CN102093151B - 一种酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域,涉及一种酰胺类化合物的合成方法。以硫酯和有机胺为原料,以有机硅化物为耦合剂,在极性溶剂中,于20-80oC下搅拌反应4-72小时,然后分离提纯。得到各类酰胺类化合物和多肽,产率40-90%,纯度90%以上。本发明方法能直接合成肽键且反应体系极为温和,不用贵金属和其他环境污染耦合剂,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种酰胺类化合物的合成方法,属于有机合成领域。
技术背景
酰胺类化合物中碳-氮键的合成在有机化学和生命科学中很重要。很多高分子化合物和有生物活性的天然、非天然化合物都有酰胺基的广泛存在。多肽类化合物是有多个氨基酸通过酰胺基(肽键)组合而成。多肽类化合物的生物相容性较好,副作用低,它们的合成及其性能研究已成为了新药开发和研究领域中的一个热门课题。因此酰胺类化合物的合成有重要的学术意义和广泛的应用前景。
目前酰胺键的生成有酰基活化法、固相合成法,金属催化法和直接合成法等。常见的酰基活化法有:制成酰氯酰基活化法、脱水缩合剂活化羧酸法,和制成酸酐活化酰基方法。制成酰氯合成酰胺的方法由于酰氯的活泼性太高,副产物太多,现基本已淘汰,只用在少数立体障碍巨大,其他方法无法完成的情况下。脱水缩合剂活化羧酸法大量产生不易清洗干净的脱水缩合剂吸水后产物。反应体系中留下的这些杂质会影响到后续的缩合反应。这些缺点限制了脱水缩合剂活化羧酸法的应用,也促使了最近各种新型脱水缩合剂研发的热潮。制成酸酐活化酰基发由于大量使用氨基酸多肽酸酐,浪费原料巨大,且反应体系苛刻,有消旋现象出现而受到限制。
固相合成法是目前较为成熟的多肽合成方法,具体是在固定树脂等固定相上面链接氨基酸多肽,通过酰基活化法中的经典方法把其他氨基酸多肽连接到固定相上的多肽上,简化了分离提纯方法,避免了较多副反应的产生,是一种优点很多的制备多肽的方法,现已广泛应用于实验室、工厂的小、中量合成上。但由于该方法依然需要采用经典的酰基活化法,酰基活化法中的缺点无法避免。在一些多肽的合成上该方法效率不高。这也是目前采用自然化学连接方法合成肽键研究热门的原因之一。
金属催化法在一定的时间内相当热门,解决了上述两种方法不能解决的问题。但由于金属的使用氨基酸、多肽偶合变性,废液后处理麻烦,成本高,易消旋化等问题无法避免。限制了此方法的推广应用。
直接合成法的报道较少,自然化学连接(Native Chemical Ligation)合成肽键是目前一种广泛应用的直接合成方法。该方法有条件温和,产率高,选择性高等优点。但这种合成肽键方法需经过分子间硫酯的交换,紧跟着新的硫酯键到酰胺键的分子内转换才能完成。(Ping Wang and Samuel J.Danishefsky,J.Am.Chem.Soc.2010)
(a)Native Chemical Ligation
该方法的缺点为底物适应性差,只对氨基末端β位存在巯基的氨基酸多肽实用。极大的限制了该方法的应用。虽然目前有很多此方法的改进方法出现,但都没有很好的解决底物适应性的问题,都需要有特殊官能团辅助反应进行。本发明中提供的方法是一种反应条件温和,底物适应性高,副反应少,产物纯度高的新型合成方法。采用有机硅化物介导偶联酰基和氨基,污染少,后处理简单,成本低廉,有较大的学术和商业推广价值。
发明内容
为了克服现有技术特别是多肽合成技术的不足,本发明所要解决的技术问题在于提供了一种反应条件温、成本低廉的酰胺类化合物的合成方法。通过本发明方法制得产品纯度90%以上,产率40-90%。
本发明采用的技术方案是:
以硫酯和有机胺为原料,以有机硅化物为耦合剂,在极性溶剂中,于20-80℃下搅拌反应4-72小时,然后分离提纯。
所述的极性溶剂为水、有机醇、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或离子液体。优选为乙醇。
所述的有机硅化合物为:
优选为N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA,N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamide)。
所述的反应优选温度为20-40℃,反应时间优选为18-48小时。
反应结束后,反应液的后处理一般为:酸洗除去未反应完的有机胺,碱洗除去反应体系中可能存在的酸性杂质,饱和食盐水洗除去反应体系中少量的无机盐等其他水溶性杂质。最后用干燥剂干燥有机相,一般用硅胶柱分离得到产品。
本发明所述的各物质优选按如下配比进行反应:
硫酯、有机胺、有机硅的摩尔比为1∶1~3∶1~2,基于1mol硫酯使用的极性溶剂为2-10L。
通过本发明方法制备多肽时,所述硫酯为:
所述有机胺为:
其中R1为烷基、环烷基、芳香基、杂环;
R2、R4为烷基、芳香基、杂环、取代氨基酸或肽链;
R3为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、取代氨基酸或肽链;
