JPS6372692A - カルボン酸アミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は酸付加塩の形態のアミンを反応させることを特
徴とするカルボン酸の２−ベンゾチアゾリルチオエステ
ルでアミンをアシル化することによるカルボン酸アミド
の製造方法に関する。

２−ベンゾチアゾリルチオエステルによるアミンのアシ
ル化はカルボン酸アミドのそれ自体既知の方法である。

この方法においてはアミンを遊離塩基型で用い、これに
よって、反応過程を促進するために、追加の有機塩基、
通常第三アミンを反応混合物に度々加える。アミンの酸
付加塩を出発物質として用いる場合、従来、酸付加塩を
反応性形態即ち遊離塩基に転化するために１有機塩基、
通常第三アミンの少なくとも１轟量を反応混合物に加え
なければならないことが信じられていた。

驚くべきことに、アミンの酸付加塩を直接カルボン酸の
ベンゾチアゾリルチオエステルと反応させ得ること、即
ち、反応性形態、即ち、遊離アミンを遊離させるために
有機塩基によるアミンの酸付加塩をあらかじめ中和する
必要のないことが見出された。後記の実施例が立証する
ように１本発明における方法は特定の２−ベンゾチアゾ
リルチオエステルまたはアミンの特定の酸付加塩に限定
されるものではない。これは更に一層一般的な応用であ
る。

本発明における方法は、アミンが遊離塩基の形態におい
て殊に安定でない場合、特に度々７−アミノ−セファロ
スポリン誘導体の場合に、特に大きな利点を有する。本
発明における方法によって、７−アシルアミノ−セファ
ロスポリン誘導体を良好な収率及び高純度で製造するこ
とができる。

従って、本発明の目的は、酸付加塩の形態のアミンを反
応させることからなるカルボン酸の２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステルによるアミンのアシル化方法、並びにカ
ルボン酸アミド、特に抗微生物的に（ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌｌｙ）活性な７−アシルアミノ−セファロス
ポリン誘導体の製造における本方法の使用である。

すでに述べた如く、本発明における方法は特定のアミ／
に限定されるものではない。例えば６−アミノ−ペニシ
リン訪導体或いは単純な脂肪族、脂環式または芳香族ア
ミン、例えばアニリンでさえもまた有利にアシル化する
ことができる。

本発明における方法は、出発物質を少なくとも一部溶解
する任意の不活性有機溶媒中で行うことができる。溶媒
として、例えば下記の溶媒が考えられる：ハロゲン化さ
れた低級炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム
及び四塩化炭素、低ｄＮ、Ｎ−ジアルキル脂肪酸アミド
、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、低級アルコール、例えばメタノール及びエタノ
ール、低級ジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジメチルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテル、
低級環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン及びジオ
キサン、アルカンジオールの低級上ノー及びジアルキル
エーテル、例ｊ　ばエチレンクリコールジエチルエーテ
ル及ヒエチレングリコールモノメチルエーテル、低級ジ
アルキルケトン、例えばアセトン及びメチルエテルケト
ン、ジメチルスルホキシド、上記溶媒の混合物等。

好ましい溶媒はハロゲン化された低級炭化水素、特に塩
素化された低級炭化水素、低級アルコール及び低級Ｎ　
、　Ｎ−ジアルキル脂肪酸アミドである。

塩化メチレンが殊に寄ましい溶媒である。

本発明における方法は広い温度範囲内で行うことができ
る。例えば反応を約０℃乃至約６０℃の範囲内で行うこ
とができる。反応は好ましくは約１５℃乃至約３０℃の
温度範囲内で行われ、殊に好ましい具体例においては、
反応は室温で行われる。

酸付加塩として、無機酸による塩のみならず、また有機
酸による塩が考えられる。好ましくは芳香族または脂肪
族スルホン酸或いは無機酸による酸付加塩を用いる。特
に好ましい具体例においては、ｐ−トルエンスルホン酸
または塩化水素酸による塩を用いる。

アミンとして好ましくは一般式 式中　Ｒ１，は水素またはセファロスポリンの４−カル
ボキシ基のブロッキングに対する普通の基を表わし、そ
してＲ１は水素またはセファロスポリンの３−位に対す
る普通の基を表わす、 の化合物を用いる。

特に好ましい態様においては　Ｒ１が水素または基−Ａ
−ＯＣＯＲを表わし、Ａが低級アルキリデンを表わし、
Ｒが低級アルキルまたは低級アルコキシを表わし、Ｒ２
が水素、ノ・ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルカノイルオキシアルキル、低級アジドアルキル
、低級カルバモイルオキシアルキル、または基−ＣＨ，
−８−Ｑ。

−ＣＨ＝ＣＨ−３−Ｑもしくは−ＣＨ，−Ｑ’を表わし
、Ｑが炭素原子を介して結合する１素環式基を表わし、
そしてＱ′が窒素原子を介して結合するＮ−含有複素環
式基を表わし、該複素環式基がセファロスポリンにおい
て普通の基である上記式Ｉのアミンを用いる。

カルボン酸の２−ベンゾチアゾリルチオエステルとして
、好ましくは一般式 式中　Ｒｅは低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
カノイルまたは基−Ａ’−ＣＯＯＲ’を表わし、Ａ′は
低級アルキレンを表わし、Ｒ′はセファロスポリン化学
においては普通のカルボキシ保縛基を表わし、そしてＱ
“は炭素原子を介して結合するヘテロ芳香族基を表わし
、該へテロ芳香族基は７−オキジイミツアセチルアミノ
ーセフアロスボリンにおいて普通の基である、 の化合物を用いる。

