NO169231B

NO169231B - Fremgangsmaate ved fremstilling av karboksylsyreamider.

Info

Publication number: NO169231B
Application number: NO87870482A
Authority: NO
Inventors: Andre Furlenmeier; Urs Weiss
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-02-07
Filing date: 1987-02-06
Publication date: 1992-02-17
Also published as: NO870482L; DE3779768D1; JPS6372692A; ZA87745B; FI88391B; ES2042507T3; DK53787D0; PT84254A; AU605754B2; FI870446A0; EP0231845B1; CA1339312C; AR243529A1; PH24285A; FI88391C; NO870482D0; NO169231C; ATE77378T1; IL81457A0; HUT46328A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av karboksylsyreamider ved acylering av aminer med 2-benzotiazolyltioestere av karboksylsyrer, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man bringer aminet til omsetning i form av et syreaddisjonssalt.

Acylering av aminer med 2-benzotiazolyltioestere er en i og for seg kjent fremgangsmåte for fremstilling av karboksylsyreamider. Ved denne fremgangsmåte bringes aminer i form av den frie base til omsetning, hvorved man ofte tilsetter en ytterligere organisk base, vanligvis et tertiært amin til reaksjonsblandingen, for å fremskynde reaksjonsforløpet. I de tilfeller da et syreaddisjonssalt av et amin ble anvendt som utgangsstoff, var man av den oppfatning at man minst måtte tilsette en ekvavilent av en organisk base, vanligvis et tertiært amin, til reaksjonsblandingen for å overføre syreaddisjonssaltet i den reaktive form, d.v.s i den frie base.

Det ble nå overraskende funnet at syreaddisjonssalter av aminer kan omsettes direkte med 2-benzotiazolyltioestere av karboksylsyrer, dvs. at det ikke er nødvendig å nøytralisere syreaddisjonssaltet av aminet med en organisk base forut, for å frisette den reaktive form, nemlig det frie amin. Som det vises nedenfor i eksemplene, er fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ikke begrenset til bestemte 2-benzotiazolyltioestere eller til bestemte syreaddisjonssalter av aminer. Den er snarere generelt anvendbar.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er særlig da av stor fordel når aminet i den frie baseform ikke er særlig stabilt, hvilket ofte er tilfelle for 7-amino-cephalosporin-derivater. Med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan det fremstilles 7-acylaminocephalosporinderivater med godt utbytte og høy renhet.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er ifølge dette en fremgangsmåte ved acylering av aminer med den generelle formel

hvor R er resten av et 7-aminocephalosporin- eller 6-aminopenicillinderivat eller av et enkelt aromatisk

amin,

med 2-benzotiazolyltioestere av karboksylsyrer, karakterisert ved at man bringer aminet til omsetning i form av et syreaddisjonssalt.

Som tidligere nevnt er fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen dog ikke begrenset til bestemte aminer. Eksempelvis kan også 6-amino-penicillinderivater eller også enkle aromatiske aminer, som anilin, med hell acyleres.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennomføres i ethvert inert organisk løsningsmiddel, i hvilket utgangs-stoffene i det minste delvis er oppløselige. Som løsnings-middel kommer eksempelvis de etterfølgende oppførte på tale: Halogenerte lavere hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform og tetraklorkarbon, lavere N,N-dialkylfett-syreamidere, såsom N,N-dimetylacetamid og N,N-dimetylform-amid, lavere alkoholer, såsom metanol og etanol, lavere dialkyletere, såsom dietyleter, dimetyleter, og t-butyl-metyleter, lavere cykliske etere, såsom tetrahydrofuran og dioxan, lavere mono- og dialkyletere av alkandioler, såsom etylenglykoldietyleter, etylenglykolmonometyleter og etylenglykolmonometyleter, lavere dialkylketoner, såsom aceton og metyletylketon, dimentylsulfoksyd, blandinger av de forutnevnte løsningsmidler og lignende.

Foretrukne løsningsmidler er halogenerte lavere hydrokarboner, særlig klorerte lavere hydrokarboner, lavere alkoholer og lavere N,N-dialkylfettsyreamider. Et helt spesielt foretrukket løsningsmiddel er metylenklorid. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennomføres i et vidt temperaturområde. Den kan for eksempel gjennomføres i et område fra 0°C til 60°C. Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra 15°C til 3 0°C, hvorved man ved en helt spesiellt foretrukket utføringsform arbeider ved romtemperatur.

Som syreaddisjonssalt kommer både salter med uorganiske og organiske syrer i betraktning. Fortrinnsvis anvender man syreaddisjonssalter med aromatiske eller alifatiske sulfonsyrer, eller mineralsyrer. I en særlig foretrukket utføringsform anvender man syreaddisjonsalter med p-toluensulfonsyre eller saltsyre.