R5为烷氧基、芳香氧基、取代氨基酸或肽链。
此时发生的有机反应的反应式为:
本发明所述的制备方法,能直接合成肽键且反应体系极为温和,不用贵金属和其他环境污染耦合剂,易于工业化生产。方法新颖,工艺简单,对污染小。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的制备方法作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1N-丁基-2-苯基乙酰胺的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入苯乙酸硫乙酯1g(5.574mmol),二氯乙烷12mL,搅拌使溶解,再加入1.129gBSA(5.574mmol),正丁胺0.406g(5.574mmol),20℃搅拌18h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂二氯乙烷。用15ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(3ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(3mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率70%,纯度95%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.22(m,5H),5.77(s,1H),3.57(s,2H),3.20(dd,J=13.0,6.9Hz,2H),1.46-1.35(m,2H),1.25(dq,J=14.3,7.2Hz,2H),0.87(t,J=7.3Hz,3H).
实施例2N-Cbz-苯丙氨酸甘氨酸乙脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.5g(3.699mmol),乙醇20mL,搅拌使溶解,再加入0.753gBSA(3.699mmol),甘氨酸乙酯0.76g(7.398mmol),78℃回流搅拌4h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率90%,纯度94%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.10(m,10H),6.98(s,1H),5.88(d,J=6.8,1H),5.00(dd,J=30.2,12.3,2H),4.58(d,J=6.5,1H),4.12(q,J=7.1,2H),4.04-3.65(m,2H),3.13(dd,J=13.6,6.0,1H),2.99(dd,J=13.6,7.6,1H),1.42(s,1H),1.22(t,J=7.1,3H).
实施例4N-Cbz-苯丙氨酸甘氨酸乙脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.5g(3.7mmol),异丙醇20mL,搅拌使溶解,再加入0.737g MSTFA(3.7mmol),甘氨酸乙酯0.76g(7.398mmol),40℃搅拌24h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率72%,纯度93%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.10(m,10H),6.98(s,1H),5.88(d,J=6.8,1H),5.00(dd,J=30.2,12.3,2H),4.58(d,J=6.5,1H),4.12(q,J=7.1,2H),4.04-3.65(m,2H),3.13(dd,J=13.6,6.0,1H),2.99(dd,J=13.6,7.6,1H),1.42(s,1H),1.22(t,J=7.1,3H).
实施例5N-Cbz-苯丙氨酸甘氨酸乙脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.5g(3.7mmol),乙醇20mL,搅拌使溶解,再加入0.756g BSU(3.7mmol),甘氨酸乙酯0.76g(7.398mmol),40℃搅拌24h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率73%,纯度94%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.10(m,10H),6.98(s,1H),5.88(d,J=6.8,1H),5.00(dd,J=30.2,12.3,2H),4.58(d,J=6.5,1H),4.12(q,J=7.1,2H),4.04-3.65(m,2H),3.13(dd,J=13.6,6.0,1H),2.99(dd,J=13.6,7.6,1H),1.42(s,1H),1.22(t,J=7.1,3H).
