HU201767B - Process for producing carboxylic acid amides - Google Patents

Process for producing carboxylic acid amides Download PDF

Info

Publication number
HU201767B
HU201767B HU87380A HU38087A HU201767B HU 201767 B HU201767 B HU 201767B HU 87380 A HU87380 A HU 87380A HU 38087 A HU38087 A HU 38087A HU 201767 B HU201767 B HU 201767B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
amino
acid
amine
Prior art date
Application number
HU87380A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46328A (en
Inventor
Andre Furlenmeier
Urs Weiss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT46328A publication Critical patent/HUT46328A/hu
Publication of HU201767B publication Critical patent/HU201767B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Description

Találmányunk tárgya új eljárás karbonsavamidok előállítására aminoknak karbonsavak 2-benzotiazolil-tio-észtereivel történő acilezése útján, azzal jellemezve, hogy az amint savaddiciós sója alakjában alkalmazzuk.
Az aminok 2-benzotiazolil-tio-észterekkel történő acilezése a karbonsavamidok egyik önmagában ismert előállítási módja (lásd pl. 37.380. sz. európai közrebocsátási irat). Ennél a módszernél az amint szabad bázis alakjában alkalmazzák és a reakció gyorsítása céljából a reakcióelegyhez gyakran további szerves bázist — általában egy tercier amint — is adnak. Azokban az esetekben, amikor kiindulási anyagként egy amin savaddiciós sóját alkalmazták általában azon a véleményen voltak, hogy a reakcióelegyhez legalább egy ekvivalens szerves bázist — általában tercier amint — kell adni a savaddíciós sónak reakcióképes formává — azaz a szabad bázissá — történő átalakítása céljából.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az aminok savaddiciós sói közvetlenül reagáltathatók karbonsavak 2-benzotíazolil-tio-észtereivel, azaz nem szükséges az amin savaddiciós sóját szerves bázissal előzetesen semlegesíteni a reakcióképes forma — azaz a szabad amin — felszabadítása végett. A találmányunk tárgyát képező eljárás — mitn azt az alábbi példákkal igazoljuk — nincs meghatározott 2-benzotiazolil-tio-észterekre vagy bizonyos aminok savaddiciós sóira korlátozva, hanem általánosan alkalmazható.
A találmányunk szerinti eljárás különösen olyan esetekben igen előnyös, amikor az amin a szabad bázis alakjában nem különösebbe nstabil; ez különösen 7-amino-cefalosporin-származékok esetében áll fenn. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével 7-acilamino-cefalosporin-származékok jó kitermeléssel és nagy tisztaságban állíthatók elő.
Találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás (A) általános képletű karbonsavamidok előállítására (mely képletben
Ra jelentése fenilcsoport vagy valamely (I) általános képletű csoport; ahol
R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -A’-COOR’ általános képletű csoport;
A’ jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport; és
R’ jelentése tercier butilcsoport és
Rb jelentése fenilcsoport, valamely (II) általános képletű 6-amino-penicillin-maradék vagy valamely (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-maradék; ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely -AOCOR általános képletű csoport;
A jelentése kis szénatomszámú alkilidéncsoport;
R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
Rz jelentése alkil-, kis szénatomszámú alkanoilοχί-alkil- vagy azido-(kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -CH2-S-Q vagy -CH2-Q’ általános képletű csoport és
Q jelentése 5-(kis szénatomszámú alkil)-l,3,4tiadiazol-2-il-csoport és
Q’ jelentése 5-(kis szénatomszámú alkil)-2-tet2 razolil- vagy piridinium-l-il-csoport) valamely (B) általános képletű benzotiazolil-tio-észter (mely képletben Ra jelentése a fent megadott) és valamely (C) általános képletű amin (mely képletben R jelentése a fent megadott) reakciója útján oly módon, hogy a (C) általános képletű amint (mely képletben R jelentése a fent megadott) savaddiciós sója formájában alkalmazzuk.
Találmányunk előnyös foganatosítási módja eljárás antimikróbás hatású 7-acilamino-cefalosporin-származékok előállítására. Ezek olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyekben Rb jelentése (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-maradék.
A találmányunk szerinti eljárás — mint már említettük — nincs bizonyos meghatározott aminokra korlátozva. Eljárásunk segítségével pl. 6-amino-penicillm-származékok vagy egyszerű alifás, aliciklikus vagy aromás aminok—pl. anilin—is sikeresen acilezhetők.
A találmányunk szerinti eljárás bármely olyan inért szerves oldószerben elvégezhető, amelyben a kiindulási anyagok legalább részben oldhatók. E célra pl. az alábbi oldószerek alkalmazhatók: kis szénatomszámú halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid), kis szénatomszámú Ν,Ν-dialkŰ-zsírsavamidok (pl. Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy N,N-dimetil-formamid), kis szénatomszámú alkoholok (pl. metanol vagy etanol), kis szénatomszámú alkil-éterek (pl. dietil-éter, dimetil-éter, vagy tercier butil-metiléter), kis szénatomszámú mono- vagy dialkil-éterei (pl. etilénglikol-dietil-éter vagy etilénglikol-monometil-éter) kis szénatomszámú dialkil-ketonok (pl. aceton vagy metil-etil-keton), dimetil-szulfoxid, a fenti oldószerek elegyei stb.)
