentração da solução que contém hidrazona obtida no passo (a) , torna-se possível evitar que o solvente de reacção aumente de volume. O passo (c) é levado a cabo para reagir o composto triacetilado (4), obtido no passo precedente, com a 6-hidroxi-2,4,5-triaminopirimidina (5) para se obter um derivado de biopterina representado pela fórmula (6) acima. A reacção tem lugar num solvente aquoso sob influência catalítica de um ácido de Lewis. 10 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ

Como solvente utilizado para este passo, é preferido água ou um solvente misto de água-álcool inferior e em particular, o último solvente é preferido. Os álcoois inferiores preferidos incluem, por exemplo, metanol, etanol e isopropanol, de entre os quais o metanol é particularmente preferido.

Os catalisadores de ácido de Lewis utilizados de preferência para a reacção neste passo incluem catalisadores de ácido de Lewis aquosos tais como, por exemplo, perclorato de litio, perclorato de sódio, e percloratos de metal alcalino semelhantes; trifluorometanossulfonato de litio, trifluorometanossulfonato de sódio e sulfonatos de metal alcalino semelhantes; sulfato de laurilo e sódio e sulfatos de metal alcalino semelhantes; e iodato de litio, iodato de sódio e halogenetos de metal alcalino semelhantes. De entre estes, o perclorato de litio e o trifluorometanossulfonato de litio são particularmente preferidos. É preferido que a reacção seja realizada entre cerca de 20°C e 80°C durante cerca de 2 a 24 horas.

Este passo permite ao processo manter o rendimento do derivado biopterina (6), mesmo com um volume de solvente diminuído, de tal forma que este pode ser significativamente reduzido. O passo de processo (d) oxida o derivado biopterina (6) alimentado a partir do passo precedente e produz um composto representado pela fórmula (7) acima. A reacção oxidativa é realizada de preferência por adição de um agente oxidante e os agentes oxidantes utilizados de preferência para esta reacção incluem, por exemplo, peróxido de oxigénio e de hidrogénio e perácidos inorgânicos semelhantes e ácido peracético e perácidos orgânicos semelhantes, de entre os quais o peróxido de hidrogénio é particularmente preferido. É preferido que a reacção seja realizada a cerca de 0°C a 50°C durante cerca de 5 a 24 horas. Depois de se completar 11 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ a reacção, os cristais que se depositaram são separados por um meio de separação sólido-líquido convencional (tal como um filtro ou uma centrífuga) para obter um composto representado pela fórmula (7) apresentada acima.

Além disso, este passo de processo provoca a clivagem da hidrazina adicionada no passo anterior (a). 0 passo de processo (e) hidrolisa o composto (7) obtido no passo precedente para produzir L-biopterina representada pela fórmula (8) apresentada acima.

De preferência, a hidrólise é realizada na presença de ácido clorídrico. É também preferido que a reacção deste passo seja realizada a cerca de 40°C a 60°C, durante cerca de 1 a 2 horas. Depois de se completar a reacção, os cristais que se depositaram após neutralização são separados por um meio de separação sólido-líquido convencional e secos para se obter a L-biopterina representada pela fórmula (8) acima.

Em cada passo de processo dos processos (a) a (c) acima mencionados, a solução resultante que contém o produto pode ser utilizada para o passo seguinte sem passo de purificação.

De acordo com a presente invenção, uma vez que todos os passos de processo acima mencionados podem ser realizados totalmente num único equipamento, a produção em larga escala industrial de L-biopterina é possibilitada com produtividade aumentada.

Se a L-biopterina for preparada da maneira descrita acima, com base no método da presente invenção, um equipamento de reacção com uma capacidade de 1000 i pode produzir 14 kg ou mais de L-biopterina, em comparação com a produção de 3 kg que pode ser conseguida utilizando o mesmo equipamento pelo método da técnica anterior (Ver literatura não associada a patentes 1: Helv. Chim. Acta 68(6) 1639-43 (1985)) .