实施例6N-Cbz-苯丙氨酸甘氨酸乙脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.5g(3.7mmol),乙醇20mL,搅拌使溶解,再加入0.519g TSIM(3.7mmol),甘氨酸乙酯1.14g(11.1mmol),40℃搅拌24h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率79%,纯度94%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.10(m,10H),6.98(s,1H),5.88(d,J=6.8,1H),5.00(dd,J=30.2,12.3,2H),4.58(d,J=6.5,1H),4.12(q,J=7.1,2H),4.04-3.65(m,2H),3.13(dd,J=13.6,6.0,1H),2.99(dd,J=13.6,7.6,1H),1.42(s,1H),1.22(t,J=7.1,3H).
实施例7N-Cbz-苯丙氨酸甘氨酸乙脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.5g(3.7mmol),异丙醇20mL,搅拌使溶解,再加入0.538g N,N-二乙基三甲基硅烷基胺(3.7mmol),甘氨酸乙酯0.76g(7.398mmol),40℃搅拌24h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率49%,纯度93%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.10(m,10H),6.98(s,1H),5.88(d,J=6.8,1H),5.00(dd,J=30.2,12.3,2H),4.58(d,J=6.5,1H),4.12(q,J=7.1,2H),4.04-3.65(m,2H),3.13(dd,J=13.6,6.0,1H),2.99(dd,J=13.6,7.6,1H),1.42(s,1H),1.22(t,J=7.1,3H).
实施例8N-Cbz-苯丙氨酸甘氨酸乙脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.5g(3.7mmol),异丙醇20mL,搅拌使溶解,再加入0.597g HMDS(3.7mmol),甘氨酸乙酯0.76g(7.398mmol),40℃搅拌24h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率80%,纯度95%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.10(m,10H),6.98(s,1H),5.88(d,J=6.8,1H),5.00(dd,J=30.2,12.3,2H),4.58(d,J=6.5,1H),4.12(q,J=7.1,2H),4.04-3.65(m,2H),3.13(dd,J=13.6,6.0,1H),2.99(dd,J=13.6,7.6,1H),1.42(s,1H),1.22(t,J=7.1,3H).
实施例9N-Cbz-苯丙氨酸甘氨酸乙脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.5g(3.7mmol),异丙醇20mL,搅拌使溶解,再加入0.952g BSTFA(3.7mmol),甘氨酸乙酯0.76g(7.398mmol),40℃搅拌24h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率40%,纯度93%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.10(m,10H),6.98(s,1H),5.88(d,J=6.8,1H),5.00(dd,J=30.2,12.3,2H),4.58(d,J=6.5,1H),4.12(q,J=7.1,2H),4.04-3.65(m,2H),3.13(dd,J=13.6,6.0,1H),2.99(dd,J=13.6,7.6,1H),1.42(s,1H),1.22(t,J=7.1,3H).
实施例10N-Cbz-丙氨酸色氨酸甲脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-丙氨酸对甲苯硫酯0.824g(2.5mmol),DMF 10mL,搅拌使溶解,再加入1.018gBSA(5.0mmol),色氨酸甲酯0.546g(2.5mmol),60℃搅拌24h反应。反应结束后,加饱和氯化铵除掉DMF。用乙酸乙酯萃取(10mL×3)的反应液,用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶2分离,产率70%,纯度90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.50-7.23(m,7H),7.12(dt,J=30.7,7.3Hz,2H),7.02-6.90(m,1H),6.49-6.39(m,1H),5.30(d,J=7.2Hz,1H),5.04(q,J=12.2Hz,2H),4.89(dd,J=13.0,5.3Hz,1H),4.29-4.16(m,1H),3.65(d,J=12.4Hz,3H),3.30(d,J=5.2Hz,2H),1.28(dd,J=17.7,6.7Hz,3H).