Oldószerként előnyösen halogénezett kis szénatomszámú szénhidrogének (különösen klórozott kis szénatomszámú szénhidrogének), kis szénatomszámú alkoholok és kis szénatomszámú N,Ndialkil-zsírsavamidok alkalmazhatók. A metilénklorid különösen előnyös oldószernek bizonyult.
A találmányunk szerinti eljárás tág hőmérséklettartományban elvégezhető. így kb. 0 °C és kb. 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót kb. 15 ’C és kb. 30 ’C közötti hőmérsékleten — különösen előnyösen szobahőmérsékleten — hajtjuk végre.
Savaddiciós sóként szervetlen és szerves savakkal képzett sók egyaránt felhasználhatók. Előnyösen alkalmazhatunk aromás vagy alifás szulfonsavakkal vagy ásványi savakkal képezett savaddiciós sókat. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint p-toluol-szulfonsawal vagy sósavval képezett addíciós sókat alkalmazhatunk.
Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként olyan Ra helyén valamely (I) általános képletű csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R3 jelentése metilcsoport vagy -A’COOR’ csoport; A’jelentése metilén- vagy 2,2-propilén-csoport; R’ tercier butilcsoportot képvisel.
Az Rb helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (C) általános képletű amin savaddiciós sója és az Ra helyén (I) általános képletű csoportot
-2HU 201767 Β tartalmazó (B) általános képletű vegyület reakciója során előbb (IV) általános képletű vegyületet (a képletben R , R2, R3, A’ és R’ jelentése a fent megadott) vagy—sóképzésre alkalmas aminocsoport jelenléte esetén — a megfelelő savaddíciós sóját kapjuk. Ezek antimikróbás hatással rendelkező ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel antimikróbás hatású vegyületekké alakíthatók.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint előállítható, antimikróbás hatású 7-acÜamino-cefalosporin-származékok a (IV) általános képletnek felelnek meg (a képletben R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -A’-COOR’ képletű csoport és R1, R , A’ és R’ jelentése a fent megadott) vagy ezek < gyógyászatilag alkalmas sói.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint aminként metilén-(6R,7R)-amino-3-[(5-metil-2H-tetrazol2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2én-karboxilát-pivalátot és benzotiazolil-tio-észterként (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)ecetsav-2-benzotiazolil-tio-észtert alkalmazunk és a metilén-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-2H-tetr azol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]o kt-2-én-karboxilát-pivalát savaddíciós sóját nyerjük.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokra vonatkozik. Az „alkilcsoport” kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban, pl. alkilén-, alkÍlidén- vagy azido-alkil-csoport — egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropil- vagy szekunder butilcsoport). Az „alkanoilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú zsírsavmaradékok értendők (pl. acetilcsoport).
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 8,77 g (6R,7R)-7-amino-3-metil-8-oxo-5-tial-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsavat 60 ml acetonban szuszpendálunk, majd 15 perc alatt 2025 ’C-on keverés közben 6,3 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük. A keletkező oldatot 15 ’C-on 10,6 g pivaloil-oxi-metil-jodiddal elegyítjük és 15 percen át hűtés nélkül keverjük. Ezután 250 ml n-butil-acetátot adunk hozzá, majd a kikristályosodó DBU-hidrojodidot szűrjük és 50 ml n-butil-acetáttal mossuk. A sárga szűrletet kétszer 125 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és redős szűrőpapíron szűrjük. Vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on 100 ml oldószert desztillálunk le. Az oldatot ismét szűrjük és keverés közben 8,4 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal elegyítjük; termék kristályosodik ki. Az elegyet 30 perces keverés után szűrjük, n-butil-acetáttal és hexánnal mossuk, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban egy éjjelen át 35 ’C-on szárítjuk. 18,5 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-metil8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxi lát-pivalát-p-toluol-szulfonátot kapunk, fehér kris4 tályok alakjában, kitermelés 92,3%.
Mikroanalízis: C14H20N2O5S. C7H8SO3 képletre:
- molekulatömeg 500,581 — számított: C: 50,39, H: 5,64, N: 5,60%, talált: C: 50,45, H: 5,78, N: 5,44%.
b) 10,02 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-metíl-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilá t-pivalát-p-toluol-szulfonátot 100 ml metilén-kloridban oldunk, majd 7,0 g S-(2-benzotiazolil)-2amino-4-tiazol-tio-glioxilát-(Z)-0-metil-oximmal elegyítjük és másfél órán át 20-25 ’C-on keverjük. A képződő oldatot kétszer 50 ml 5%-os nátriumacetát-oldattal és egyszer 50 ml vízzel mossuk, redős szűrőn szűrjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk, 4,5 ml izopropanolos 5,2 n sósav hozzáadása közben. A reakcióelegyet 20-25 ’C-on 15 percen át keverjük, miközben erőteljes kristályosodás indul meg. Az elegyhez 30 perc alatt keverés közben 100 ml n-hexánt csepegtetünk, a kikristályosodó anyagot szűrjük, 1:1 arányú izopropanol/n-hexán eleggyel és n-hexánnal mossuk, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 10,25 g metilén-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-metil-8 -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxil át-pivalát-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 93,5%. A kapott terméket 50 ml etanolban 40 ’C-on oldjuk, majd az oldathoz 30 ml n-hexánt csepegtetünk és 15 percen át keverés közben kristályosodni hagyjuk. Ezután további 20 ml n-hexánt csepegtetünk hozzá, szűrjük és 1:1 arányú etanol/n-hexán eleggyel és n-hexánnal mossuk, végül vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 40 ’C-on szárítjuk. 8,9 g kívánt terméket kapunk, kitermelés: 86,8%.