特に好ましい態様においては、Ｒ３がメチルまたは基−
Ａ　’　−ＣＯＯＲ′を表わし、Ａ′がメチレンまたは
２，２−プロピレンを表わし、Ｒ′はｔ−ブチルを表わ
し、そしてＱ“が２−アミノ−４−チアゾリルまたは２
−フラニルを表わす上記式■の化合物を用いる。

式！のアミンの酸付加塩と式ｎの化合物との反応におい
て、最初に一般式 式中、Ｒ１、Ｒｚ　、　Ｒ８及びＱ＃は上記の意味を有
する、 の化合物或いは、塩を生成し得るアミン基が存在する限
シ、対応する酸付加塩が得られる。これらの化合物は、
抗微生物特性を有するか、または既知の方法に従って抗
微生物的に活性な化合物に転化し得る既知の化合物であ
る。

好ましい態様において、本発明に従って夷遺し得る抗微
生物的に活性な７−アシルアミノ−セファロスポリン誘
導体は一般式 式中、Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルケニルまた
は基−Ａ’−ＣＯＯＨを表わし、そしてＲ１、Ｒ１、Ａ
’及びＱ′′は上記の意味を有する、 の化合物及びその薬学的に許容し得る塩である。

殊に好ましい態様においては、メチレン（６Ｒ１７Ｒ）
−７−アミノ−３−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル
−２−イル）メチル〕−８−オキソー５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ポキシレートピパレートヲアミンとして用い、そして（
Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メ
トキシイミノ）酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル
を２−ベンズチアゾリルチオエステルとして用い、（ｓ
Ｒ。

７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセトアミド）
−３−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メリル〕−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ〔
４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート
ビバレートの酸付加塩が得られる。

本発明の範囲内で、「低級」なる用語は炭素原子７個ま
で、好ましくは４個までを有する残基及び化合物を表わ
す。「アルキル」なる用語は、単独でまたは組合せ、例
えばアルコキシ、アルキレン、アルキリデン及びアジド
アルキルであっても、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素残基、例えばメチル、エチル、イソプロピル及び３
−ブチルを表わす。「アルケニル」なる用語は直鎖状及
び分枝鎖状の不飽和炭化水素残基、例えばアリルを表わ
す。「アルカノイル」なる用語は直鎖状または分校鎖状
の脂肪酸残基、例えばアセチルを表わす。

「ヘテロ芳香族基」なる用語は好ましくは１個もしくは
複数個のへテロ原子として酸素もしくは硫黄原子及び／
または１〜４個の窒素原子を含む琴環式へテロ芳香族基
を表わすことが好ましい。

数基は好ましくは５−または６−員である。これらの基
は随時置換されていてもよく、置換基として、例えばア
ミノ及び低級アルキル基が考えられる。ヘテロ芳香族基
の例は２−フラニル、２−アミノ−４−チアゾリル及び
５−メチル−１，３゜４−チアジアゾル−２−イルであ
る。

「複素環式基」なる用語は、好ましくは１個もしくは複
数個ρヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子及び／ま
たは１〜４個の窒素原子を含む単環式の、特に５−及び
６−員の一部不飽和または芳香族複素環式基を表わすか
、或いは好ましくは１個もしくは複数個のへテロ原子と
して酸素もしくは硫黄原子及び／または１〜５個の窒素
原子を含む二環式の、特に８−乃至１〇−員の一部不飽
和または芳香族複素環式基を表わす。これらの基は好ま
しくは未置換であるか、或いはヒドロキシ、オキソ、低
級アルキル及び／または低級オキソアルキルで置換され
る。

「Ｎ−含有複素環式基」なる用語は好ましくは１個もし
くは複数個のへテロ原子として４個までの窒素原子を含
む飽和、一部下飽和及び芳香族複素環式基を表わす。こ
れらの基は好ましくは５−または６−員であシ、そして
５−または６−員のシクロアルカンまたはベンゼン環に
よって融合されていてもよい。数基は好ましくは未置換
であるか、或いは低級アルキルまたはカルバモイルで置
換される。またＮ−含有複素環式基が結合する窒素原子
は４基置換されていてもよい。Ｎ−含有複素環式基の例
は５−メチル−２−テトラゾリル及びピリジニウム−１
−イルである。

以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものであ
るが、しかし本発明を限定するものではない。

実施例１ ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−７ミ／−３−メ＋ルー
８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ〔４、２，Ｏ
）オクト−２−エン−２−カルボン酸８．７７．９をア
セトン６０ｍ１に懸濁させ、２０〜２５℃で攪拌しなが
ら、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０１ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）６．：３ｇで１５分以内に処理し、
生じた溶液に１５℃でピバロイルオキシメチルアイオダ
イド１０．６．９を加え、この混合物を冷却せずに１５
分間攪拌した。次いでこれに酢酸ｎ−ブチル２５０ｍ１
を加え、晶出したＤＢＵヨウ化水素酸塩を吸引戸別し、
酢酸ｎ−ブチル５０ｍ１ですすいだ。黄色ν液を飽和塩
化ナトリウム溶液１２５ｄで２回洗浄し、丸い縦みぞの
あるフィルターを通して濾過した。溶媒１０（１／を水
流ポンプによる真空下にて３５℃で留去した。この溶液
を再濾過し、攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ
，０８，４９で処理し、これによって生成物が晶出した
。３０分間放置した後、生成物を吸引戸別し、酸ＣｌＩ
ｎ−ブチル及びｎ−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプによ
る真空下にて３５℃で一夜乾燥した。白色結晶としてメ
チレン（６Ｒ１７Ｒ）−７−アミノ−３−メチル−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，２，Ｏ］］
オクトー２−エンー２−カルポキシレートピパレ）ｐ−
トルエンスルホネート１８．５．９（９２，３６％）が
得られた（　Ｃ，４Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　、Ｃ，Ｈ，Ｓｏ
、：　ＭＷ　：５００．５８１）。