Som aminer anvender man fortrinnsvis en forbindelse med den generelle formel I

hvori R<1> betyr hydrogen eller en for blokkeringen av 4-karboksygruppen i cephalosporiner vanlig gruppe, og R<2> betyr hydrogen eller en for 3-stillingen i cephalosporiner vanlig gruppe. I en særlig foretrukket utføringsform anvender man aminer med formelen I, hvor R<1> betyr hydrogen eller gruppen -A-OCOR hvor A betyr lavere alkoksy, R betyr lavere alkyl eller lavere alkyliden, R<2> betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkanoyloksyalkyl, lavere azidoalkyl, lavere karbamoyloksyalkyl eller gruppen -CH2-S-Q, -CH=CH-S-Q eller -CH2-Q, Q er en over et karbonatom bundet heterocyklisk gruppe, og Q<1> er en over et nitrogenatom bundet, N-holdig heterocyklisk gruppe, hvor det ved de heterocykliske grupper dreier seg om vanlige grupper

hos cephalosporiner.

Som 2-benzotiazolyltioestere av karboksylsyrer anvender man fortrinnsvis en forbindelse med den generelle formel II.

hvori R<3> betyr lavere alkyl, lavere alkylen, lavere alkanoyl eller gruppen -A'-COOR', A' betyr lavere alkylen, R<*> betyr en i cephalosporinkjemien vanlig karboksybeskyttelsesgruppe, og Q' betyr en over et karbonatom bundet heteroaromatisk gruppe, hvorved det ved de heteroaromatiske grupper dreier seg om vanlige grupper i 7-oksyiminoacetylamino-cephalosporiner. I en særlig foretrukket utførelsesform anvender man en forbindelse med formel II hvor R<3> betyr metyl eller gruppen -A^COOR,1 A<*> betyr metylen eller 2,2-propylen, R' betyr t-butyl, og Q" betyr 2-amino-4-tiazolyl eller 2-furanyl.

Ved omsetningen ved et syreaddisjonssalt av et amin med formel I med en forbindelse med formel II dannes først en forbindelse med den generelle formel III.

hvori R<1>,R<2>,R<3> og Q" har de ovenfor anførte betydninger, eller såfremt det foreligger en aminogruppe som kan inngå en saltdannelse, det tilsvarende syreaddisjonsalt derav. Med

disse forbindelser dreier det seg om kjente forbindelser, som har antimikrobielle egenskaper eller som kan overføres i antimikrobielt virksomme forbindelser ved kjente fremgangsmåter.

Ved de antimikrobielt virksomme 7-acylamino-cephalospor-inderivater,, hvilke kan fremstilles i en foretrukket utførelsesform i henhold til oppfinnelsen dreier det seg om forbindelsen med den generelle formel IV,

hvor R4 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylen eller gruppen -A<*> -COOH, og RI, R2,A' og Q har de ovenfor anførte betydninger, og de farmasøytiske akseptable salter derav.

I en helt spesiellt foretrukket utføringsform anvender man som amin metylen-(6R, 7R)-7-amino-3-[(5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]oct-2-en-karboksylat-pivalat og som benztiazolyltioester (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2(metoksyimino)-eddiksyre-2-benzti-azolyltioesteren hvor man fremstiller et syreaddisjonssalt av (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiaolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido] -3-[(5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-karboksylat-pivalat.

Innenfor foreliggende oppfinnelse betegner uttrykket "lavere" grupper og forbindelser med opptil 7 fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer. Uttrykket "alkyl" tatt for seg selv eller, i kombinasjon som alkoksy, alkylen, alkyliden og azidaolkyl, betegner rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbongrupper som metyl, acetyl, isopropyl og t-butyl. Uttrykket "alkenyl" betegner rettkjedede og forgrenede, umettede hydrokarbongrupper, som allyl. Uttrykket "alkanoyl" betegner rettkjedede eller forgrenede fettsyregrupper

som acetyl.

Uttrykket i "heteroaromatiske grupper" betegner fortrinnsvis monocykliske heteroaromatiske grupper hvilke som heteroatomer fortrinnsvis inneholder et oksygen- eller svovelatom og/eller 1-4 nitrogenatomer. De er fortrinnsvis 5- eller 6-leddet. De kan eventuellt være substituert, hvorved det som substituenter eksempelvis kan anvendes amino- eller lavere alkylgrupper; 2-furanyl, 2-amino-4-tiazolyl og 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl er eksempler på heteroaromatiske grupper.

Uttrykket "heterocyklisk gruppe" betegner fortrinnsvis nonocykliske, særlig 5- og 6-leddede, delvis umettede eller aromatiske heterocykliske grupper, hvilke som heteroatom fortrinnsvis inneholder oksygen- eller et svovelatom og/eller 1-4 nitrogenatomer, eller bicykliske, særlig 8-10 leddede, partiellt umettede eller aromatiske heterocykliske grupper, hvilke som heteroatomer fortrinnsvis inneholder oksygen- eller svovelatom og/eller 1-5 nitrogenatomer. Denne gruppe er fortrinnsvis usubstituert eller substituert med hydroksy, også okso, lavere alkyl og/eller lavere oksoalkyl.

Uttrykket "N-holdig heterocyklisk gruppe" betegner fortrinnsvis mettede, partiellt umettede og aromatiske heterocykliske grupper, hvilke inneholder opptil 4 nitrogenatomer som heteroatomer. De er fortrinnsvis 5- eller 6 leddede og kan foruten dette bære en kondensert 5- eller 6-leddet cykloalkan- eller benzenring. Den er fortrinnsvis substituert med lavere alkyl eller karbamoyl. Nitrogen-atomet, over hvilket også den N-holdige heterocykliske gruppe er bundet, kan også være kvaternært substituert. 5-Metyl-2-tetrazolyl og pyridinium-l-yl er eksempler på N-holdige heterocykliske grupper.

Den européiske patentsøknad nr. 37.380 (utlagt 7. oktober 1981) beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av 7-acylaminocephalosporinderivater ved å acylere et 7-amino-cephalosporinderivat med en 2-benzotiazolyltioester i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur fra -40 °C til 60"C. Aminokomponenten omsettes i form av den frie base. Lignende fremgangsmåter beskrives i européiske patentsøk-nader nr. 115.770 og 187.209 og i den internasjonale patentsøknad med publ.nr. WO 85/04659.

Forskjellen mellom foreliggende fremgangsmåte og de kjente fremgangsmåter er således at aminokomponenten omsettes i form av et syreaddisjonssalt og ikke i form av den frie base. Det er verdt å merke seg at i foreliggende forbedrede fremgangsmåte tilsettes ingen base i løpet av reaksjonen.

Det er velkjent i faget at aminer i form av den frie base er reaktive, nukleofile forbindelser som med letthet undergår

forskjellige sorter reaksjoner såsom acylering med reaktive derivater av karboksylsyrer for å gi amider og kondensasjon med ketoner og aldehyder for å gi iminer. På den annen side er det også velkjent at aminer normalt fullstendig de-aktiveres hvis de omdannes til syreaddisjonssalter. For eksempel kan bifunksjonelle forbindelser som har en primær amino- og en karbonylfunksjon, ikke lagres i form av den frie base på grunn av selv-kondensasjon. Selv-kondensasjon kan imidlertid unngås ved å protonere aminofunksjonen med en sterk syre. Aminogruppen i den bifunksjonelle forbindelse er da tilstede i form av et ureaktivt syreaddisjonssalt, og den bifunksjonelle forbindelse kan lagres i denne form uten problemer.

I lys av det faktum at aminer er kjent for å bli deaktivert ved protonering med sterke syrer ville en fagmann ikke vente at en omsetning ville finne sted mellom en 2-benzotiazolyltioester og et syreaddisjonssalt av karboksylsyrer uten at det var nødvendig å nøytralisere syreaddisjonssaltet med en base for å frigjøre den reaktive form, nemlig det frie amin. De forskjellige eksempler i foreliggende tilfelle viser, og det er også overraskende, at foreliggende forbedring er ikke begrenset til spesifikke 2-benzotiazolyltioestere eller til spesifikke syreaddisjonssalter av aminer. Den har en meget bredere anvendelse.

For å underbygge fordelene med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, ble eksempel 1 nedenfor sammenlignet med eksempelet i den européiske patentpublikasjon nr. 187.209. De to metodene adskiller seg hovedsakelig ved formen av aminet som skal acyleres: I eksempel 1 nedenfor foreligger det som syreaddisjonssalt (p-toluensulfonat); aminet som skal acyleres er metylen-(6R,7R)-7-amino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azobicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat-p-toluensulfonat; og i eksempelet fra den européiske patentpublikasjon 187.209 foreligger aminet som skal acyleres, som base, nemlig metylen-(6R,7R)-7-amino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat.

Sammenligningen av utbytte og renhet i sluttproduktet (i begge tilfelle metylen-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazo-lyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid) viste følgende:

Produktet fra EPOS 187.209 foreligger imidlertid til 4% som uønsket hydrojodid. Eksempel l gir klart høyere utbytte og dessuten et enhetlig hydroklorid som ikke er kontaminert med uønsket hydrojodid.