Mikroanalízis: C20H25N5O7S2. HCl képletre:
- molekulatömeg 548,029 — számított: C: 43,83, H: 4,78, N: 12,78%, talált: C: 43,85, H: 4,86, N: 12,83%.
2. példa
a) 22,3 g (6R,7R)-7-amino-3-(acetoxi-metil)-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa vat 120 ml acetonban szuszpendálunk, majd 15 perc alatt keverés közben 20-25 ’C-on 12,6 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük. A képződő oldathoz 15 ’C-on 21,2 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk és további 15 percen át hűtés nélkül keverjük. Ezután 500 ml n-butil-acetátot adunk hozzá, majd a kikristályosodó DBU-hidrojodidot szűrjük és 100 ml n-butil-acetáttal mossuk. A sárga szűrletet kétszer 250 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és redős szűrőn szűrjük. Vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on 200 ml oldószert desztillálunk le. A kapott oldatot újra leszűrjük és keverés közben 16,8 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal elegyítjük, miközben kristályosán termék válik ki. Az elegyet 30 percen át keverjük, a kikristályosodó terméket szűrjük, nbutil-acetáttal és hexánnal mossuk és egy éjjelen át vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’Con szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 38,7 g metilén-(6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-amino-8-ox
-3HU 201767 Β o-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátpivalát-p-toluol-szulfonátot kapunk, kitermelés: 86,6%.
Mikroanalízis: C16H22N2O7S. C7H8SO3 képletre:
- molekulatömeg 558,617 — számított: C: 49,45, H: 5,41, N: 5,01%, talált: C: 49,52, H: 5,55, N: 4,95%.
b) 5,58 g metilén-(6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxilát-pivalát-p-toluol-szulfonátot és 3,5 g S(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazol-tio-glioxilát(Z)-0-metil-oximot 60 ml metilén-kloridban 2 órán át 20-25 ’C-on keverünk. A keletkező oldatot kétszer 30 ml5%-os nátrium-acetát-oldattal és egyszer 30 ml vízzel mossuk, redőszűrőn szűrjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk,
2.5 ml 5,2 n izopropanolos sósav hozzáadása mellett. Az oldathoz 100 ml étert adunk; ekkor gyantaszerű anyag válik ki. A felülúszó folyadékot dekantáljuk, a gyantát 50 ml etil-acetátban oldjuk és éter lassú hozzáadása közben kristályosítjuk. A kristályos anyagot szűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban egy éjjelen át 30 ’C-on szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 3,7 g metilén-3-(acetoxi-metil)-(6R,7R)7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-a cetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt- 2én-2-karboxilát-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 61%.
Mikroanalízis: C22H27N5O9S2. HC1 képletre:
- molekulatömeg 606,065 — számított: C: 43,60, H: 4,66, N: 11,56%, talált: C: 43,81, H: 4,72, N: 22,58 (vízmentes).
3. példa
a) 11,5 g (6R,7R)-7-amino-3-(azido-metil)-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa vat 250 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 20-25 °C-on keverés közben 6,5 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük. A sötét szuszpenzióhoz 15 perces keverés után 10,9 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 20 percen át 20-25 ’C-on keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá és az emulziót szűrési segédanyagon szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, 250 ml n-butil-acetáttal elegyítjük, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 25 ’C-on 250 ml oldószert ledesztillálunk. Az oldatot redőszűrőn szűrjük és a szűrletet keverés közben
7.6 g p-toluol-szulfonsav-hidráttal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, a kikristályosodó anyagot szűrjük, n-butil-acetáttal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, végül vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on egy éjjelen át szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 11,5 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-(azido-metil)-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilá t-pivalát-p-toluol-szulfonátot kapunk, kitermelés: 53,10%.
Mikroanalízis: C14H19N5O5S. C7H8SO3 képletre:
- molekulatömeg 541,594 — számított: C: 46,57, H: 5,03, N: 12,93%, talált: C: 47,02, H: 5,18, N: 12,49%.
b) 5,42 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-(azidometil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxilát-pivalát-p-toluol-szulfonátot 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 3,5 g S-(2benzotiazolil)-2-amino-4-tiazol-tio-glioxilát- = Z) -O-metil-oximot adunk hozzá és 2 órán át 20-25 ’Con keverjük. A képződő oldatot kétszer 50 ml 5%os nátrium-acetát-oldattal és egyszer 50 ml vízzel mossuk, redőszűrőn átszűrjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on bepároljuk. A maradékot 2,5 ml 5,2 n izopropanolos sósav hozzáadása közben 50 ml etil-acetátban oldjuk. Ezután keverés közben 150 ml étert adunk hozzá, majd a kiváló amorf anyagot szűrjük. A kapott anyag 50 ml etil-acetáttal képezett oldatát keverés közben 150 ml éterbe öntjük. A kiváló amorf anyagot szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban 30 ’C-on egy éjjelen át szárítjuk. Drapp amorf szilárd anyag alakjában 5,0 g metilén-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(azido-metil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbox ilát-pivalát-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 84,75%.