Ｃ５０，３９５０，４５ Ｈ５，６４５，７８ Ｎ　　　５．６０　　　５．４４ ｂ）　メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２
．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートヒバレ
ートｐ−）ルエンスルホネート１０．２９を塩化メチレ
ン１００ｍ１に溶解し、この溶［−３−（２−ベンゾチ
アゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオグリオ
キシレー）　（Ｚ）−〇−メチルオキシム７．０ｇで処
理し、２０〜２５℃で１．５時間攪拌し、生じた溶液を
５％酢酸ナトリウム溶液各５Ｑｍで２回、そして水５０
＋１／で１回洗浄し、丸い縦みぞのあるフィルターを通
して濾過し、水流ポンプによる真空下にて３０℃で蒸発
させた。残渣をインプロパ〕−ル中の５．２Ｎ塩化水素
酸４．５　ｍｌの添加によって、インプロパ〕−ル１０
０１７に溶解した。この混合物を２０〜２５℃で１５分
間攪拌し、塊状の結晶化が起こった。これに攪拌しなが
ら３０分以内１ｃｎ−ヘキサ７１００Ｍを滴下し、晶出
した物質を炉別し、インプロパ〕−ル／ｎ−ヘキサン（
１：１）及びｎ−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプによる
真空下にて４０℃で一夜乾燥した。無色の結晶としてメ
チＬ／７（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−７
ミノー４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−メチルー８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オフ拘４５２カルボキシレ
ートピバレート塩酸塩１０．２５９（９３，５％）が得
られた。この物質をエタノール５０ｍ／に４０℃で溶解
した。次いでこれにｎ−へキサン３０ｄを滴下し、この
混合物を攪拌しながら１５分間放置して結晶化させた。

更にｎ−ヘキサン２ｃ）ａｔを滴下した後、生成物を吸
引戸別し、エタノール／ｎ−ヘキサン（１：１）及びｎ
−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて４０
℃で乾燥した。所望の生成物８．９９　（８６，８％）
が得られた（Ｃ，。Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ、　−ＨＣＩ　：
　ＭＷ　：５４　Ｂ、　０２９　）。

Ｃ４３，８３４３，８５ Ｈ４，７８４，８６ Ｎ　　１２．７８　　１２．８３ 実施例２ ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミ／−３−７−ｉ＝ト
キシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸２２
．３９をア七トン１２０ｍ１に懸濁させ、この懸濁液を
２０〜２５℃で攪拌しながら１５分以内に１，８−ジア
ザビシクロ［５，４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ
）１２．６，９で処理した。生じた溶液にピバロイルオ
キシメチルアイオダイド２１、２　ｇを１５℃で加え、
この混合物を冷却せずに更に１５分間撹拌した。酢酸ｎ
−ブチル５００ｍ１を加え、晶出したＤＢＵヨウ化水素
酸塩を吸引戸別し、酸２ｎ−ブチル１００ｊ＋ｔで洗浄
した。黄色の炉液を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液各２５
０ｍＡ！で２回洗浄し、Ｐ液を丸い縦みぞのあるフィル
ターを通して濾過した。溶媒２００１１ｒｌを水流ポン
プによる真空下にて３５℃で留去した。得られた溶液を
再ヂ過し、攪拌しなからｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ，
０１６，８，９で処理し、３０分間攪拌した後、生成物
を吸引戸別し、酢酸ｎ−ブチル及びｎ−ヘキサンで洗浄
し、水流ポンプによる真空下にて３５℃で一夜乾燥した
。無色の結晶として（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセトキシ
メチル）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ（４，２，０〕〕オクトー２−二ンー２−カ
ルボキシレートピバレートｐトルエンスルホ＊−）３８
．７．９（８６，６％）が得られた（　Ｃ１６Ｈ１！　
Ｎｔ　ＯｙＳ・Ｃ，Ｈ，ＳＯ，；ＭＷ：　５５８．６１
７）。

微量分析：　　　計算値　　　実測値 Ｃ４９，４５４９，５２ Ｈ５，４１５，５５ Ｎ　　　５．０１　　　４．９５ ｂ）　メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセトキシメチ
ル）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロＣ４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボキ
シレートビパレー）ｐ−トルエンスルホン酸）　５．５
８．９を、５−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ
−４−チアゾール−チオグリオキシレー）（Ｚ）−０−
メチルオキシム３．５ｇと共に、塩化メチレン６０＃Ｉ
／中で２０〜２５℃にて２時間攪拌した。生じた溶液を
５９に酢酸ナトリウム溶液各３０＃！／で２回、そして
水３５ｍ１で１回洗浄し、丸い縦みぞのあるフィルター
を通して濾過し、水流ポンプによる真空下にて４０℃で
蒸発させた。残渣をイソプロパ〕−ル中の５，２Ｎ塩化
水素酸２．５ｔｎｌの添加によって、酢酸エチル５０ｍ
１に溶解した。これにエーテル１００ｍ／を加え、これ
によって樹脂状物質が現われた。上泣液をデカンチージ
ョンし、樹脂を酢酸エチル５０ｍ１Ｋ、溶解し、エーテ
ルを徐々に添加して結晶化させた。

生成物を吸引戸別し、エーテル及び石油エーテルで洗浄
し、水流ポンプによる真空下にて３０℃で一夜乾燥した
。灰褐色の結晶として、メチレン３−（アセトキシメチ
ル）−（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ＣＣＺ’）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシレ
ート塩酸塩３．７Ｖ（６１％）が得られた（Ｃ＊ｔＨｔ
ｙＮａＯｓ　Ｓｔ・ＨＣＩ　：　ＭＷ：６０６．０６５
’）。