实施例11N-Cbz-苯丙氨酸丙氨酸甲脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.231g(3.036mmol,乙醇30mL,搅拌使溶解,再加入0.618g BSA(3.036mmol),丙氨酸甲酯0.626g(6.072mmol),40℃搅拌48h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶2分离,产率79%,纯度94%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.05-7.45(m,10H),6.65(d,1H,J=7Hz),5.15(s,1H);5.11(s,2H);4.80(q,1H,J=7Hz);4.31(qu,1H,J=6.5Hz);3.75(s,3H);3.08(d,2H,J=7Hz);1.42(d,3H,J=6.5Hz);
实施例12N-Cbz-苯丙氨酸亮氨酸甲脂的合成
取50mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.231g(3.036mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.618g BSA(3.036mmol),亮氨酸甲酯0.881g(6.072mmol),40℃搅拌60h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率72%,纯度91%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.06-7.52(m,10H);6.68(d,1H,J=7Hz);5.17(s,1H);5.07(s,2H);4.84(q,1H,J=7Hz);4.55(dt,1H,J1=8Hz,J2=4.5Hz);3.71(s,3H);3.08(d,2H,J=7Hz);1.45-1.7(m,3H);0.91(d,6H,J=6Hz);
实施例13N-Cbz-脯氨酸丝氨酸乙脂的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-脯氨酸对甲苯硫酯0.631g(1.775mmol),乙醇10mL,搅拌使溶解,再加入0.361gBSA(1.775mmol),丝氨酸乙酯0.473g(3.55mmol),40℃搅拌48h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率68%,纯度92%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.31(d,J=27.5,5H),7.18(d,J=7.0,1H),5.24-4.97(m,2H),4.67-4.48(m,1H),4.34-4.26(m,2H),4.21(dt,J=16.3,8.0,2H),4.03-3.42(m,4H),2.25-1.79(m,4H),1.28(t,J=7.0,3H).
实施例14N-Cbz-苯丙氨酸苯丙氨酸甲酯的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.933g(4.765mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.970g BSA(4.765mmol),苯丙氨酸甲酯1.708g(9.530mmol),40℃搅拌72h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率70%,纯度90%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37-7.18(m,11H),7.13(d,J=6.7,2H),6.90(dd,J=6.5,2.8,2H),6.36(d,J=7.7,1H),5.32(d,J=7.6,1H),5.10-5.01(m,2H),4.83(dt,J=8.0,5.9,1H),4.52-4.33(m,1H),3.66(d,J=4.4,3H),3.08-2.88(m,4H).
实施例15N-Cbz-苯丙氨酸异亮氨酸叔丁酯的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.933g(4.765mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.970g BSA(4.765mmol),异亮氨酸叔丁酯1.784g(9.530mmol),40℃搅拌72h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率49%,纯度92%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.08-7.52(m,11H,)5.70broad,1H);5.10(s,2H,);4.84(q,1H,J=6.5Hz,);4.37(d,1H,J=6.5Hz,);3.08,3.14(d,2H,J1=14Hz,J2=6Hz);1.94-2.02(m,1H,);1.47(s,9H);1.38(qu,2H,J=5.5Hz,);0.94(d,3H,J=7Hz,);0.89(t,3H,)。
实施例16N-Fmoc-苯丙氨酸丙氨酸甲酯的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Fmoc-苯丙氨酸对甲苯硫酯2.352g(4.765mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.970g BSA(4.765mmol),丙氨酸甲酯0.982g(9.530mmol),40℃搅拌72h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率42%,纯度92%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.07-7.78(m,13H);6.45(broad d,1H,J=6.5Hz);5.32(broad d,1H,J=7Hz);4.84(q,1H,J=6Hz);4.42(d,2H,J=7.5Hz);4.15-4.40(m,1H,);4.20(t,1H,J=7.5Hz);3.75(s,3H,);3.05,3.16(d,2H,J1=14Hz,J2=6Hz,);1.42(d,3H,J=7Hz);