Mikroanalízis: C20H24N8O7S2. HC1 képletre:
- molekulatömeg 589,042 — számított: C: 40,78, H: 4,28, N: 19,02%, talált: C: 40,84, H: 4,35, N: 18,74%.
4. példa
a) 15,6 g 7-amino-3-[[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2il)-tio]-metil]~8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt -2-én-2-karbonsavat 250 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd keverés közben 20-25 ’C-on 6,5 g l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük. Ezután 15 perces keverés után 10,9 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át 20-25 ’C-on keverjük, 250 ml vizet adunk hozzá, majd az emulziót szűrési segédanyagon átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, 250 ml vízzel mossuk, 500 ml n-butil-acetáttal elegyítjük és utána vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on 400 ml-re bepároljuk, szűrjük és a szűrletet keverés közben 7,6 g p-toluol-szulfonsav-hidráttal elegyítjük. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a kikristályosodó anyagot szűrjük, n-butil-acetáttal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on szárítjuk. A kapott terméket (12,0 g drappszínű kristályos anyag) 100 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 250 ml etil-acetáttal elegyítjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on 150 ml-re bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, etil-acetáttal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban egy éjjelen át 30 ’C-on szárítjuk. 8,2 g metilén-(6R,7R)-7-amino3-[[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metilJ--8-oxo -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pi valát-p-toluol-szulfonátot kapunk, kitermelés: 32,5%, fehér kristályok.
Mikroanalízis: C17H22N4O5S3 . C7H8SO3 képletre:
-4HU 201767 Β
Ί
- molekulatömeg 630,764 — számított; C: 45,70, H: 4,79, N: 8,88%, talált: C: 45,79, H: 4,83, N: 8,74%.
b) 6,3 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-[[(5-metill,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-p-tolu ol-szulfonátot 60 ml metilén-kloridban oldunk, majd 3,5 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazoltio-glioxilát-(Z)-0-metil-oximot adunk hozzá, 2 órán át 20-25 ’C-on keverjük, az oldatot kétszer 50 ml 5%-os nátrium-acetát-oldattal és egyszer 50 ml vízzel mossuk, redőszűrőn szűrjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, majd keverés közben 2,5 ml 5,2 n izopropanolos sósavat adunk hozzá, a kiváló hidrokloridot szűrjük, etil-acetáttal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, egy éjjelen át vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban szárítjuk 30 ’C-on. A kapott anyagot (6,2 g) 30 ml acetonban oldjuk, keverés közben 150 ml éterbe öntjük, a kiváló amorf anyagot szűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 40 ’C-on szárítjuk. Drapp amorf szilárd anyag alakjában 5,0 g metilén(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimono)-acetamido]-3-[[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxilát-pivalát-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 73,7%.
Mikroanalízis: C23H27N7O7S4 . HC1 képletre:
- molekulatömeg 678,212 — számított: C: 40,73, H: 4,16, N: 14,46%, talált: C: 40,48, H: 4,15, N: 14,10%.
5. példa
a) 12,15 g (6R,7R)-7-amino-3-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-é n-2-karbonsavat 60 ml acetonban szuszpendálunk. A szuszpenziót 15 perc alatt keverés közben 2025 ’C-on 6,3 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük, majd a képződő oldathoz 15 ’C-on 10,6 g pivaloil-oxi-metil-jopdidot adunk és a reakcióelegyet hűtés nélkül 15 percen át keverjük. Ezután 250 ml n-butil-acetátot adunk hozzá. A kikristályosodó DBU-hidrojodidot szűrjük és50 ml n-butil-acetáttal mossuk. A sárga szűrletet kétszer 125 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és redőszűrőn szűrjük, majd a vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on 100 ml oldószert desztillálunk le. Az oldatot újraszűrjük és keverés közben 8,4 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal elegyítjük. A kikristályosodó anyagot 30 perces keverés után szűrjük, n-butil-acetáttal mossuk, majd 200 ml n-butil-acetátban szuszpendáljuk és keverés közben 20 ml 5,3 n izopropanolos sósavval elegyítjük. A keletkező oldatot egy órán át keverjük; ekkor kristályosodás indul meg. A kristályos hidrokloridot szűrjük, n-butil-acetáttal és n-hexánnal mossuk és egy éjjelen át vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 13,9 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metil2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 77,75%.