Ｃ４３，６０４３，８１ Ｈ４，６６４，７２ Ｎ　　１１．５６　　１１．５８ 実施例３ ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−７ミ／−３−７ジドメチ
ルー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸１１．５．９
を塩化メチレン２５０ｄに懸濁させた。

この懸濁液を２０〜２５℃で攪拌しなから１，８−ジア
ザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ
）６．５．９で処理した。１５分間攪拌した後、この暗
色の懸濁液にピパロイルオキシメチルアイオダイド１０
．９９を加え、混合物を２０〜２５℃で２０分間攪拌し
た。これに水２００ｒＩＬｔを加え、乳液を濾過補助物
を通して濾過した。有機相を分離し、水容１００ｊ！／
で２回洗浄し、酢酸ｎ−ブチル２５０ｄで処理し、溶媒
２５０ｍ１を水流ポンプによる真空下にて２５℃で留去
した。この溶液を丸い縦みぞのあるフィルターを通して
濾過し、ｐ液を攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸
・Ｈ，０７，６，９で処理した。３０分間攪拌した後、
晶出した物質を吸引戸別し、酢酸ｎ−ブチル及び低沸点
石油エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて３
５℃で一夜攪拌した。灰褐色の結晶として、メチレン（
６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（アジドメチル）−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０’
ｌオクト−２−エン−２−カルポキシレートヒバレー）
ｐ−）ルエンスルホネート１１．５，９（５３，１０％
）が得られた（　Ｃ，４Ｈ，、Ｎ、０．Ｓ−Ｃ，Ｈ，Ｓ
Ｏ，：　ＭＷ：５４１．５９４　＞。

Ｃ４６，５７４７，０２ Ｈ５，０３５，１８ Ｎ　　１２．９３　　１２．４９ ｂ）　メチレン（６Ｉ（，７Ｒ）−７−アミノ−３−（
アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−工ン−２−カルボキシ
レートピバレートｐ−）ルエンスルホネー）　５．４２
９を塩化メチレン５Ｑｍｊに懸濁させ、この懸濁液を５
−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾ
ール−チオグリオキシレー）（Ｚ）−０−メチルオキシ
ム３．５９で処理し、２０〜２５℃で２時間攪拌した。

生じた溶液を５％酢酸ナトリウム溶液各５Ｑｍ（で２回
、そして水５０ゴで１回洗浄し、丸い縦みぞのあるフィ
ルターを通して濾過し、水流ポンプによる真空下にて３
０℃で蒸発させた。残渣をインプロパノール中の５．２
Ｎ塩化水素酸２．５ｆｆｉｌの添加によって酢酸エチル
５０ａに溶解した。攪拌しながらエーテル１５０＋／を
加え、非晶質の分離した物質を吸引戸別した。酢酸エチ
ル５０ＩＩＩｌ中の得られた物質の溶液を攪拌しながら
エーテル１５０１１１１！中に注いだ。

非晶質の分離した物質を吸引戸別し、エーテル及び低沸
点石油エーテルで洗浄し、高真空下にて３０℃で一液乾
燥した。灰褐色の非晶質固体として、メチレン（ｓＲ，
７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３−
（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキ
シレートピバレート塩酸塩ｓ、　ｏ　９　（８４，７ｓ
％）が得られり（Ｃ＊ｏＨ，、Ｎ５ＯｙＳ、　−ＨＣＩ
；ｋｌＷ：　５Ｒｇ、０４２　）。

Ｃ４０，７８−４０，８４ Ｈ４，２８４，３５ Ｎ　　１９．０２　　１８．７４ 実施例４ ＆）　７−アミノ−３−ＣＣ（５−メチル−１゜３，４
−チアジアゾル−２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキ
ソー５−チア−１−アザビシクロ〔４゜ｚｏ　）、ｔク
トー２−４７−２−ｆＪ）Ｌホ７ｍ　１５．６９を塩化
メチレン２５０Ｊ！ｊＫ懸濁させ、この懸濁液を２０〜
２５℃で攪拌しながら、ｌ、８−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ　）　６．５９で
処理した。１５分間攪拌した後、これにピパロイルオキ
シメチルアイオダイド１０．９ｇを加えた。この混合物
を２０〜２５℃で２０分間攪拌し、これに水２５　ＱＩ
Ｌｔを加え、乳液を一過補助物を通して濾過した。有機
相を分離し、水２５０ｍ１で洗浄し、酢酸ｎ−ブチル５
ＱＯａｊで処理し、この混合物を水流ポンプによる真空
下にて３５℃で容量４００ｍ１に濃縮し、濾過し、涙液
をｆｆｌ拌りながらｐ−）ルエンスルホン酸・Ｈ，０７
，６ｇで処理した。３０分間攪拌した後、晶出した物質
を吸引戸別し、酢酸ｎ−ブチル及び低沸点石油エーテル
で洗浄し、水流ポンプによる真空下にて３５℃で一夜乾
燥した。得られた物質（灰褐色の結晶１２．０ｇ）を塩
化メチレン１００Ｒ／に溶解した。得られた溶液を酢酸
エチル２５０１ｔｌで処理し、水流ポンプによる真空下
にて３０℃で容量１５０ｘ／に濃縮した。晶出した物質
を吸引戸別し、酢酸エチル及び低沸点石油エーテルで洗
浄し、水流ポンプによふ真空下にて３０℃で一夜乾燥し
た。

白色結晶として、メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−Ｃ（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−
２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−工ン−２−
カルボキシレートｐ−トルエンスルホネート８．２ｇ（
３２，５％）が得られた（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ、・
Ｃ，Ｈ，Ｓｏ、　：ＭＷ：　６３０．７６４　）。

Ｃ４５，７０４５，７９ Ｈ４，７９４，８３ Ｎ　　　８．８８　　　８．７４ ｂ）　メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−ＣＣ
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）
チオ〕メチル〕−８−オキソー５−テアー１−アザビシ
クロ〔４，２，Ｏ〕オクト−２−エン−２−カルポキシ
レートピバレー）ｐ−トルエンスルホネート６．３９を
塩化）　ｆｖン６０ｒｎｌに溶解した。この溶液を５−
（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾー
ル−チオグリオキシレート（ｚ）−ｏ−メチルオキシム
３．５．９で処理し、２０〜２５℃で２時間攪拌し、こ
の溶液を５％酢酸すｌ−１ラム溶液各５０ｍ１で２回、
そして水５０ｍｔで１回洗浄し、丸い縦みぞのあるフィ
ルターを通して濾過し、水流ポンプによる真空下にて３
０℃で蒸発させた。残渣を酢酸エチル１ｏｏｍｉに溶解
し、これにイソプロパ〕−ル中の５．２Ｎ塩化水素酸２
．５　ｍｌを攪拌しながら加え、分離した塩酸塩を吸引
戸別し、酢酸エチル及び低沸点石油エーテルで洗浄し、
水流ポンプによる真空下にて３０℃で一夜乾燥した。得
られた物質（６，２，９）をアセトン３０ｍ１に溶解し
た。この溶液をエーテル１５ｏＩＲ１中に攪拌しながら
注ぎ、非晶質の分離した物質を吸引戸別し、エーテル及
び石油エーテルで洗浄し、高真空下にて４０℃で一夜乾
燥した。

灰褐色の非晶質固体として、メチレン（６Ｒ，７Ｒ）　
−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−−ｒミｙ−４−チｙゾリル
’）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（
Ｃ（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル
）チオ〕メチル〕−８−オキンー５−チア−１−アザビ
シクロＣ４，２，０：）オクト−２−エン−２−カルボ
キシレートピバレート塩酸塩５．０．９（７３，７％）
が得られた（　”ｔｓＨｔｙＮｔＯｙＳ、・ＨＣＩ：　
ＭＷ：　６７８．２１２　）。

徹量分析二　　　計算値　　　実測値 Ｃ４０，７３ １４，１０ 実施例５ ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−７ミノー３−（５−メチ
ル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロＣ４，２，Ｏ）オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸１２．１５ｇをアセトン６０ｍ１に
懸濁させた。この懸濁液を２０〜２５℃で攪拌しながら
１５分以内に１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）６．３．９で処理した。生
じた溶液に１５℃でピバロイルオキシメチルアイオダイ
ド１０．６ｇを加え、この混合物を冷却せずに１５分間
攪拌した。

これに酢酸ｎ−ブチル２５０ＩＩＬｌを加えた。晶出し
たＤＢＵ塩酸塩を吸引戸別し、酢酸ｎ−ブチル５０ゴで
洗浄した。黄色のＦ液を飽和塩化ナトリウム溶液各１２
５ｎ７で２回洗浄し、丸い縦みぞのあるフィルターを通
して濾過した。溶媒１００１１１１を水流ポンプによる
真空下にて３５℃で留去した。

この溶液を再濾過し、攪拌しながらｐ−）ルエンスルホ
ン酸・Ｈ，０８，４ｇで処理した。晶出した物質を、３
０分間攪拌した後、吸引戸別し、酢酸ｎ−ブチルで洗浄
した。得られた物質を酢酸ｎ　−ブチル２００ｄに懸濁
させ、攪拌しながらインプロパ〕−ル中の５．２Ｎ塩化
水素酸２０ｍ１で処理し、これによって溶液を生じた。

この溶液を１時間攪拌し、これによって結晶化が起こっ
た。晶出した塩酸塩を吸引戸別し、酢酸ｎ−ブチル及び
ｎ−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて３
５℃で一夜乾燥した。白色結晶として、メチレン（６Ｒ
，７Ｒ）’−７−アミノー３−〔５−メチル−２Ｈ−テ
トラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−
２−カルボキシレートピバレート塩酸塩１３．９．９　
（７７，７５％）が得られた（　Ｃｓ５Ｈ□Ｎ、Ｏ，Ｓ
　−ＨＣＩ　：ＭＷ：　４４６．９１）。

Ｃ４３，００４３，０５ Ｈ＆１９　　　５．２Ｏ Ｎ　　１８．８１　　１８．６２ Ｓ　　　７．１７　　　７．４３ ＣＩ　　　７．９３　　　７．６６ ｂ）　メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（
５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，Ｏ
）オクト−２−エン−カルボキシレートビバレート塩酸
塩４．４６９を塩化メチジ１５０ｒｔｌに溶解した。こ
の溶液を５−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−
α−（（Ｚ）−Ｃ１−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール−チオアセ
テート４、７９９で処理し、２０〜２５℃で３時間攪拌
し、この溶液を水流ポンプによる真空下にて３０℃で蒸
発させ、残渣を酢酸エチル５０ｍ１に溶解した。

この溶液を攪拌しながらエーテル２００ｙ＋４’で処理
し、これＫよって樹脂が分離した。上澄液相をデカンテ
ーションした。樹脂を酢酸エチル５Ｑｌｎｌに溶解し、
この溶液を攪拌しながらエーテル３００ｄ中に注いだ。