[Exemplos Preferidos] 12 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ

Em seguida, a presente invenção será descrita em maior detalhe com referência aos seus exemplos preferidos, deve ser apreciado que os vários exemplos aqui descritos são proporcionados meramente com a finalidade de ilustração e não constituem quaisquer limitações à presente invenção.

Exemplo 1 (1) 1',1'-dietilsulfonil-L-rammose

Dissolveram-se 1,2 g de ácido clorídrico concentrado em 580 g de ácido acético e em seguida suspenderam-se 100 g (0,370 mol) de L-ramnose dietilmercaptal na solução resultante. Em seguida, adicionaram-se 200 g (2,06 mol) de uma solução de peróxido de hidrogénio a 35% por gotejamento para a suspensão ao longo de 30 minutos, seguida por agitação a uma temperatura ambiente de 15°C, durante 3 noites. A isto foi adicionada uma solução aquosa de 4,0 g de acetato de sódio em 50 mf de água. Após a adição de hidrossulf ito de sódio para desactivar o excesso de peróxido de hidrogénio, a mistura foi sujeita a concentração em vácuo a uma temperatura ambiente de 40°C, para se obter 1',1'-dietilsulfonil-L-ramnose na forma do seu produto bruto. (2) 5-desoxi-L-arabinose A 1',1'-dietilsulfonil-L-ramnose obtida no passo

anterior foi dissolvida em 500 mí de água a uma temperatura ambiente de 40°C. Após ter arrefecido, a solução resultante foi basificada com solução aquosa de amoníaco a 28%. A solução basificada foi submetida a agitação durante a noite a uma temperatura ambiente de 20°C. Em seguida, os cristais que se depositaram foram separados por filtração e lavados com água. Subsequentemente, utilizando acetato de etilo, a camada aquosa foi separada e lavada duas vezes para se obter uma solução aquosa de 5-desoxi-L-arabinose. (3) 5-desoxi-L-arabinose fenil-hidrazona A solução aquosa de 5-desoxi-L-arabinose, obtida no passo anterior, foi acidificada com ácido acético e misturada 13

ΕΡ 1 831 2 23/PT com 500 mí de acetato de etilo que lhe foram adicionados. Em seguida, adicionaram-se 52,0 g (0,480 mol) de fenil-hidrazina por gotejamento para a solução a uma temperatura ambiente de 10°C, seguidos por agitação durante 2 horas à mesma temperatura ambiente. Após neutralização com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20%, a solução foi separada numa camada aquosa e numa camada orgânica, sendo depois a camada aquosa extraída com 250 mí de acetato de etilo. A camada orgânica combinada com o extracto foi seca sobre sulfato de sódio anidro para se obter uma solução em acetato de etilo de 5-desoxi-L-arabinose fenil-hidrazona.

Exemplo 2

Triacetoxi-5-desoxi-L-arabinose fenil-hidrazona À solução em acetato de etilo de 5-desoxi-L-arabinose fenil-hidrazona obtida no passo (3) do exemplo anterior, adicionaram-se 9,0 g (0,074 mol) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e foram dissolvidos na solução. Em seguida, adicionaram-se 120,82 g (1,183 mol) de anidrido acético por gotejamento para a solução a uma temperatura ambiente de 10 °C. Após agitação durante a noite à mesma temperatura ambiente, adicionaram-se 250 m( de água à solução, a qual foi então agitada durante 30 minutos. Após deixar a solução em repouso, esta foi separada numa camada aquosa e numa camada orgânica e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% à camada orgânica, até à sua neutralização. Em seguida, depois de deixar a solução repousar, a sua camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Quando a solução de acetato de etilo assim tratada foi submetida a concentração em vácuo, obteve-se uma solução em acetato de etilo de triacetoxi-5-desoxi-L-arabinose fenil-hidrazona .