De etterfølgende eksempler tjener den nærmere belysning av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Man suspenderer 8,77 g (6R, 7R)-7-amino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-l-karboksylsyre i 60 ml aceton, tilsetter i løpet av 15 minutter ved 20 - 25°C under omrøring 6,3 g 1,8-diazabicyklo [5.4.=]undec-7-en (DBU), tilsetter til den dannede oppløsning ved 15°C 10,6 g pivaloyloksy-metyljodid og rører i 15 minutter uten avkjøl-ing. Deretter tilsettes 250 ml n-butylacetat, hvoretter man sugefiltrerer det utkrystalliserte DBU-hydrojodid og vasker med 50 ml n-butylacetat. Det gule filtrat vaskes 2 ganger med 125 ml mettet saltoppløsning og filtreres over et foldefilter. 100 ml av løsningsmiddelet destilleres av i vannstrålevakuum ved 35°C. Oppløsningen filtreres nok en gang og tilsettes under omrøring 8,4 g p-toluensulfonsyre, hvorved produktet utkrystalliseres. Etter omrøring i 30 minutter blir det sugefiltrert, vasket med n-butylacetat og n-heksan og tørket over natten i vannstrålevakuum i 35°C. Man erholder 18,5 g (92,3 6%) metylen-(6R,7R)-amino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-p-toluensulfonat som hvite krystaller (C14H20N2°5S-C7H8S03 '* MG: 500' 581).

10,02 g metylen-(6R,7R)-7-amino-3-metl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-p-Toluensulfonat løses i 100 ml metylenklorid hvoretter man tilsetter 7,0 g S-(2-benzothizolyl)-2-amino-4-tiazol-tio-glyozylat-(Z)-0-metyloxim, rører i 1,5 timer ved 20 - 25°C, og vasker den dannede oppløsning to ganger med 50 ml 5% natriumacetat-oppløsning og en gang med 50 ml vann, filtrerer over et foldefilter og fordamper i vannstrålevakuum ved 30°C. Resten løses i 100 ml isopropanol under tilsetting av 4,5 ml 5,2 N-saltsyre i isopropanol. Man rører

i 15 - 20 minutter i 25°C, hvorved det inntrer en kraftig krystallisering. Under omrøring tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter 100 ml n-heksan, og man filtrerer fra utkrystallisert materiale, vasker med isopropanol/n-heksan (1:1) og n-heksan, og tørker over natten i vannstrålevakuum ved 40°C. Man erholder 10,25 g (93,5%) metylen-(6R,7R)-7-[8Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2 (metoksymimino)-acetamido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivilat-hydroklorid som fargeløse krystaller. Dette materialet løses ved 40°C i 50 ml etanol. Man tilsetter deretter 30 ml n-heksan dråpevis og lar det utkrystalliseres i løpet av 15 minutter under omrøring. Etter dråpevis tilsetting av ytterligere 2 0 ml n-heksan blir det utfelte sugefiltrert, vasket med etanol/n-heksan (1:1) og n-heksan og tørket i vannstrålevakuum ved 40°C. Man erholder 8,9 g (86,8%) av det ønskede produkt.

(C20H25N5°7S2-HC1'" MG: 548,029).

Eksempel 2

a) 22,3 g (6R,7R)-7-amino-3-acetoksymetyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre suspenderes i 120

ml aceton hvoretter man i løpet av 15 minutter og under omrøring ved 20 - 25°C tilsetter 12,6 g 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en (DBU). Til den dannede oppløsning tilsettes ved 15"C 21,2 g pivaloylometyljodid, og det røres i 15 minutter uten avkjøling. Deretter tilsettes 500 ml n-butylacetat, hvoretter man sugefiltrerer utkrystallisert DBU-hydrojodid og vasker med 100 ml butylacaetat. Det gule filtrat vaskes 2 ganger med 250 ml mettet saltoppløsning og filtreres over et foldefilter. ,200 ml løsningsmiddel destilleres av i vannstrålevakuum ved 35 °C. Den dannede oppløsning filtreres nok en gang og under omrøring tilsettes

16,8 g p-toluensulfonsyre,H20, hvorved produktet krystalliserer. Etter 30 minutters omrøring sugefiltreres produktet, vaskes med butylacetat og n-heksan og tørkes over natten i vannstrålevakuum ved 35°C. Man erholder 38,7 g (86,6%) metylen-(6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-amino-8-okso-5-tia-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-p-toluensulfonat som fargeløse krystaller.