Mikroanalízis; C16H22N6O5S . HC1 képletre:
- molekulatömeg 446,91 — számított: C; 43,00, H; 5,19, N: 18,81,
S: 7,17, Cl: 7,93%, talált: C: 43,05, H: 5,20, N: 18,62,
S: 7,43, Cl: 7,66% b) 4,46 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metil2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidrokloridot 50 ml metilén-kloridban oldunk. Ezután 4,79 g S(2-benzotiazolil)-2-amino-a-[ oxi-karbonil-l-metil-etoxi]-imino]-4-tiazol-il-tioacetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át 2025 ’C-on keverjük, majd az oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on bepároljuk és a maradékot 50 ml etil-acetáttal oldjuk. Az oldatot keverés közben 200 ml éterrel elegyítjük; ekkor gyantás anyag válik ki. A felül elhelyezkedő folyadékot dekantálással eltávolítjuk. A gyantát 50 ml etil-acetátban oldjuk, majd keverés közben 300 ml éterbe öntjük. A kiváló amorf anyagot szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on egy éjjelen át szárítjuk. Drapp amorf szilárd anyag alakjában 6,55 g metilén-(6R,7R)[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-(tercier-butoxika rbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-acetamido]-3-[(5-m etil-2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bic iklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pÍvalát-hidroklor időt kapunk, kitermelés: 86,4%.
Mikroanalízis: C29H39N9O9S2. HC1 képletre:
- molekulatömeg 758,266 — számított: C: 45,94, H: 5,32, N: 16,63%, talált: C: 45,73, H: 5,56, N: 16,37%.
6. példa
4,46 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metil2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidrokIoridot 60 ml metilén-kloridban oldunk, majd 4,5 g S-(2benzotiazolil)-2-amino-4-tiazolil-tio-glioxilát-(Z) -0-[(tercier-butoxikarbonil)-metil]-oximmal elegyítjük és a reakcióelegyet 3 órán át 20-25 ’C-on keverjük. Az oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, majd keverés közben 200 ml éterrel elegyítjük. A kiváló amorf anyagot leszűrjük és éterrel ossuk. A kapott terméket 30 ml etil-acetátban oldjuk, majd keverés közben 30 ml etil-acetátban oldjuk, majd keverés közben 300 ml éterbe öntjük. A kiváló amorf anyagot szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 40 ’Con egy éjjelen át szárijuk. Drapp amorf szilárd anyag alakjában 6,2 g metilén-(5R,7R)-7-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-[(tercier butoxikarbonil)-metoxi]-imino]-acetamido-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2 -il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-é η-2-karboxilát-pivalát-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 84,9%.
Mikroanalízis: C27H35N9O9S2. HC1 képletre:
- molekulatömeg 730,122 — számított: C: 44,41, H: 4,97, N: 17,26%, talált: C: 44,32, H: 5,18, N: 17,00%.
-5HU 201767 Β
7. példa
26,1 g metilén-(5R,7R)-7-amino-3-[(5-metil2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidrokloridot 260 ml metilén-kloridban oldunk. Ezután 20,44 g
S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazolil-tio-glioxilát -(Z)-O-metil-oximot adunk hozzá. A reakcióoldatot 2 órán át 20-25 °C-on keverjük, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on bepároljuk. A maradékot 350 ml acetonban oldjuk, másfél órán át keverés közben kristályosodni hagyjuk, majd szűrjük, acetonnal és n-hexánnal mossuk és egy éjjelen át vízsugárszivattyúval előidézet vákuumban 35 ’C-on szárítjuk. A kapott anyagot (33,15 g színtelen kristályok) 100 ml metanolban oldjuk, majd előbb 100 ml etanollal és utána 130 ml n-hexánnal elegyítjük és utána 30 percen át 2025 ’C-on kristályosodni hagyjuk. Ezután további 70 ml n-hexánt csepegtetünk keverés közben kb. 30 perc alatt hozzá. A kiváló terméket szűrjük, 1:1 arányú etanol/n-hexán eleggyel és n-hexánnal mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 ’C-on egy éjjelen át szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 29,5 g metilén-(5R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamÍdo]-3-[(5 -metil-2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidrok loridot kapunk. Kitermelés 80,16%.
Mikroanalízis: C22H27N9O7S2. HCl képletre:
- molekulatömeg 630,095 — számított: C: 41,94, H: 4,48, N: 20,01%, talált: C: 42,02, H: 4,40, N: 20,14%.
8. példa
3,25 g metilén-(2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karboxil át-pivalát-hidrokloridot 30 ml metilén-kloridban oldunk, majd 3,1 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4tiazolil-tio-glioxilát-(Z)-0-metil-oximmal elegyítjük, 2 órán át 20-25 ’C-on keverjük és a kapott oldatot redősszűrőn szűrjük. A szűrletet keverés közben 200 ml izopropil-éterbe öntjük. A kiváló amorf anyagot szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és 250 ml n-butil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on 100 ml-re bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel keverés közben elegyítjük, a kiváló terméket szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magas vákuumban 40 ’C-on egy éjjelen át szárítjuk. Sárgás amorf szilárd anyag alakjában
3,7 g metilén-(2S,5R,6R)-6-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imíno)-acetamido]-3,3-dimetil-7 -oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát -pivalát-hidrokloridot kapunk, Kiermelés: 76%.
Mikroanalízis:
számított: C: 43,67, H: 5,13, N: 12,79% talált: C: 43,39, H: 5,13, N: 12,91% (vízmentes).