非晶質の分離した物質を吸引戸別し、エーテル及び低沸
点石油エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて
３５℃で一夜乾燥した。灰褐色の非晶質固体として、メ
チレン（６Ｒ１７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｃ１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシ〕イミノ〕アセトアミド
〕−３−［：（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イ
ル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０〕〕オクトー２−エンー２−カルボキシ
レートピバレート塩酸塩６５５．！ｉ＋（８６，４％）
が得られり（Ｃ！、Ｈ，、Ｎ、０．Ｓ、　、ＨＣＩ　：
　ＩＶＩＷ　ニア５８．２６６） Ｃ４５，９４４５，７３ Ｈ５，３２５，５６ Ｎ　　１６．６３　　　１６．３７ 実施例６ メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（５−メ
チル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，２，Ｏ）オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩
４．４６９を塩化メチレン６０ｍ１に溶解した。この溶
液を５−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−
チアゾール−チオグリオキシレー）　（Ｚ）−０−（（
ｔ−ブトキシカルボニル）メチル〕オキシム４．５ｇで
処’Ｅｆｆ　Ｌ、この混合物を２０〜２５℃で３時間攪
拌した。溶液を水流ポンプによる真空下にて３０℃で蒸
発させた。残渣を酢酸エチル５０ｍ１に溶解した。この
溶液を攪拌しながらエーテル２ｏｏａｔで処理し、非晶
質の分離した物質を吸引戸別し、エーテルで洗浄した。

得られた物質を酢酸エチル３０ＩＬｌに溶解した。この
溶液を攪拌しながらエーテル３０゜ＩＲｔ中に注いだ。

非、ｌ！ｌ質の分離した物質を吸引戸別し、エーテル及
び低沸点石油エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空
下にて４０℃で乾燥した。

灰褐色の非晶質固体としてメチレン（５Ｒ，７Ｒ）−７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−Ｃ［、（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノ〕
アセトアミド）−３−Ｃ（５−メチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロＣ４，２，０］］オクトー２−エンー２−
カルボキシレートピバレート塩酸塩６２Ｖ（８４，９％
）が得られた（Ｃ１゜Ｈ３５Ｎ９０１１８！・ＨＣＩ：
ＭＷニア３０．２１２）。

Ｃ４４，４１４４，３２ Ｈ４，９７５，１８ Ｎ　　１７．２６　　１７．００ 実施例７ メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（５−メ
チル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩
２６．１　ｇを塩化メチレン２６０ａｊに溶解した。こ
の溶液を５−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−
４−チアゾール−チオグリオキシレート（２）　−０−
メチルオキシム２０．４４９で処理し、溶液を２０〜２
５℃で２時間攪拌し、次に水流ポンプによる真空下にて
３０℃で蒸発させた。残渣をアセトン３５０ＩＲ１に溶
解した。この溶液を攪拌しながら１．５時間放置して結
晶化させ、生成物を吸引戸別し、アセトン及びｎ−ヘキ
サンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて３５℃で一
夜乾燥した。得られた物質（無色の結晶３３．１５．９
）をメタノール１００ｍＪＫ溶解し、この溶液をエタノ
ール１００１１１／、次にｎ−ヘキサン１３０１１１１
で処理し、２０〜２５℃で３０分間放置して結晶化させ
、これに攪拌しながら更にｎ−へキサ７７０１１１７を
約３０分以内に滴下し１混合物を吸引戸別し、得られた
物質をエタノール／ｎ−ヘキサン（１：１）で洗浄し、
水流ポンプによる真空下にて３５℃で一夜乾燥した。白
色結晶としてメチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−Ｃ（５−メチル−２Ｈ−
テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４゜２．０１オクト−２−エン
−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩２９．５９　
（８０，１６％）が得られた（ＣｚｚＨ＊ｔＮｓＯｙｓ
２　・ＨＣＩ　；ＭＷ：　６３０．０９５　）。

Ｃ４１，９４４２，０２ Ｈ４，４８４，４Ｏ Ｎ　　２０．０１　　２０．１４ 実施例８ メチレン（２Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３，３−
ジメチル−７−オキソ−４−テア−１−アザビシクロＣ
３，２，０）へブタン−２−カルボキシレートピバレー
ト塩酸塩３．２５．９を塩化メチレン３０ａ＋／に溶解
し、この溶液を５−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ア
ミノ−４−チアゾール−チオグリオキシレー）（Ｚ）−
〇−メチルオキシム３．１，９で処理し、２０〜２５℃
で２時間攪拌し、得られた溶液を丸い縦みぞのあるフィ
ルターを通して濾過した。Ｆ液を攪拌しながらイソプロ
ピルエーテル２００ａｕ中に注いだ。非晶質の分離した
物質を吸引戸別し、イソプロピルエーテルで洗浄し、酢
酸ｎ−ブチル２５０ｍ１に溶解した。次に溶液を水流ポ
ンプによる真空下にて３０℃で容量１００ｘＪに濃縮し
た。これに攪拌しながらエーテル１００ｄを加え、分離
した物質を吸引戸別し、エーテル及び低沸点石油エーテ
ルで洗浄し、高真空下にて４０℃で一夜乾燥した。帯黄
色の非晶質固体として、メチレン（２Ｓ　、５Ｒ，６Ｒ
）−６−［：（Ｚ）　−２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３ｊ
３−ジメチル−７−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ（３，２，Ｏ）へブタン−２−カルボキシレ−トビバ
レート塩酸塩３．’＃Ｃ７６％）が得られた。