Exemplo 3

Derivado de tetra-hidropterina À solução em acetato de etilo de triacetoxi-5-desoxi-L-arabinose fenil-hidrazona obtida no exemplo anterior, adicionaram-se 500 mí de metanol, 41,74 g (0,296 mol) de 6-hidroxi-2,4,5-triaminopirimidina e 300 m( de água, pela ordem citada. Além disso, adicionaram-se 23,73 g (0,140 mol) 14 ΕΡ 1 831 223/ΡΤ de perclorato de lítio tri-hidrato dissolvido em 200 mí de água e a solução resultante foi agitada a 50°C durante 6 horas para se obter uma solução aquosa de um derivado de tetra-hidropterina.

Exemplo 4 1',2'-O-diacetil-L-biopterina

Uma solução de peróxido de hidrogénio a 35% (1,405 mol) foi adicionada por gotejamento à solução aquosa de derivado de tetra-hidropterina obtida no exemplo anterior e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 8 horas. Os cristais que se depositaram foram separados por filtração e lavados com água e metanol para se obter 1',2'-O-diacetil-L-biopterina .

Exemplo 5 L-biopterina A 1',2'-O-diacetil-L-biopterina obtida no exemplo anterior foi suspensa em ácido clorídrico 3 mol/( e a suspensão resultante foi agitada a 50°C durante 2 horas. Após descoloração com carvão activado, a solução de reacção foi neutralizada com solução aquosa de amoníaco a 28%. Subsequentemente, os cristais que se tinham depositado foram separados por filtração e secos para se obterem 23,13 g de L-biopterina.

Lisboa,2013-07-09

Claims

ΕΡ 1 831 223/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Método para a produção de um derivado de biopterina representado pela fórmula (6):

em que R1 e R2, que são iguais ou diferentes um do outro representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo, que compreende: a reacção de um composto pertencente às triacetoxi-5-desoxi-L-arabinose fenil-hidrazonas representado pela fórmula (4) : ^R1 H- -OAc U AU/ Π 0¼ (4) em que R1 e R2 são tais como definidos acima, com 6-hidroxi-2,4,5-triaminopirimidina (5) sob influência catalítica de um ácido de Lewis num solvente aquoso.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito solvente aquoso é água ou um solvente misto de água-álcool inferior.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o dito ácido de Lewis é um catalisador de ácido de Lewis aquoso.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o dito catalisador de ácido de Lewis aquoso é ΕΡ 1 831 223/PT 2/3 um seleccionado de entre o grupo constituído por percloratos de metal alcalino, sulfonatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalino e halogenetos de metal alcalino.
5. Método para a produção de 1',2'-O-diacetil-L-biopterina, que compreende a oxidação do derivado de biopterina representado pela fórmula (6) anterior, obtido pelo método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o dito passo de oxidação é realizado utilizando peróxido de hidrogénio.
7. Método para a produção de L-biopterina, que compreende a hidrólise da 1',2'-O-diacetil-L-biopterina obtida pelo método de acordo com a reivindicação 5 ou 6.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o dito passo de hidrólise é realizado na presença de ácido clorídrico.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o dito composto representado pela fórmula (4) acima é obtenível por: reacção de um composto representado pela fórmula (3): f=n—ncT ^R2 ΙΎ CH3 (3) em que R1 e R2, que são iguais ou diferentes um do outro representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo, com um agente acetilante na presença de uma quantidade catalítica de dialquilaminopiridina. ΕΡ 1 831 223/PT 3/3
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o dito agente acetilante é um seleccionado de entre o grupo constituído por anidrido acético e halogenetos de acetilo.
11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o dito composto representado pela fórmula (3) anterior é obtenível por: reacção de 5-desoxi-L-arabinose com um composto de hidrazina representado pela fórmula (2):

CZi em que R1 e R2, que são iguais ou diferentes um do outro representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo, sob condição ácida num solvente de duas camadas aquosa-orgânica .
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o dito solvente orgânico é um seleccionado de entre o grupo constituído por acetatos de alquilo, halogenetos de alquilo inferior, hidrocarbonetos aromáticos e éteres. Lisboa, 2013-07-09