(C16<H>22<N>2°7S'C7H8S03: MG: 558' 617)

b) 5,58 g metylen-(6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-p-toluensulfonat røres i 60 ml metylenklorid sammen med 3,5 g S-benzotiazolyl)-2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat-(Z)-0-metylloxim i 2 timer ved 20 - 25°C. Den dannede oppløsning vaskes 2 ganger med 30 ml 5% natriumacetatløsning og 1 gang med 30 ml vann, filtreres over et foldefilter og fordampes ved vannstrålevakuum ved 40°C. Resten løses i 50 ml eddikester under tilsetning av 2,5 ml 5,2N-saltsyre i isopropanol. Det tilsettes 100 ml eter, hvorved det felles ut et harpiksaktig materiale. Den overstående væske avdekanteres, og harpiksen løses i 50 ml eddikester og krystalliseres ved langsom tilsetting av eter. Det sugefiltreres, vaskes med eter og petroleter og tørkes over natten i vannstrålevakuum ved 30°C. Man erholder 3,7 g (61%) metylen 3-(acetoksymetyl)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)2-(metoksimino)acetamido]8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-hydroklorid som beige krystaller (C22<H>27N5°9S2-HC1' MG' 606,065).

Eksempel 3

11,5 g (6R,7R)-7-amino-3-azidometyl-8-ozo-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre suspenderes i 250 ml metylenklorid. Man tilsetter ved 20 - 25°C under omrøring 6.5 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Etter 15 minutters omrøring tilsetter man til den mørke suspensjon 10,9 g pivaloylozymetyljodid og rører i 20 minutter ved 20 til 25°C. Nå tilsettes 200 ml vann, og emulsjonen filtreres gjennom et filtreringshjelpemiddel. Den organiske fase adskilles, vaskes med 200 ml vann og tilsettes 250 ml n-butylacetat, hvoretter man avdestillerer 250 ml løsnings-middel i vannstrålevakuum ved 25°C. Oppløsningen filtreres over et foldefilter og filtratet tilsettes under omrøring 7.6 g p-toluensulfonsyre -H20. Etter 30 minutter omrøring sugefiltreres utkrystallisert materiale, vaskes med metyl-acetat og lavtkokende petroleter og tørkes over natten i vannstrålevakuum ved 35°C. Man erholder 11,5 g (53,10%) metylen-(6R,7R)-7-amino-3-(azaidometyl)-8-okso-5-tia -1-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-p-toluensulfonat som beige krystaller.

(C14<H>19<N>5°5S-C7H8S03' MG: 541' 594).

b) 5,42 g metylen-(6R,7R)-7-amino-3-(azadometyl)-8-okso-5-tia -1-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-p-toluensulfonat suspenderes i 50 ml metylenklorid, hvoretter man tilsetter 3,5 g S-(2-benzotiazolyl)-2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat-(Z)-o-metyloxim og rører i 2 timer ved 20 - 25°C. Den dannede oppløsning vaskes 2 ganger med 50 ml 5% natriumacetatoppløsning og en gang med 50 ml vann og filtreres over et foldefilter.

Resten løses i 50 ml eddikester med tilsetting av 2,5 ml 2N-saltsyre i isopropanol. Under omrøring tilsettes 150 ml eter, hvorved man sugefiltrerer amorft utfelt materiale. En oppløsning av det dannede materiale i 50 ml eddikester helles under omrøring på 150 ml eter. Det amorft utfelte materiale sugefiltreres, vaskes med eter og lavtkokende petroleter og tørkes over natten i høyvakuum ved 30°C. Man erholder 5,0 g (84,75%) metylen-(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino)acetamido-3-(azidometyl)-8-okso-5-tia -l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid som beige amorft faststoff.

(C20<H>24<N>8°7S2-HC1; MG: 589,042).

Eksempel 4

15,6 g 7-amino-3[[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksyl-syre suspenderes i 250 ml metylenklorid hvoretter man ved omrøring ved 20 - 25°C tilsetter 6,5 g 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en (DBU). Etter 15 minutters omrøring tilsettes 10,9 g pivaloyloksymetyljodid. Man rører i 20 minutter ved 20 - 25°C, tilsetter 250 ml vann og filtrerer emulsjonen gjennom et filtreringshjelpemiddel. Den organiske fase adskilles, vaskes med 250 ml vann og tilsettes 500 ml n-butylacetat, hvoretter man fordamper i vannstrålevakuum ved 35"C til et voluum på 400 ml, filtrerer og tilsetter til filtratet 7,6 g p-toluensulfonsyre, H20 under omrøring. Etter omrøring i 30 minutter sugefiltreres det utkrystalliserte materialet, vaskes med n-butylacetat og lavtkokende pertroleter og tørkes over natten i vannstrålevakuum ved 35°C. Det dannede materiale (12,0 g beige krystaller) løses i 100 ml metylenklorid. Man tilsetter 250 ml eddikester og inndamper oppløsningen i vannstrålevakuum ved 30°C til et volum på 150 ml. Det utkrystalliserte materiale sugefiltreres, vaskes med eddikester og avkokende petroleter og tørkes

over natten i vannstrålevakuum ved 3 <C>C. Man erholder 8,2 g (32,5%) metylen-(6R,7R)-7-amino-3[[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-p-toluensulfonat som hvite krystaller, (C17H22<N>4°5<S>3-<C>7H8S03' MG: 630,764).