Ｃ４３，６７４１３９ Ｈ５，１３５，１３ Ｎ　　　１２．７９　　１２９１ 実施例９ アニリン塩酸塩１．３ｇを塩化メチレン５０Ｒ１に懸濁
させた。この懸濁液を５−（２−ベンゾチアゾリル）−
２−アミノ−４−チアゾール−チオグリオキシレート３
．５ｇで処理し、２０〜２５℃で１．５時間攪拌し、こ
れＫよって溶液が得られ、この溶液から所望の生成物が
晶出した。生成物を吸引戸別し、塩化メチレンで洗浄し
、水流ポンプによる真空下にて３０℃で乾燥した。得ら
れた物質（灰褐色の結晶３．１．９　”）を温時メタノ
ール３１ＲＪに溶解した。この溶液を２０℃に冷却し、
エーテル３０ｍ１で処理し、晶出した物質を吸引戸別し
、メタノール／エーテル（１：１）及びエーテルで洗浄
し、高真空下にて４０℃で一夜乾燥した。灰褐色の結晶
として、２−アミノ−４−チアゾールグリオキシルアニ
リド（２）−０−メチルオキシム塩酸塩２．３５９　（
７５，１％）が得られた（Ｃ１ｘＨｔｔＮ、Ｏ，Ｓ、Ｈ
Ｃｌ　；　ＭＷ　：　３１２．７７５　）。

微量分析：　−計算値　　　実測値 Ｃ４６，０８４６，２０ Ｈ４，１９４，２Ｏ Ｎ　　１７．９１　　　１７．９８ 実施例１０ １−（Ｃ（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２
．０〕オクト−２−エン−３−イルコメチルピリジニウ
エピドロオキサイド分子内塩二塩酸塩３．６４ｇをメタ
ノール２５０１ｄＫ溶解した。

これに５−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−α
−［（Ｚ）−Ｃ１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−
メチルエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール−チオアセ
テ−）　５．７４．９及び塩化メチレン１５０Ｒ１を加
え、この混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌した。得ら
れた黄色の溶液を水流ポンプによる真空下にて３０℃で
蒸発させ、残渣をアセトン１００ｄと共に砕解した。固
体を吸引戸別し、アセトンで洗浄し、真空下にて２５℃
で乾燥した。得られた物質（灰褐色の非晶質固体５．６
．９　’）を水５０ｍ１及び塩化メチレン５Ｏａｔ間に
分配させた。水相を分離し、塩化メチレンで２回洗浄し
、高真空下で一夜凍結乾燥した。灰褐色の凍結乾燥物と
して、１−Ｃ（（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣＩ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕アセト
アミド〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４゜２、０１オクト−２−エン−３−
イル〕メチル〕ピリジニウムヒドロオキサイド分子内エ
ピ塩酸塩４、２９　（６２，２％）が得られた（Ｃｔ。

Ｈ５゜Ｎ６０．Ｓ。

・２ＨＣ１：ＭＷ：　６７５．６０３）。

Ｃ４６，２２４６，２９ Ｈ４，７７４，６８ Ｎ　　１２．４４　　１２．５１ Ｓ　　　　　９．４９　　　　　９．４３ＣＩ　　　１
０．５０　　　　１０．４８実施例１１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−アセトキシメチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０
１オクト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩ａ、　０９
　、ｑをＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５０１Ｌ／に溶
解した。この溶液を５−（２−ベンゾチアゾリル）−２
−アミノ−４−チアゾール−チオグリオキシレート（Ｚ
）−０−メチルオキシム４．２ｇで処理し、２０〜２５
℃で３０分間攪拌し、次に高真空下にて３５℃で蒸発さ
せた。残渣をアセトン２５ｍ１に溶解した。この溶液を
攪拌しながらエーテル２００１／中に注ぎ、分離した物
質を戸別し、エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空
下にて３０℃で乾燥した。得られた物質（帯黄色の非晶
質固体）をインプロパ〕−ル中の５Ｎ塩化水素酸２ＩＬ
ｔの添加によって、インプロパ〕−ル１０ｏｍ／中にて
２５℃で１時間攪拌し、これによって結晶化が起こった
。結晶を吸引戸別し、イソプロパ〕−ル及び低沸点石油
エーテルで洗浄し、藺真空下にて３０℃で一夜乾燥した
。灰褐色の結晶として、（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセト
キシメチル’）−７−Ｃ２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−８−オキソ
ー５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−工ンー２−カルボン酸塩酸塩３．５５９（７２，１
５％）を得＊　（Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ５０．Ｓ、　・ＭＣＩ
　−０，３インプロパ〕−ル：ＭＷ：５０９．９５）。

Ｃ３９，８１４０，１８ Ｈ４，０３４，２Ｏ Ｎ　　１３．７３　　　１３．７７ 実施例１２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メチル−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸塩酸塩３，７５９をＮ、Ｎ−
ジメナルアセトアミド７５ｆｆｉ／に溶解し、この溶液
を５−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チ
アゾール−チオグリオキシレー）（Ｚ）−０−メチルオ
キシム６．３９で処理し、２０〜２５℃で３０分間攪拌
し、次に筒真窒下にて３５℃で蒸発させた。残渣を塩化
メチレン５００ゴと共に砕解した。分離した物質を吸引
戸別し、塩化メチレン及びエーテルで洗浄し、水流ポン
プによる真空下にて２５℃で乾燥した。得られた物質（
はとんど無色の非晶質固体６．３９＞を、イソプロパ〕
−ル中の５Ｎ塩化水Ｒ酸３　ｍｌを添加して、イソプロ
パ〕−ル１００ｉ／中にて２０〜２５℃で２時間攪拌し
、これによって結晶化が起こった。

結晶を吸引戸別し、インプロパ〕−ル及びエーテルで洗
浄し、エタノール４０Ｉｌｌ／に懸濁させた。この懸濁
液を５０℃で３０分間攪拌した。これを２０℃に冷却し
、固体を吸引炉別し、エタノール及びｎ−ヘキサンで洗
浄し、高真空下にて３０℃で一夜乾燥した。無色の結晶
として、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−
アミノ−４−−ｙ−アゾリル）−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド〕−３−メチルー８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ（４，２，０１オクト−２−エン−
２−カルボン酸塩酸塩２．４９（３７％）が得られた（
ＣＩ４ｆ（、Ｎ５０５Ｓ２°ＨＣＩ；　ＭＷ：　４３３
．８８５　）。