实施例17N-Fmoc-苯丙氨酸亮氨酸甲酯的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Fmoc-苯丙氨酸对甲苯硫酯2.352g(4.765mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.970g BSA(4.765mmol),亮氨酸甲酯1.383g(9.530mmol),40℃搅拌72h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率48%,纯度92%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.07-7.78(m,13H);6.40(broad d,1H,J=6.5Hz,);5.30(broad d,1H,J=7Hz);4.80(q,1H,J=6Hz,);4.50(dt,1H,J1=8Hz,J2=4.5Hz,);4.44(d,2H,J=7.5Hz,);4.21(t,1H,J=7.5Hz,);3.71(s,3H);3.05,3.16(d,2H,J1=13Hz,J2=7Hz,);1.44-1.75(m,3H);δ=0.93(d,6H,J=6Hz);
实施例18N-Fmoc-苯丙氨酸丙氨酸甲酯的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Fmoc-苯丙氨酸对甲苯硫酯2.352g(4.765mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.769gHMDS(4.765mmol),丙氨酸甲酯0.982g(9.530mmol),40℃搅拌72h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率66%,纯度92%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.07-7.78(m,13H);6.45(broad d,1H,J=6.5Hz);5.32(broad d,1H,J=7Hz);4.84(q,1H,J=6Hz);4.42(d,2H,J=7.5Hz);4.15-4.40(m,1H,);4.20(t,1H,J=7.5Hz);3.75(s,3H,);3.05,3.16(d,2H,J1=14Hz,J2=6Hz,);1.42(d,3H,J=7Hz);
实施例19N-Fmoc-苯丙氨酸亮氨酸甲酯的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Fmoc-苯丙氨酸对甲苯硫酯2.352g(4.765mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.769gHMDS(4.765mmol),亮氨酸甲酯1.383g(9.530mmol),40℃搅拌72h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率62%,纯度92%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.07-7.78(m,13H);6.40(broad d,1H,J=6.5Hz,);5.30(broad d,1H,J=7Hz);4.80(q,1H,J=6Hz,);4.50(dt,1H,J1=8Hz,J2=4.5Hz,);4.44(d,2H,J=7.5Hz,);4.21(t,1H,J=7.5Hz,);3.71(s,3H);3.05,3.16(d,2H,J1=13Hz,J2=7Hz,);1.44-1.75(m,3H);δ=0.93(d,6H,J=6Hz);
实施例20N-Fmoc-苯丙氨酸亮氨酸甲酯的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Fmoc-苯丙氨酸对甲苯硫酯2.352g(4.765mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.774g TMS2O(4.765mmol),亮氨酸甲酯1.383g(9.530mmol),40℃搅拌72h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率42%,纯度92%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.07-7.78(m,13H);6.40(broad d,1H,J=6.5Hz,);5.30(broad d,1H,J=7Hz);4.80(q,1H,J=6Hz,);4.50(dt,1H,J1=8Hz,J2=4.5Hz,);4.44(d,2H,J=7.5Hz,);4.21(t,1H,J=7.5Hz,);3.71(s,3H);3.05,3.16(d,2H,J1=13Hz,J2=7Hz,);1.44-1.75(m,3H);δ=0.93(d,6H,J=6Hz);
实施例21N-Cbz-苯丙氨酸苯丙氨酸甲酯的合成
取25mL圆底烧瓶,依次加入N-Cbz-苯丙氨酸对甲苯硫酯1.933g(4.765mmol),乙醇15mL,搅拌使溶解,再加入0.769g HMDS(4.765mmol),苯丙氨酸甲酯1.708g(9.530mmol),40℃搅拌72h反应。反应结束后,减压旋蒸除去反应溶剂乙醇。用25ml乙酸乙酯溶解浓缩的反应液,取1mol/L的盐酸(5ml×3)洗有机相,再用2mol/L的氢氧化钠(5mL×1)洗,最后用饱和食盐水(5mL)洗一次,无水硫酸钠干燥有机相2小时。过硅胶柱乙酸乙酯比石油醚1∶4分离,产率40%,纯度90%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37-7.18(m,11H),7.13(d,J=6.7,2H),6.90(dd,J=6.5,2.8,2H),6.36(d,J=7.7,1H),5.32(d,J=7.6,1H),5.10-5.01(m,2H),4.83(dt,J=8.0,5.9,1H),4.52-4.33(m,1H),3.66(d,J=4.4,3H),3.08-2.88(m,4H).
Claims (4)
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述的极性溶剂为水、有机醇、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或离子液体。
3.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于反应温度为20-40℃,反应时间为18-48小时。
4.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于硫酯、有机胺、有机硅的摩尔比为1:1~3:1~2。
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Ping Wang et al.Promising General Solution to the Problem of Ligating Peptides and Glycopeptides.《J.Am.Chem.Soc.》.2010,17045-17051. |
Promising General Solution to the Problem of Ligating Peptides and Glycopeptides;Ping Wang et al;《J.Am.Chem.Soc.》;2010;17045-17051 * |
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