9. példa
1,3 g anilin-hidrokloridot 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 3,5 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazol-tio-glioxilát-(Z)-0-metil-ox immal elegyítjük és másfél órán át 20-25 ’C-on keverjük. Oldat képződik, amelyből a kívánt termék kristályosán kiválik. A kristályos anyagot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on szárítjuk. A kapott terméket (3,1 g, drapp kristályok) 31 ml metanolban melegen oldjuk, majd az oldatot 20 ’C-ra hűtjük, 30 ml éterrel elegyítjük. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, 1:1 arányú metanol-éter eleggyel és éterrel mossuk és magasvákuumban 40 ’C-on egy éjjelen át szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 2,35 g 2-amino-4-tiazol-glioxil-anilid-(Z)-O-metiloxim-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 75,1%.
Mikroanalízis: C12H12N4O2S . HCl képletre:
- molekulatömeg 312,775 — számított: C: 46,08, H: 4,19, N: 17,91%, talált: C: 46,20, H: 4,20, N: 17,98%.
10. példa
3,64 g l-[[(6R,7R)-7-amino-2-karboxi-8-oxo-5tia-l-aza-biciklo[4.2.Ó]okt-2-én-3-il]-metil]-piridi nium-hidroklorid-belső só-dihidrokloridot 250 ml metanolban oldunk, majd 5,74 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-a-[(Z)-(l-tercier- butoxikarbonil)-l -metil-etoxi]-imino]-4-tiazolil-tio-acetátot és 150 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át 20-25 ’C-on keverjük. A kapott sárga oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on bepároljuk és a maradékot 100 ml acetonnal elkeverjük. A szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban 25 ’C-on szárítjuk. A kapott terméket (5,6 g, drapp amorf szilárd anyag) 50 ml víz és 50 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, metilén-kloriddal kétszer mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban liofilizáljuk. Drapp liofilizátum alakjában
4,2 g l-[[(6R,7R)-7-[(Z)-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l(tercier-butoxikarbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-ac etamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikoo[4.2 .0]okt-2-én]-3-piridinium-metil]-hidroklorid (belső só)-dihidrokloridot kapunk. Kitermelés: 62,2%.
Mikroanalízis: C26H30N6O7S2.2HC1 képletre:
- molekulatömeg 675,603 — számított: C: 46,22, H: 4,77, N: 12,44,
S: 9,49, Cl: 10,50%, talált: C: 46,29, H: 4,68, N: 12,51,
S: 9,44, Cl: 10,48% (vízmentes).
11. példa
3,09 g (6R,7R)-7-amino-3-(acetoxi-metil)-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa v-hidrokloridot 50 ml N,N’-dimetil-acetamidban oldunk. Ezután 4,2 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino4-tiazolil-tÍo-glioxilát-(Z)-O-metil-oximmal elegyítjük. Az oldatot 30 percen át 20-25 ’C-on keverjük, majd magasvákuumban 35 ’C-on bepároljuk. A maradékot 25 ml acetonban oldjuk, majd keverés közben 200 ml éterbe öntjük. A kiváló anyagot szűrjük, éterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on szárítjuk. A kapott terméket sósav hozzáadása mellett 100 ml izopropanolban 1 órán át 25 ’C-on keverjük; eközben kristályosodás indul meg. A kristályokat szűrjük, izopropanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban egy éjjelen át 30 ’C-on szárítjuk. Drapp kristályok alakjában
3,55 g (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[2-(2-amino-4-6HU 201767 Β tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamÍdo]-8-oxo-5-tÍa -l-aza-bicikolo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-hidro kloridot kapunk. Kitermelés: 72,15%.
Mikroanalízis: C16H17N5O7S2. HC1.0,3 izopropanol képletre: 5
- molekulatömeg 509,95 — számított: C: 39,81, H: 4,03, N: 13,73%, talált: C: 40,18, H: 4,20, N: 13,77%,
12. példa 10
3,75 g (6R,7R)-7-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-laza-bicikolo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-hidroklo ridot 75 ml Ν,Ν’-dimetil-acetamidban oldunk, majd 6,3 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazoltio-glioxilát-(Z)-O-metil-oximmal elegyítjük. A re- 15 akcióelegyet 30 percen át 20-25 °C-on keverjük, majd magasvákuumban 35 °C-on bepároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloriddal és éterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 25 ’C-on szárítjuk. A kapott terméket (6,3 g, csak- 20 nem színtelen amorf szilárd anyag) 100 ml izopropanolban 3 ml 5 n izopropanolos sósav hozzáadása mellett 2 órán át 20-25 ’C-on keverjük; kristályosodás lép fel. A kristályokat szűrjük, izopropanollal és éterrel mossuk és 40 ml etanolban szusz- 25 pendáljuk. A szuszpenziót 30 percen át 50 ’C-on keverjük, majd 20 ’C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, etanollal és n-hexánnal mossuk, majd magasvákuumban egy éjjelen át 30 ’C-on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 2,4 g (6R,7R)-7- 30 [(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ace tamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikolo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 37%.