Ｃ３８７６３９，１６ Ｉｆ　　　３．７２　　３．７１ Ｎ　　　１６．１４　１６．２２ 実施例１３ メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（５−メ
チル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オ
キソーチアー１−アザビシクロＣ４，２，０）オクト−
２−エン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩２．
２３９を塩化メチレン５Ｑｍ／に溶解し、この溶液を（
Ｓ）−（２−ベンゾチアゾリル）チオベンゾエート２．
７１．９で処理し、２０〜２５℃で２４時間攪拌し、こ
の溶液を水流ポンプによる真空下にて３０℃で蒸発させ
た。残渣をエーテル２５ｄと共に１時間砕解した。生成
換金吸引戸別し、エーテルで洗浄した。この物質を塩化
メチレン４ｇ５＋（に溶解し、これにイソプロピルエー
テル８０ｒｎｔを加え、溶媒を水流ポンプｆよる真空下
にて３０℃で留去した。結晶を吸引戸別し、イソプロピ
ルエーテルで洗浄し、高真空下にて３０℃で一夜乾燥し
た。白色の結晶としてメチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−ペ
ンズアミドー３−〔（５−メゾルー２Ｈ−テトラゾル−
２−イル）メチル〕−８−オキソー５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
キシレートピバレート１．２．９（４６，７％）が得ら
れた（　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０６Ｓ　；ＭＷ　：　５１４
．５５７　）。

Ｃ５３，６９５３，４０ Ｈ５，０９５，２６ Ｎ　　　１６．３３　　　１６２４ ４Ｌｔ’Ｆ出願人　エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラン
ト・コンパニー・アクチェンゲゼル シャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、酸付加塩の形態のアミンを反応させることを特徴と
   するカルボン酸の２−ベンゾチアゾリルチオエステルに
   よるアミンのアシル化方法。 ２、アミンが７−アミノセフアロスポリン誘導体または
   ６−アミノペニシリン誘導体である特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、アミンが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は水素またはセフアロスポリンの４−カル
   ボキシ基のブロツキングに対する普通の基を表わし、そ
   してＲ＾２は水素またはセフアロスポリンの３−位に対
   する普通の基を表わす、 の化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２項
   記載の方法。 ４、Ｒ＾１が水素または基−Ａ−ＯＣＯＲを表わし、Ａ
   が低級アルキリデンを表わし、Ｒが低級アルキルまたは
   低級アルコキシを表わし、Ｒ＾２が水素、ハロゲン、低
   級アルキル、低級アルケニル、低級アルカノイルオキシ
   アルキル、低級アジドアルキル、低級カルバモイルオキ
   シアルキルまたは基−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ
   −Ｓ−Ｑもしくは−ＣＨ＿２−Ｑ′を表わし、Ｑが炭素
   原子を介して結合する複素環式基を表わし、そしてＱ′
   が窒素原子を介して結合するＮ−含有複素環式基を表わ
   す特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、ベンゾチアゾリルチオエステルが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾３は低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
   ルカノイルまたは基−Ａ′−ＣＯＯＲ′を表わし、Ａ′
   が低級アルキレンを表わし、Ｒ′がセフアロスポリン化
   学において普通のカルボキシ保護基を表わし、そしてＱ
   ″が炭素原子を介して結合するヘテロ芳香族基を表わす
   、 の化合物である特許請求の範囲第２〜４項のいずれかに
   記載の方法。 ６、Ｒ＾３がメチルまたは基−Ａ′−ＣＯＯＲ′を表わ
   し、Ａ′がメチレンまたは２，２−プロピレンを表わし
   、Ｒ′がｔ−ブチルを表わし、そしてＱ″が２−アミノ
   −４−チアゾリルまたは２−フラニルを表わす特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 ７、メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（５
   −メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８
   −オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
   オクト−２−エン−２−カルボキシレートビバレートを
   アミンとして用い、そして（Ｚ）−２−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）酢酸２−ベ
   ンゾチアゾリルチオエステルをベンゾチアゾリルチオエ
   ステルとして用いる特許請求の範囲第２項記載の方法。 ８、芳香族または脂肪族スルホン酸或いは無機酸との酸
   付加塩を用いる特許請求の範囲第２〜７項のいずれかに
   記載の方法。 ９、ｐ−トルエンスルホン酸または塩化水素酸との酸付
   加塩を用いる特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、低級アルコール、ハロゲン化された低級炭化水素
   または低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル脂肪酸アミドを溶媒とし
   て用いる特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の
   方法。 １１、反応を１５℃〜３０℃の温度範囲内で行う特許請
   求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の方法。 １２、抗微生物的に活性な７−アシルアミノ−セフアロ
   スポリン誘導体の製造のための特許請求の範囲第１〜１
   １項のいずれかに記載の方法の使用。 １３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾４は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
   たは基−Ａ′−ＣＯＯＨを表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２は
   特許請求の範囲第３項または第４項記載の意味を有し、
   そしてＡ′及びＱ″は特許請求の範囲第５項または第６
   項記載の意味を有する、 の化合物の製造のため特許請求の範囲第１〜１１項のい
   ずれかに記載の方法の使用。 １４、メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ
   ）アセトアミド〕−３−〔（５−メチル−２Ｈ−テトラ
   ゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１
   −アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
   カルボキシレートピバレートの製造のための特許請求の
   範囲第１〜１１項のいずれかに記載の方法の使用。