b) 6,3 g metylen-(6R,7R)-7-amino-3-[[(5-metyl-l,3,4-tiadia-zol -2-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-oet -2-en-2-karboksylat-pivalat-p-toluensulfonat løses i 60 ml metylenklorid. Man tilsetter 3,5 g S-(2-benzotiazolyl)-2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat-(Z)-O-metyloxim, rører i 2 timer ved 20 - 25°C, vasker oppløsningen 2 ganger med henholdsvis 50 ml 5% natriumacetatløsning og 1 gang med 50 ml vann, filtrerer over et foldefilter og fordamper ved vannstrålevakuum ved 30°C. Resten løses i 100 ml eddikester. Under omrøring tilsetter man 2,5 ml 5,2 n-saltsyre i isopropanol, sugefiltrerer det utfelte hydroklorid, og vasker med eddikester og lavtkokende petroleter og tørker over natten i vannstrålevakuum ved 30°C. Det erholdte materiale (6,2 g løses i 30 ml aceton). Under omrøring heller man på 150 ml eter, sugefiltrerer det amorft utfelte material, vasker med eter og petroleter og tørker over natten i høyvakuum ved 40"C. Man erholder 5,0 g (73,7%) metylen-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(met-oksyimino) acetamido]-3[[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid som beige amorft faststoff, (C23H27<N>7°7S4'HC1' MG: 678,212).

Eksempel 5

a) 12,15 g (6R,7R)-7-amino-3-(5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre

suspenderes i 60 ml aceton. Man tilsetter i løpet av 15 minutter ved 20 - 25°C under omrøring 6,3 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), tilsetter til den dannede oppløsning ved 15°C 10,6 g pivaloyloksymetyljodid og rører i 15 minutter uten avkjøling. Deretter tilsettes 250 ml n-butylacetat. Det sugefiltreres fra det utkrystallisert 250 ml n-butylacetat og vaskes med 50 ml n-butylacetat. Det gule filtrat vaskes 2 ganger med henholdsvis 125 ml mettet saltoppløsning og filtreres over et foldefilter. I vannstrålevakuum avdestilliseres ved 35'C 100 ml løsningsmiddel. Oppløsningen filtreres igjen og tilsettes under omrøring 8,4 g p-toluensulfonsyre. Det utkrystalliserte materiale

sugefiltreres etter 3 0 minutters omrøring, og vaskes med n-butylacetat. Man suspenderer det erholdte materiale i 200 ml butylacetat og tilsetter under omrøring 20 ml 5,2 saltsyre i isopropanol, hvorved det dannes en oppøsning. Den oppløsning røres i 1 time hvorved det inntrer krystallisering. Man

sugefiltrerer det utkrystalliserte hydroklorid, vasker med n-butylacetat og n-heksan og tørker over natten i vannstrålevakuum ved 35"C. Man erholder 13,9 g (77,75%) metylen-(6R,7R)-7-amino-3-[5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid som hvite krystaller,

(C16<H>22N6°5S-HC1/ MG: 446,91).

b) 4,46 g metylen-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid løses i 50 ml metylenklorid. Man tilsetter 4,79 g S-(2-benzotiazolyl)2-amino-a-[(Z)-(1-butoksykarbonyl-l-metyletoksy]imino]-4-tiazol-tioacetat, rører i 3 timer ved 20 - 25 °C, fordamper oppløsningen i vannstrålevakuum ved 30°C og løser resten i 50 ml eddikester. Under omrøring tilsetter man 200 ml eter, hvorved det utfelles en harpiks. Den ovenstående flytende fase av-dekanderes. Harpiksen løses i 50 ml eddikester, hvoretter man under omrøring heller på 300 ml eter. Det amorft utfelte materiale sugefiltreres, vaskes med eter og lavtkokende petroleter, og tørkes over natten i vannstrålevakuum ved 35°C. Man erholder 6,55 g (86,4%) metylen-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2[[1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy-]imino]acetamido]-3[(5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso-5-tia -l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid som beige amorft faststoff,

(C29H39<N>9°9S2-HC1; MG:758,266)

Eksempel 6

4,46 g metylen-(6R,7R)-7-amino-3[(5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid løses i 60 ml metylenklorid. Man tilsetter 4,5 g S-(2-benzotiazolyl)-2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat (Z)-0-[(t-butoksykarbonyl)-metyl]oxim og rører i 3 timer ved 20 - 25°C. Oppløsningen fordamper i vannstrålevakuum ved 30°C. Resten løses i 50 ml eddikester. Under omrøring tilsettes 200 ml eter, det sugefiltreres amorft utfelt materiale og vaskes med eter. Det erholdte materiale løses i 30 ml eddikester. Under omrøring helles på 300 ml eter. Det amorft utfelte materiale sugefiltreres, vaskes med eter og lavtkokende petroleter, og tørkes over natten i vannstrålevakuum ved 40°C. Man erholder 6,2 g

(84,9%) metylen-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2[[t-butoksykarbonyl)metoksy]imino]-acetamido]-3-[5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid som beige amorft faststoff, (C27<H>35N909S2.HC1: MG: 730,212).

Eksempel 7

26,1 g metylen-(6R, 7R)-7-amino-3-[(5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid løses i 2 60 ml metylenklorid. Man tilsetter 20,44 g S-(2-benzotiazolyl)-2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat-(Z)-O-metyloxim, rører oppløsningen 2 timer ved 20 - 25°C og fordamper deretter i vannstrålevakuum ved 30°C. Resten løses i 350 ml aceton. Man lar krystallisere 1,5 timer under omrøring, sugefiltrerer, vasker med aceton og n-heksan og tørker over natten i vannstrålevakuum ved 35°C. Det erholdte materiale (33,15 g fargeløse krystaller) løses i 100 ml metanol, hvoretter man tilsetter 100 ml etanol og deretter 130 ml n-heksan, lar krystallisere i 30 minutter ved 20 - 25°C, tilsetter dråpevis 70 ml n-heksan under omrøring i løpet av ca.30 minutter, sugefiltrerer og vasker det erholdte materiale med etanol/n-heksan (1:1), og n-heksan og tørker over natten i vannstrålevakuum ved 35°C. Man erholder 29,5 g (80,16%) metylen-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino) acetamido]-3-[5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid som hvite krystaller, (C22<H>27<N>9°7S2'HC1; MG: 630,095).

Eksempel 8

3,25 g metylen-(2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia - l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxlat-pivalat-hydroklorid løses i 30 ml metylenklorid, hvoretter man tilsetter 3,1 g S-(2-benzotiazolyl)-2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat (Z)-0-metyloxim, rører i 2 timer ved 20 - 25°C og filtrerer den erholdte oppløsning over et foldefilter. Filtratet helles under omrøring på 2 00 ml isopropyleter.

Det amorft utfelte materiale sugefiltreres, vaskes med isopropyleter og løses i 250 ml n-butylacetat. I vannstrålevakuum ved 30"C fordampes deretter til et volum på 100 ml. Under omrøring tilsetter man 100 ml eter, sugefiltrerer det utfelte materiale, vasker med eter og lavtkokende petroleter og tørker over natten i høyvakuum ved 40'C. Man erholder 3,7 g (76%) metylen-(2S,5R,6R)-6-[(z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-3,3-dimetyl-7-okso-5-tia-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid som gult amorft faststoff.

Eksempel 9

1,3 g anilin-hydroklorid suspenderes i 50 ml metylenklorid. Man tilsetter 3,5 g S-(2-benzotiazolyl)-2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat-(Z)-O-metyloxim og rører i 1,5 timer ved 20 - 25°C, hvorved man erholder en oppløsning fra hvilken det ønskede produkt utkrystalliseres. Man sugefiltrer, vasker med metylenklorid og tørker i vannstrålevakuum ved 3CC. Det erholdte materiale (3,1 g beige krystaller) løses i 31 ml metanol under oppvarming. Man avkjøler til 20°C, tilsetter 30 ml eter, sugefiltrerer det utkrystalliserte materiale, vasker med metanol/eter,(1:l) og eter og tørker over natten

i høyvakuum ved 4 0°C. Man erholder 2,35 g (75,1%) 2-amino-4-tiazolglyoksylanilid-(Z)-O-metyloximhydroklorid som beige krystaller (C12H12N402S.HC1 '* MG: 312,775)

Eksempel 10

3,64 g l-[[(6R,7R)-7-amino-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]metyl]pyridinium-hydroxid-indre salt-dihydroklorid løses i 250 ml metanol. Deretter tilsetter man 5,74 g S-(2-benzotiazolyl)2-amino-a-[(Z)-[l-(t-butoksykarbonyl)-1-metylethoxy]imino]-4-tiazol-tioacetat og 150 ml metylenklorid og rører i 2 timer ved 20 - 25°C. Den dannede gule oppløsning fordampes ved vannstrålevakuum ved 30°C, og resten røres med 100 ml aceton. Faststoffet sugefiltreres, vaskes med aceton og tørkes i vakuum ved 25°C. Det dannede materiale (5,6 g beige amorft faststoff) fordeles mellom 50 ml vann og 50 ml metylenklorid. Den vanndige fase adskilles, vaskes 2 ganger med metylenklorid, og frysetørkes over natten i høyvakuum. Man erholder 4,2 g (62,2%) l-[[(6R,7R)-7-[(Z)-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1 -(t-butoksykarbony1)-1-metyletoksy]imino]acetamido]-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en -3-yl]metyl]pyri-dinumhydroksyd-indre salt-dihydroklorid som et beige lyofilisat (C26H30<N>6O7S2•2HC1; MG: 675,603).

Eksempel 11

3,09 g (6R,7R)-7-amino-3-acetoksymetyl-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo[4.2.0]oct—2-en-2-karboksylsyre-hydroklorid løses i 50 ml N,N<1->dimetylacetamid. Det tilsettes 4,2 g S-(2-ben-zotiazolyl) -2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat-(Z)-O-metyloxim, oppløsningen røres i 30 minutter ved 20 - 25°C, og fordampes deretter i høyvakuum ved 35°C. Resten løses i 25 ml aceton. Under omrøring heller man på 200 ml eter, filtrerer det utfelte materiale, vasker det med eter og tørker i vannstrålevakuum ved 3 0°C. Det erholdte materiale (6,5 g gult amorft faststoff) røres i 100 ml isopropanol under tilsett-ning av 2 ml 5N-saltsyre i isopropanol 1 time ved 25°C, hvorved det inntrår krystallisering. Krystallene sugefiltreres, vaskes med isopropanol og lavtkokende petroleter, og tørkes over natten i høyvakuum ved 30°C. Man erholder 3,55 g (72,15%) (6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-[2-(amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-hydroklorid som beige krystaller (C16<H>17<N>507S2.HC1.0,3 isopropanol; MG: 509,95).

Eksempel 12

3,75 g (6R,7R)-amino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-hydroklorid løses i 75 ml N,N'-dimetylacetamid, hvoretter man tilsetter 6,3 g S-(2-benzotiazolyl)-2-amino-4-tiazol-tioglyoksylat-(Z)-O-metyloxim, rører i 3 0 minutter ved 35°C og fordamper i høyvakuum ved 20 - 25°C. Resten røres med 500 ml metylenklorid. Det utfelte materiale sugefiltreres, vaskes med metylenklorid og eter og tørkes ved vannstrålevakuum ved 25°C. Det erholdte materiale (6,3 g nesten fargeløst amorft faststoff) røres i 100 ml isopropanol under tilsetning av 3 ml 5N-saltsyre i isopropanol 2 timer ved 20 - 25°C, hvorved det inntrer krystallisering. Krystallene sugefiltreres, vaskes med isopropanol og eter og suspenderes i 40 ml etanol. Suspensjonen røres i 30 minutter ved 50°C. Deretter avkjøles til 20°C, og faststoffet sugefiltreres, vaskes med etanol og n-heksan og tørkes over natten i høyvakuum ved 30°C.

Man erholder 2,4 g (37%) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tia-zolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyrehydroklorid som fargeløse krystalle<r> (C14H15N505S2.HC1; MG: 433,885).

Eksempel 13

2,23 g metylen-(6R,7R)-7-amino-3-[5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat-hydroklorid løses i 50 ml metylenklorid, hvoretter man tilsetter 2,71 g (S)-(2-benzotiazolyl)-tioben-zoat, rører i 24 timer ved 20 - 25°C, og fordamper opp-løsningen i vannstrålevakuum ved 30°C. Resten røres 1 time med 25 ml eter. Man sugefiltrerer og vasker med eter. Man løser materialet i 40 ml metylenklorid, tilsetter 80 ml isopropenyleter og destillerer av løsningsmiddelet i vannstrålevakuum ved 30°C hvorved produktet krystalliserer. Krystallene sugefiltreres, vaskes med isopropyleter og tørkes over natten i høyvakuum ved 3 0°C. Man erholder 1,2 g (46,7%) metylen-(6R,7R)-7-benzamido-3-[(5-metyl-2H-tetrazol-2-yl)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat som hvite krystaller (C23H26N606S;MG: 514,557).

Claims

1. Fremgangsmåte ved acylering av aminer med den generelle formel hvor R er resten av et 7-aminocephalosporin- eller 6-aminopenicillinderivat eller av et enkelt aromatisk amin, med 2-benzotiazolyltioestere av karboksylsyrer, karakterisert ved at man bringer aminet til omsetning i form av et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et syreaddisjonssalt med p-toluensulfonsyre eller saltsyre.