Mikroanalízis: C14H15N5O5S2 . HC1 képletre: 35
- molekulatömeg 433,885 — számított: C: 38,76, H: 3,72, N: 16,14%, talált: C: 39,16, H: 3,71, N: 16,22%.
13. példa 40
2,23 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metil2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikol o[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidroklorid ot 50 ml metilén-kloridban oldunk, majd 2,71 g (S)-(2-benzotiazolil)-tio-benzoáttal elegyítjük. A 45 reakcióelegyet 24 órán át 20-25 ’C-on keverjük, majd az oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on bepároljuk. A maradékot 25 ml éterben egy órán át keverjük. A kiváló anyagot szűrjük és éterrel mossuk. Az anyagot 40 ml meti- 50 lén-kloridban oldjuk, 80 ml izopropil-étert adunk hozzá és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 ’C-on ledesztilláljuk; termék kristályosodik ki. A kristályokat szűrjük, izopropiléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 55 30 ’C-on szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,2 g metilén-(6R,7R)-7-benzamido-3-[(5-metil-2H-tet razol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikolo[4.2.0 jokt-2-én-2-karboxilát-pivalátot kapunk, kitermelés: 46,7%. 60
Mikroanalízis: C23H26N6O6S képletre:
- molekulatömeg 514,577 — számított: C: 53,69, H: 5,09, N: 16,35%, talált: C: 53,40, H: 5,26, N: 16,24%.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (A) általános képletű karbonsavamidok előállítására (mely képletben
    Ra jelentése fenilcsoport vagy valamely (I) általános képletű csoport; ahol
    R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -A’-COOR’ általános képletű csoport;
    A’ jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport; és
    R’ jelentése tercier butilcsoport és
    Rb jelentése fenilcsoport, valamely (II) általános képletű 6-amino-penicillin-maradék vagy valamely (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-maradék; ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely -AOCOR általános képletű csoport;
    A jelentése kis szénatomszámú alkilidéncsoport;
    Rjelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
    R2 jelentése alkil-, kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil- vagy azido-(kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -CH2-S-Q vagy -CH2-Q’ általános képletű csoport és
    Q jelentése 5-(kis szénatomszámú alkil)-l,3,4tiadiazol-2-il-csoport és
    Q’ jelentése 5-(kis szénatomszámú alkil)-2-tetrazolil- vagy piridinium-l-il-csoport) valamely (B) általános képletű benzotiazolil-tio-észter (mely képletben Ra jelentése a fent megadott) és valamely (C) általános képletű amin (mely képletben Rb jelentése a fent megadott) reakciója útján azzal jellemezve, hogy a (C) általános képletű amint (mely képletben Rb jelentése a fent megadott) savaddíciós sója formájában alkalmazzuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hoy Ra helyén olyan (I) általános képletű csoportot tartalmazó (B) általános képletű benzotianolil-tio-észtereket alkalmazunk, amelyekben
    R3 jelentése metilcsoport vagy -A’-COOR’ képletű csoport;
    A’ jelentése metilén- vagy 2,2-propilén-csoport;
    R’ jelentése tercier-butil-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (C) általános képletű aminként metilén(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-m etil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar boxilát-pivalátot és (B) általános képletű benzotiazolil-tio-észterként (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-ecetsav-2-benzotiazolil-tio-észtert alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (C) általános képletű amin savaddíciós sójaként valamely aromás vagy alifás szulfonsawal vagy ásványi savval képezett sót alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy p-toluolszulfonsawal vagy sósavval képezett savaddíciós sót alkalmazunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciónál oldószerként valamely kis szénatomszámú alkoholt, halogénezett kis szénatomszámú szénhidrogént vagy N,N-di-(kis szénatomszámú alkil-zsírsavamidot al-7HU 201767 Β kalmazunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 15-30 °C-os hőmérséklet-tartományban végezzük.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás antimikróbás hatású 7-(acil-amino)-cefalosporin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rb helyén valamely (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-maradékot tartalmazó (C) általános képletű amin savaddíciós sóját alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (IV) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R1, R2, R3, A’ és R’ jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rb helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (C) általános képletű amin savaddíciós sóját és Ra helyén (I) általános képletű csoportot tartalmazó (B) általános képletű benzotiazolil-tio-észtert alkalmazunk (mely képletekben R1, R2, R3, A’ és R’ jelentése a fent megadott).
    5 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás metilén-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-2Htetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2. 0]okt-2-én-karboxilát-pivalát előállítására, azzal
  10. 10 jellemezve, hogy (C) általános képletű aminként metilén-(6R,7R)-amino-3-[(5-metil-2H-tetrazol2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2én-karboxilát-pivalát savaddíciós sóját és (B) általános képletű benzotiazolil-tio-észterként (Z)-215 (2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-iinino)-ecetsav-2benzotiazolil-tio-észtert alkalmazunk.
HU87380A 1986-02-07 1987-02-04 Process for producing carboxylic acid amides HU201767B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH48786 1986-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46328A HUT46328A (en) 1988-10-28
HU201767B true HU201767B (en) 1990-12-28

Family

ID=4188132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87380A HU201767B (en) 1986-02-07 1987-02-04 Process for producing carboxylic acid amides

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0231845B1 (hu)
JP (1) JPH0745411B2 (hu)
KR (1) KR940009793B1 (hu)
CN (1) CN1019300B (hu)
AR (1) AR243529A1 (hu)
AT (1) ATE77378T1 (hu)
AU (1) AU605754B2 (hu)
CA (1) CA1339312C (hu)
DE (1) DE3779768D1 (hu)
DK (1) DK53787A (hu)
ES (1) ES2042507T3 (hu)
FI (1) FI88391C (hu)
GR (1) GR3005744T3 (hu)
HU (1) HU201767B (hu)
IE (1) IE59862B1 (hu)
IL (1) IL81457A (hu)
NO (1) NO169231C (hu)
PH (1) PH24285A (hu)
PT (1) PT84254B (hu)
ZA (1) ZA87745B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
AT406773B (de) * 1998-04-02 2000-08-25 Biochemie Gmbh Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2-
KR100777450B1 (ko) 2005-05-28 2007-11-21 삼성전자주식회사 엔코더 속도 보정 방법 및 장치
WO2011042775A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Nectar Lifesciences Ltd. Process for preparation of cefotaxime acid
CN101792456A (zh) * 2010-03-11 2010-08-04 池州东升药业有限公司 一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法
CN102093151B (zh) * 2011-01-13 2013-04-24 武汉大学 一种酰胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0037380B1 (en) * 1980-03-28 1984-09-12 BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production
EP0075104A3 (de) * 1981-09-23 1984-11-28 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
EP0115770B2 (en) * 1983-01-07 1996-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazole Derivatives
WO1985004659A1 (en) * 1984-04-10 1985-10-24 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof
EP0187209B1 (de) * 1984-11-15 1992-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern
AT383810B (de) * 1985-11-20 1987-08-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0231845B1 (de) 1992-06-17
EP0231845A2 (de) 1987-08-12
NO870482L (no) 1987-08-10
AU605754B2 (en) 1991-01-24
KR870007939A (ko) 1987-09-23
NO870482D0 (no) 1987-02-06
DE3779768D1 (de) 1992-07-23
IL81457A (en) 1992-03-29
DK53787A (da) 1987-08-08
ZA87745B (en) 1987-09-30
NO169231B (no) 1992-02-17
IE870317L (en) 1987-08-07
FI88391B (fi) 1993-01-29
ATE77378T1 (de) 1992-07-15
JPH0745411B2 (ja) 1995-05-17
FI870446A0 (fi) 1987-02-02
DK53787D0 (da) 1987-02-02
CA1339312C (en) 1997-08-19
IL81457A0 (en) 1987-09-16
JPS6372692A (ja) 1988-04-02
PT84254A (en) 1987-03-01
IE59862B1 (en) 1994-04-20
PH24285A (en) 1990-05-29
ES2042507T3 (es) 1993-12-16
EP0231845A3 (en) 1989-03-15
HUT46328A (en) 1988-10-28
FI870446A (fi) 1987-08-08
AU6850787A (en) 1987-08-13
GR3005744T3 (hu) 1993-06-07
AR243529A1 (es) 1993-08-31
CN87100860A (zh) 1987-08-26
KR940009793B1 (ko) 1994-10-17
CN1019300B (zh) 1992-12-02
NO169231C (no) 1992-05-27
FI88391C (fi) 1993-05-10
PT84254B (pt) 1989-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0313237B2 (hu)
US20080207912A1 (en) Method for manufacture of ceftiofur
EP0548338B1 (en) Process for the preparation of cephalosporins intermediates
JP2004155793A (ja) 精製方法
HU201767B (en) Process for producing carboxylic acid amides
HU194253B (en) Process for preparing crystalline ceftazidime salts
JP3911124B2 (ja) セフポドキシムプロクセチルジアステレオ異性体の調製プロセス
US5567813A (en) Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives
HUT77700A (hu) Eljárás cefotaxim előállítására
AU654384B2 (en) Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate
RU2042681C1 (ru) Способ получения кристаллического моно- или дигидрата дигидрохлорида 7-[2-(2- аминотиазол-4-ил) -2-(z)-метоксииминоацетамидо] -3- [(1-метил-1-пирролидинио) -метил] цеф-3-ем-4- карбоксилата, по существу свободного от антиизомера и δ2 -изомера
BE853545A (fr) Nouveaux derives cephalosporines ayant un nouveau groupe 7-acyle et leur procede de fabrication
US5182383A (en) Stable, crystalline form of a cephalosporin intermediate product
US5359057A (en) Acylation of amines
US5594130A (en) Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate
JP2572563B2 (ja) セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形
JPH02101081A (ja) セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法
EP1704153A2 (en) Improved process for the production of cefotaxime sodium
CZ9193A3 (en) Process for preparing hemiheptahydrate of disodium salt cefriaxon
US5066798A (en) Crystalline cephalosporin derivative
KR100191120B1 (ko) 세펨유도체의 제조방법
HU201946B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
BE880004A (fr) Procede de preparation d&#39;acides 3-cephem-4-carboxyliques 3,7-disubstitues, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antimicrobiens
JPH0358991A (ja) ７―アミノセフェム化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee