JPH0662592B2 - セフアロスポリン系抗生物質製造用中間体 - Google Patents
セフアロスポリン系抗生物質製造用中間体Info
- Publication number
- JPH0662592B2 JPH0662592B2 JP59191427A JP19142784A JPH0662592B2 JP H0662592 B2 JPH0662592 B2 JP H0662592B2 JP 59191427 A JP59191427 A JP 59191427A JP 19142784 A JP19142784 A JP 19142784A JP H0662592 B2 JPH0662592 B2 JP H0662592B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- syn
- syn isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は式(I) ［式中、Ｒ1は水素、アルキル、フエナルキル、カルボ
アルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキ
ル、Ｒ2は水素、ピバロイルオキシメチルまたはカルボ
キシ保護基、Ｒ3はアミノまたはアジドによって置換さ
れていてもよいチアゾリル、Ｒ4は水素、アセトキシ、
カルバモイルオキシまたは−Ｓ−Ｙ（式中、Ｙは置換さ
れていてもよい複素環である）］を意味する］ で示される化合物のシン異性体の製造するための新規な
中間体に関するものである。
アルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキ
ル、Ｒ2は水素、ピバロイルオキシメチルまたはカルボ
キシ保護基、Ｒ3はアミノまたはアジドによって置換さ
れていてもよいチアゾリル、Ｒ4は水素、アセトキシ、
カルバモイルオキシまたは−Ｓ−Ｙ（式中、Ｙは置換さ
れていてもよい複素環である）］を意味する］ で示される化合物のシン異性体の製造するための新規な
中間体に関するものである。
［従来の技術］ 式（Ｉ）の化合物は、例えば西ドイツ特許公開第２２２
３３７５号、同第２５５６７３６号、同第２７０２５０
１号、同第２７０７５６５号、同第２７１５３８５号、
同第２９９２０３６号および多くの他の特許並びに他の
刊行物に開示されている既知の有用なセファロスポリン
抗生物質を表わす。この種の抗生物質は、セファロスポ
リン核に結合する７−アシルアミド側鎖にオキシイミノ
基が存在することを特徴とする。このオキシイミノ基は
シン形配置またはアンチ形配置を有することができる
が、シン異性体がより好ましいということがすでに知ら
れている。
３３７５号、同第２５５６７３６号、同第２７０２５０
１号、同第２７０７５６５号、同第２７１５３８５号、
同第２９９２０３６号および多くの他の特許並びに他の
刊行物に開示されている既知の有用なセファロスポリン
抗生物質を表わす。この種の抗生物質は、セファロスポ
リン核に結合する７−アシルアミド側鎖にオキシイミノ
基が存在することを特徴とする。このオキシイミノ基は
シン形配置またはアンチ形配置を有することができる
が、シン異性体がより好ましいということがすでに知ら
れている。
Ｒ3はチアゾリルを示す。このチアゾリルは前記のよう
に非置換でもよくまたはアミノもしくはアジド、好まし
くはアミノによって置換されていてもよい。Ｒ3はアミ
ノによって置換されていることが好ましい。
に非置換でもよくまたはアミノもしくはアジド、好まし
くはアミノによって置換されていてもよい。Ｒ3はアミ
ノによって置換されていることが好ましい。
上記シン異性体の特に好ましい一群は、式(Ia) ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記の意味］ で示されるものである。
これらの構造において、Ｒ4は水素であり得る。また、
カルバモイルオキシであってもよい。しかしながら、ア
セトキシまたは−Ｓ−Ｙが好ましい。Ｙで表わされる複
素環の好適なものは、例えば上述の多くの刊行物からよ
く知られている。好ましい複素環としては、チアジアゾ
リル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジア
ゾリル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルまたはトリア
ジニルが例示されている。これらの複素環は非置換でも
よく、また例えば３個以下の基で置換されていてもよ
い。好適な置換基としては、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシ、ハロゲン、トリハロ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロ
キシ、オキソ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カル
バモイル、ジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ、カルボキシ
メチル、カルバモイルメチル、スルホメチルおよびメト
キシカルボニルアミノが例示される。特に好ましいもの
として従来技術で指摘されている複素環部分としては、
テトラゾリル、特に１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、およびトリアジニル、特に1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ−as−トリアジン
−３−イル、2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イルまたは1,
4,5,6−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−ジオキソ
−as−トリアジン−３−イルが例示される。好ましくは
Ｒ4はアセトキシ、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イルまたは2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イルであ
る。
カルバモイルオキシであってもよい。しかしながら、ア
セトキシまたは−Ｓ−Ｙが好ましい。Ｙで表わされる複
素環の好適なものは、例えば上述の多くの刊行物からよ
く知られている。好ましい複素環としては、チアジアゾ
リル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジア
ゾリル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルまたはトリア
ジニルが例示されている。これらの複素環は非置換でも
よく、また例えば３個以下の基で置換されていてもよ
い。好適な置換基としては、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシ、ハロゲン、トリハロ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロ
キシ、オキソ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カル
バモイル、ジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ、カルボキシ
メチル、カルバモイルメチル、スルホメチルおよびメト
キシカルボニルアミノが例示される。特に好ましいもの
として従来技術で指摘されている複素環部分としては、
テトラゾリル、特に１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、およびトリアジニル、特に1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ−as−トリアジン
−３−イル、2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イルまたは1,
4,5,6−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−ジオキソ
−as−トリアジン−３−イルが例示される。好ましくは
Ｒ4はアセトキシ、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イルまたは2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イルであ
る。
これらの構造において、Ｒ1は水素であってよい。また
Ｃ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキル、特にメチル
であってよい。好適なフエナルキル基としては、フエン
−Ｃ1-4アルキル、特にベンジルが例示される。Ｒ1はま
たカルボアルコキシアルキル、例えばカルボ（Ｃ1-2）
アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、特にカルボ（Ｃ1-4）ア
ルコキシメチル（例、カルボエトキシメチル）であって
よい。好適なアシル基としては、Ｃ2-5アルカノイルま
たはＣ1-4アルコキシカルボニルが例示される。Ｒ1はま
たカルボキシアルキル、特にカルボキシ−Ｃ1-4アルキ
ル（例、カルボキシメチル）であってよい。
Ｃ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキル、特にメチル
であってよい。好適なフエナルキル基としては、フエン
−Ｃ1-4アルキル、特にベンジルが例示される。Ｒ1はま
たカルボアルコキシアルキル、例えばカルボ（Ｃ1-2）
アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、特にカルボ（Ｃ1-4）ア
ルコキシメチル（例、カルボエトキシメチル）であって
よい。好適なアシル基としては、Ｃ2-5アルカノイルま
たはＣ1-4アルコキシカルボニルが例示される。Ｒ1はま
たカルボキシアルキル、特にカルボキシ−Ｃ1-4アルキ
ル（例、カルボキシメチル）であってよい。
セファロスポリン分野でよく知られているように、上記
化合物は遊離酸（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩類、例えばア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、好ましくはナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩の形態であってよ
い。他方、上記化合物はエステル類、例えばピバロイル
オキシメチルエステル（Ｒ2＝ピバロイルオキシメチ
ル）の形態であってよい。Ｒ2で表わされる他のカルボ
キシ保護基はよく知られており、アセトキシメチル、１
−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエ
チル、５−インダノイルまたは、好ましくはヘキサノイ
ルメチル、フタリジル、カルボエトキシメトキシメチル
または３−カルボエトキシ−１−アセトニルが例示され
る。
化合物は遊離酸（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩類、例えばア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、好ましくはナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩の形態であってよ
い。他方、上記化合物はエステル類、例えばピバロイル
オキシメチルエステル（Ｒ2＝ピバロイルオキシメチ
ル）の形態であってよい。Ｒ2で表わされる他のカルボ
キシ保護基はよく知られており、アセトキシメチル、１
−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエ
チル、５−インダノイルまたは、好ましくはヘキサノイ
ルメチル、フタリジル、カルボエトキシメトキシメチル
または３−カルボエトキシ−１−アセトニルが例示され
る。
特に好ましい化合物は、式(Ib) ［式中、Ｒ′4はアセトキシ、１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルまたは2,5−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−
イルを意味する］ を有するシン異性体およびそれらの塩類である。
ラゾール−５−イルまたは2,5−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−
イルを意味する］ を有するシン異性体およびそれらの塩類である。
式(Ib)の化合物は、セホタキシム（Ｃefotaxim、Ｒ′4
＝アセトキシ）、ＳＣＦ−１３６５（Ｒ′4＝１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）およびセフトリア
キソン（Ｃeftriaxone、Ｒｏ１３−９９０４）（Ｒ′4
＝2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−as−トリアジン−３−イル）として、ナトリウ
ム塩（ＣefotaximとＳＣＥ−１３６５）またはジナトリ
ウム塩（Ｃeftriaxone）の形態で知られている化合物で
ある。
＝アセトキシ）、ＳＣＦ−１３６５（Ｒ′4＝１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）およびセフトリア
キソン（Ｃeftriaxone、Ｒｏ１３−９９０４）（Ｒ′4
＝2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−as−トリアジン−３−イル）として、ナトリウ
ム塩（ＣefotaximとＳＣＥ−１３６５）またはジナトリ
ウム塩（Ｃeftriaxone）の形態で知られている化合物で
ある。
前述のように、式（Ｉ）の化合物は一般に公知であり、
種々の製造法が提案されている。その一つの方法とし
て、対応する７−アミノセファロスポラン酸誘導体（こ
れは保護されていてよい）を式（Ａ） ［式中、Ｒ1およびＲ3は前記の意味］ で示される酸の反応性誘導体でアシル化する方法が挙げ
られる。
種々の製造法が提案されている。その一つの方法とし
て、対応する７−アミノセファロスポラン酸誘導体（こ
れは保護されていてよい）を式（Ａ） ［式中、Ｒ1およびＲ3は前記の意味］ で示される酸の反応性誘導体でアシル化する方法が挙げ
られる。
提案されている各種の反応性誘導体の中には、活性エス
テル類が含まれる。式（Ｉ）のシン異性体の製造には、
式（Ａ）の酸の反応性誘導体も可能な限り高純度のシン
異性体の形態をしていなければならず、そのシン配置は
後続工程、特にアシル化工程において可能な限り影響を
受けないことが必要である。従来提案されている各種反
応性誘導体、特に活性エステル類では、シン配置が製造
または使用時に若干不安定であるので、アンチ異性体の
生成が増大し、その結果所望のシン異性体の収率の減少
をもたらすという不利益があった。
テル類が含まれる。式（Ｉ）のシン異性体の製造には、
式（Ａ）の酸の反応性誘導体も可能な限り高純度のシン
異性体の形態をしていなければならず、そのシン配置は
後続工程、特にアシル化工程において可能な限り影響を
受けないことが必要である。従来提案されている各種反
応性誘導体、特に活性エステル類では、シン配置が製造
または使用時に若干不安定であるので、アンチ異性体の
生成が増大し、その結果所望のシン異性体の収率の減少
をもたらすという不利益があった。
式(Ia)の好ましい化合物の製造において起る他の欠点
は、実際上、アシル化工程前に側鎖のチアゾリル環のア
ミノ置換基を保護することが必要であるということであ
る。さもなければ、競争反応が起こり、最終生成物の収
率の著しい減少をもたらす。しかし、アシル化工程前に
適当な保護基を導入しそして後にこれを除去することに
は、一般に、所望の最終生成物の収率および純度の低
下、並びに余分な反応時間、エネルギー、労力およびコ
ストが伴なう。
は、実際上、アシル化工程前に側鎖のチアゾリル環のア
ミノ置換基を保護することが必要であるということであ
る。さもなければ、競争反応が起こり、最終生成物の収
率の著しい減少をもたらす。しかし、アシル化工程前に
適当な保護基を導入しそして後にこれを除去することに
は、一般に、所望の最終生成物の収率および純度の低
下、並びに余分な反応時間、エネルギー、労力およびコ
ストが伴なう。
［発明の開示］ この発明は、所望のシン異性体を高い純度と収率で得る
ことができ、特に式(Ia)のシン異性体を側鎖のチアゾリ
ル環のアミノ置換基を保護する必要なくして高い純度と
収率で得ることができる方法において使用し得る中間体
を提供するものである。
ことができ、特に式(Ia)のシン異性体を側鎖のチアゾリ
ル環のアミノ置換基を保護する必要なくして高い純度と
収率で得ることができる方法において使用し得る中間体
を提供するものである。
詳しく述べると、この発明の中間体を使用する方式は式
（Ｉ）のシン異性体およびその塩類の製造法を提供する
ものであり、上記方法はこの発明の化合物である式(II) ［式中、Ｒ1は前記の意味、Ｒ3はアミノまたはアジドに
よって置換されていてもよいチアゾリルを意味する］ で示される化合物のシン異性体を、式(III) ［式中、Ｒ2およびＲ4は前記の意味、Ｒ5は水素または
アミノ保護基を意味する］ で示される化合物と反応させ、必要に応じて得られる生
成物を脱保護し、また必要に応じて得られるＲ2が水素
の化合物をその塩に変換するかまたはその逆を行なうこ
とからなる方法である。
（Ｉ）のシン異性体およびその塩類の製造法を提供する
ものであり、上記方法はこの発明の化合物である式(II) ［式中、Ｒ1は前記の意味、Ｒ3はアミノまたはアジドに
よって置換されていてもよいチアゾリルを意味する］ で示される化合物のシン異性体を、式(III) ［式中、Ｒ2およびＲ4は前記の意味、Ｒ5は水素または
アミノ保護基を意味する］ で示される化合物と反応させ、必要に応じて得られる生
成物を脱保護し、また必要に応じて得られるＲ2が水素
の化合物をその塩に変換するかまたはその逆を行なうこ
とからなる方法である。
上記方法は、塩素化炭化水素類（例、メチレンジクロラ
イド）またはエーテル類（例、エチルアセテート）のよ
うな不活性有機溶媒、またはこのような溶媒と水の混合
物の中で実施するのが適当である。反応温度は−４０〜
＋６０℃、特に−１５〜＋２５℃、殊に０〜２０℃が適
当であり、反応時間は代表的には０．５〜４８時間の間
で変えることができる。式(II)または式(III)の反応物
は化学当量で使用するのが適当である。また、式(II)の
化合物の２５％までの過剰量を使用するのも適当であ
る。
イド）またはエーテル類（例、エチルアセテート）のよ
うな不活性有機溶媒、またはこのような溶媒と水の混合
物の中で実施するのが適当である。反応温度は−４０〜
＋６０℃、特に−１５〜＋２５℃、殊に０〜２０℃が適
当であり、反応時間は代表的には０．５〜４８時間の間
で変えることができる。式(II)または式(III)の反応物
は化学当量で使用するのが適当である。また、式(II)の
化合物の２５％までの過剰量を使用するのも適当であ
る。
前記のように、Ｒ2が水素である化合物（およびその塩
類）の製造には、式(III)の出発物質のカルボン酸基は
保護されているの好適である。適当な保護基はよく知ら
れており、Ｒ2の可能な定義として上述したもののみな
らず、またシリルエステル保護基、特にトリメチルシリ
ル保護基も包含され、この保護基は例えばN,O−ビス−
トリメチルシリルアセトアミドと遊離酸の反応によって
導入することができる。
類）の製造には、式(III)の出発物質のカルボン酸基は
保護されているの好適である。適当な保護基はよく知ら
れており、Ｒ2の可能な定義として上述したもののみな
らず、またシリルエステル保護基、特にトリメチルシリ
ル保護基も包含され、この保護基は例えばN,O−ビス−
トリメチルシリルアセトアミドと遊離酸の反応によって
導入することができる。
式(III)の出発物質の７−アミノ基も前述のように保護
されていてよい。好適な保護基はよく知られており、例
えばトリメチルシリル基のようなシリル保護基が挙げら
れ、この基は例えばカルボン酸基を保護する時に同時に
導入することができる。
されていてよい。好適な保護基はよく知られており、例
えばトリメチルシリル基のようなシリル保護基が挙げら
れ、この基は例えばカルボン酸基を保護する時に同時に
導入することができる。
所望の生成物のＲ3が複素環にアミノ置換基を有する場
合、対応する式(II)の出発物質のアミノ置換基には保護
は必要でない。
合、対応する式(II)の出発物質のアミノ置換基には保護
は必要でない。
式(II)と式(III)の化合物の反応後、次の脱保護工程は
通常の方法で行なうことができる。同様に遊離酸（Ｒ2
＝Ｈ）とその塩類の相互変換も周知の方法で達成するこ
とができる。
通常の方法で行なうことができる。同様に遊離酸（Ｒ2
＝Ｈ）とその塩類の相互変換も周知の方法で達成するこ
とができる。
得られる生成物は常法により単離および精製することが
できる。
できる。
従って、本発明方法は、式（Ａ）の酸の反応性誘導体と
して複素環アミド類を使用する。驚くべきことに、これ
らのアミド類は、−Ｃ＝Ｎ−シン配置幾何学的配置を事
実上完全に保持した状態で製造、使用し得ることが判明
した。さらに、これらのアミド類の複素環にアミノ基が
存在する場合、該アミド類は自己反応しないことが判明
した。従って、次のアシル化においてこのアミノ基の保
護は必要ではない（しかし、勿論何らかの理由で保護が
望ましい場合には保護しても反応が可能である）。
して複素環アミド類を使用する。驚くべきことに、これ
らのアミド類は、−Ｃ＝Ｎ−シン配置幾何学的配置を事
実上完全に保持した状態で製造、使用し得ることが判明
した。さらに、これらのアミド類の複素環にアミノ基が
存在する場合、該アミド類は自己反応しないことが判明
した。従って、次のアシル化においてこのアミノ基の保
護は必要ではない（しかし、勿論何らかの理由で保護が
望ましい場合には保護しても反応が可能である）。
式(II)のシン異性体は新規であり、この発明を構成する
ものである。式(II)の好ましい化合物は、好ましい最終
生成物に対応するもの、すなわち式(IIa)および式(IIb) ［式中、Ｒ1は前記の意味］ で示されるシン異性体である。
ものである。式(II)の好ましい化合物は、好ましい最終
生成物に対応するもの、すなわち式(IIa)および式(IIb) ［式中、Ｒ1は前記の意味］ で示されるシン異性体である。
本発明によれば、式(II)のシン異性体は、式(IV) ［式中、Ｒ1およびＲ′3は前記の意味］ で示されるシン異性体をアミド化することによって製造
することができる。
することができる。
アミド化は、例えばビス（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）ジスルフィドとの反応によって達成することができ
る。
ル）ジスルフィドとの反応によって達成することができ
る。
反応はトリ（低級アルキル）−またはトリ（アリール）
−ホスフィンまたはホスファイト、特にトリフェニルホ
スフィンの存在下で行うのが好適である。反応温度は例
えば−３０〜＋５０℃、特に−２０〜＋２５℃、好まし
くは−５〜＋５℃であってよい。反応は不活性の非ヒド
ロキシ含有有機溶媒（例、メチレンクロライドの如き塩
素化炭化水素）中で行うのが好適である。
−ホスフィンまたはホスファイト、特にトリフェニルホ
スフィンの存在下で行うのが好適である。反応温度は例
えば−３０〜＋５０℃、特に−２０〜＋２５℃、好まし
くは−５〜＋５℃であってよい。反応は不活性の非ヒド
ロキシ含有有機溶媒（例、メチレンクロライドの如き塩
素化炭化水素）中で行うのが好適である。
［発明の効果］ 式（Ｉ）のシン異性体は前述したように一般に公知の抗
生物質である。特に、該化合物は、例えば０．０１〜５
０μｇ／mlの温度での連続希釈試験としてのインビトロ
試験、および例えば０．１〜１００mg/kg（動物体重）
の用量でのマウスにおけるインビボ試験で示されるよう
に、広範な菌株、例えばスタフィロコッカス・アウレウ
ス（Ｓtaphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・
ピロゲネス（Ｓtreptococcus pyrogenes）、ストレプト
コッカス・フェカリス（Ｓtreptococcus faecalis）、
エシェリヒア・コリ（Ｅ．coli）、プロテウス・ブルガ
リス（Ｐroteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス
（Ｐroteus mirabilis）、プロテウス・モルガニ（Ｐro
teus morganii）、シゲラ・ジセンテリア（Ｓhigella d
ysenteria）、シゲラ・ソネイ（Ｓhigella sonnei）、
シゲラ・フレクスネリ（Ｓhigella flexneri）、アルカ
リゲネス・フェカリス（Ａlcaligenes faecalis）、ク
レブシラ・エロゲネス（Ｋlebsiella aerogenes）、ク
レブシラ・ニューモニエ（Ｋlebsiella pneumoniae）、
セラタ・マルセセンス（Ｓerrata marcescens）、サル
モネラ・ハイデルベルク（Ｓalmonella Heidelberg）、
サルモネラ・チフィムリウム（Ｓalmonella typhimuriu
m）、サルモネラ・エンテリチジス（Ｓalmonella enter
itidis）およびニューセリア・ゴノロエ（Ｎeuseria go
norrhoae）に対する抗菌剤としての用途を有する。
生物質である。特に、該化合物は、例えば０．０１〜５
０μｇ／mlの温度での連続希釈試験としてのインビトロ
試験、および例えば０．１〜１００mg/kg（動物体重）
の用量でのマウスにおけるインビボ試験で示されるよう
に、広範な菌株、例えばスタフィロコッカス・アウレウ
ス（Ｓtaphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・
ピロゲネス（Ｓtreptococcus pyrogenes）、ストレプト
コッカス・フェカリス（Ｓtreptococcus faecalis）、
エシェリヒア・コリ（Ｅ．coli）、プロテウス・ブルガ
リス（Ｐroteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス
（Ｐroteus mirabilis）、プロテウス・モルガニ（Ｐro
teus morganii）、シゲラ・ジセンテリア（Ｓhigella d
ysenteria）、シゲラ・ソネイ（Ｓhigella sonnei）、
シゲラ・フレクスネリ（Ｓhigella flexneri）、アルカ
リゲネス・フェカリス（Ａlcaligenes faecalis）、ク
レブシラ・エロゲネス（Ｋlebsiella aerogenes）、ク
レブシラ・ニューモニエ（Ｋlebsiella pneumoniae）、
セラタ・マルセセンス（Ｓerrata marcescens）、サル
モネラ・ハイデルベルク（Ｓalmonella Heidelberg）、
サルモネラ・チフィムリウム（Ｓalmonella typhimuriu
m）、サルモネラ・エンテリチジス（Ｓalmonella enter
itidis）およびニューセリア・ゴノロエ（Ｎeuseria go
norrhoae）に対する抗菌剤としての用途を有する。
したがって、上記化合物は細菌に対して活性を有する抗
生物質として有用である。この用途では、用量は使用化
合物、投与態様および所望の処置によって勿論変化す
る。しかし一般には、１〜６ｇの一日量で、好適には約
０．２５〜約３ｇの分割用量として１日２〜４回投与す
るとき、または特効性製剤として投与するときに、満足
な結果が得られる。
生物質として有用である。この用途では、用量は使用化
合物、投与態様および所望の処置によって勿論変化す
る。しかし一般には、１〜６ｇの一日量で、好適には約
０．２５〜約３ｇの分割用量として１日２〜４回投与す
るとき、または特効性製剤として投与するときに、満足
な結果が得られる。
Ｒ2が水素である化合物は、遊離酸またはその生理学的
に許容される塩の形態で使用してよく、塩は遊離酸と同
程度の活性を有している。好適な塩としては、アルカリ
金属塩とアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩のよう
なアルカリ金属塩が例示される。上記化合物は通常の製
薬上許容される希釈剤や担体および必要に応じて他の賦
形剤と混合することができ、またカプセル剤または注射
用製剤のような形態で投与することができる。
に許容される塩の形態で使用してよく、塩は遊離酸と同
程度の活性を有している。好適な塩としては、アルカリ
金属塩とアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩のよう
なアルカリ金属塩が例示される。上記化合物は通常の製
薬上許容される希釈剤や担体および必要に応じて他の賦
形剤と混合することができ、またカプセル剤または注射
用製剤のような形態で投与することができる。
この発明の化合物(II)は、ヨーロッパ特許公開第３７３
８０号の中間体に類似している。しかし、第１に、この
発明の化合物(II)が上記ヨーロッパ出願記載の方法と実
質的に同じ方法により製造され、実質的に純粋なものと
して単離されること、および第２に、アミドであるこれ
ら化合物が、式(IV)の酸の反応性誘導体として、式
（Ｉ）の目的生成物を得るために効果的に作用すること
は、驚くべきことである。
８０号の中間体に類似している。しかし、第１に、この
発明の化合物(II)が上記ヨーロッパ出願記載の方法と実
質的に同じ方法により製造され、実質的に純粋なものと
して単離されること、および第２に、アミドであるこれ
ら化合物が、式(IV)の酸の反応性誘導体として、式
（Ｉ）の目的生成物を得るために効果的に作用すること
は、驚くべきことである。
この発明は、特に、化合物（Ｉ）の製造法において、実
質的に純粋な式(II)の化合物または少なくともその混合
物（例えば上記ヨーロッパ出願の式IIの化合物との混合
物）であって、この発明の式(II)の化合物が少なくとも
６０％、好ましくは７０％、さらに好ましくは８０％、
最も好ましくは９０％の優位を占める混合物を、使用す
る方法を提供するものである。
質的に純粋な式(II)の化合物または少なくともその混合
物（例えば上記ヨーロッパ出願の式IIの化合物との混合
物）であって、この発明の式(II)の化合物が少なくとも
６０％、好ましくは７０％、さらに好ましくは８０％、
最も好ましくは９０％の優位を占める混合物を、使用す
る方法を提供するものである。
［実施例］ 次に、実施例を挙げて本発明を説明する。なお、温度は
セ氏の度で示す。
セ氏の度で示す。
参考例１：７−｛［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝セ
ファロスポラン酸［セホタキシム］［化合物（Ｉ）］。
イル）−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝セ
ファロスポラン酸［セホタキシム］［化合物（Ｉ）］。
７−アミノセファロスポラン酸２．７２ｇをメチレンジ
クロライド５０ml中に懸濁する。N,O−ビス−（トリメ
チルシリル）アセトアミド３．５mlを加え、混合物を透
明な溶液が得られるまで室温で撹拌する。３［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシ
イミノアセチル］ベンゾチアゾリン−２−チオン３．５
ｇを加え、混合物を３５〜４０℃で１５時間撹拌する。
次いで溶液をＫＨＣＯ3２ｇと水４０mlで抽出し、濾過
により相分離する。水相を酢酸エチル／ｎ−ブタノール
（８／２）の混合物によりpH２で抽出し、相分離前に水
相を（ＮＨ4）2ＳＯ4で飽和する。有機相をＮａＣｌ溶
液１００mlで２回洗浄し、蒸発乾固する。結晶性残渣を
ジエチルエーテル１００mlで振とうし、濾過し、エーテ
ルで洗浄して、標記生成物を得る。ｍｐ２０５℃（分
解）、収率４．２ｇ（純粋なシン異性体に対して理論値
の９２％）。
クロライド５０ml中に懸濁する。N,O−ビス−（トリメ
チルシリル）アセトアミド３．５mlを加え、混合物を透
明な溶液が得られるまで室温で撹拌する。３［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシ
イミノアセチル］ベンゾチアゾリン−２−チオン３．５
ｇを加え、混合物を３５〜４０℃で１５時間撹拌する。
次いで溶液をＫＨＣＯ3２ｇと水４０mlで抽出し、濾過
により相分離する。水相を酢酸エチル／ｎ−ブタノール
（８／２）の混合物によりpH２で抽出し、相分離前に水
相を（ＮＨ4）2ＳＯ4で飽和する。有機相をＮａＣｌ溶
液１００mlで２回洗浄し、蒸発乾固する。結晶性残渣を
ジエチルエーテル１００mlで振とうし、濾過し、エーテ
ルで洗浄して、標記生成物を得る。ｍｐ２０５℃（分
解）、収率４．２ｇ（純粋なシン異性体に対して理論値
の９２％）。
参考例２：７−｛［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝−
３−｛［２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル］チオメチ
ル｝−３−セフェム−４−カルボン酸［セフトリアキソ
ン］［化合物（Ｉ）］。
イル）−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝−
３−｛［２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル］チオメチ
ル｝−３−セフェム−４−カルボン酸［セフトリアキソ
ン］［化合物（Ｉ）］。
参考例１と同様の方法において、ほぼ当量の適当な出発
原料を用い、純粋な状態で標記化合物を得る。ｍｐ１２
０℃（分解）。
原料を用い、純粋な状態で標記化合物を得る。ｍｐ１２
０℃（分解）。
参考例３：７−｛［（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸(SCE1365)［化
合物（Ｉ）］。
ル）−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸(SCE1365)［化
合物（Ｉ）］。
参考例１と同様の方法において、ほぼ当量の適当な出発
原料を用い、標記化合物を得る。
原料を用い、標記化合物を得る。
実施例１：３［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセチル］ベンゾチア
ゾリン−２−チオン［化合物(II)］。
ル）−２−シン−メトキシイミノアセチル］ベンゾチア
ゾリン−２−チオン［化合物(II)］。
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノ酢酸１０．１ｇ、ビス（ベンゾチアゾー
ル−２−イル）ジスルフィド２０．３ｇおよびベンジル
トリブチルアンモニウムブロミド０．１６ｇを、完全乾
燥した窒素雰囲気下、室温で、無水アセトン１００mlに
懸濁する。次いで、懸濁液をトリフェニルホスフィン１
６ｇと、−５℃で小量づつ混合する。トリエチルアミン
５．１ｇを３０分間に滴下し、その後温度を室温に昇温
する。混合物を３時間室温で撹拌し、−５℃に冷却し、
濾過し、氷冷したアセトンで洗浄する。粗製物をテトラ
ヒドロフランから再結晶し、乾燥して黄金色の生成物を
得る。分解点２７４° ＩＲスペクトル：３４００(st)，３２４０（ｍ，ｓ），
３１００（ｍ），２９４０（ｗ），１７２２(st)，１６
００(vst)，１５３３(vst)，１４６０(vst)，１３７０
(st)，１３１５，１３０５(vst,sh)，１２８０(st)，１
２３０(vst)，１１８５（ｗ），１１５０(st,sh)，１１
２０（ｗ），１０８０（ｍ），１０４５（ｍ），１０２
０（ｗ），９８５(st)，９４０（ｍ），８８０（ｗ），
８６５(vw)，８５０（ｗ），８４０（ｗ），７９０
（ｗ），７５０，７４０(st,sh)。
メトキシイミノ酢酸１０．１ｇ、ビス（ベンゾチアゾー
ル−２−イル）ジスルフィド２０．３ｇおよびベンジル
トリブチルアンモニウムブロミド０．１６ｇを、完全乾
燥した窒素雰囲気下、室温で、無水アセトン１００mlに
懸濁する。次いで、懸濁液をトリフェニルホスフィン１
６ｇと、−５℃で小量づつ混合する。トリエチルアミン
５．１ｇを３０分間に滴下し、その後温度を室温に昇温
する。混合物を３時間室温で撹拌し、−５℃に冷却し、
濾過し、氷冷したアセトンで洗浄する。粗製物をテトラ
ヒドロフランから再結晶し、乾燥して黄金色の生成物を
得る。分解点２７４° ＩＲスペクトル：３４００(st)，３２４０（ｍ，ｓ），
３１００（ｍ），２９４０（ｗ），１７２２(st)，１６
００(vst)，１５３３(vst)，１４６０(vst)，１３７０
(st)，１３１５，１３０５(vst,sh)，１２８０(st)，１
２３０(vst)，１１８５（ｗ），１１５０(st,sh)，１１
２０（ｗ），１０８０（ｍ），１０４５（ｍ），１０２
０（ｗ），９８５(st)，９４０（ｍ），８８０（ｗ），
８６５(vw)，８５０（ｗ），８４０（ｗ），７９０
（ｗ），７５０，７４０(st,sh)。
Claims (4)
- 【請求項１】式(II) ［式中、Ｒ1は水素、アルキル、フエナルキル、カルボ
アルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキ
ル、Ｒ3はアミノまたはアジドによって置換されていて
もよいチアゾリルを意味する］ で示される化合物のシン異性体。 - 【請求項２】式(IIa) ［式中、Ｒ1は特許請求の範囲第１項記載の意味］ で示される、特許請求の範囲第１項記載のシン異性体。
- 【請求項３】式(IIb) で示される、特許請求の範囲第２項記載のシン異性体。
- 【請求項４】式(IV) ［式中、Ｒ1は水素、アルキル、フエナルキル、カルボ
アルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキ
ル、Ｒ3はアミノまたはアジドによって置換されていて
もよいチアゾリルを意味する］ で示される化合物をビス（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）ジスルフィドと反応させることを特徴とする、式(I
I) ［式中、Ｒ1およびＲ3は前記の意味］ で示される化合物のシン異性体の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT324383 | 1983-09-12 | ||
| AT3243/83 | 1983-09-12 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5118225A Division JPH0776226B2 (ja) | 1983-09-12 | 1993-05-20 | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6084293A JPS6084293A (ja) | 1985-05-13 |
| JPH0662592B2 true JPH0662592B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=3547572
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59191427A Expired - Lifetime JPH0662592B2 (ja) | 1983-09-12 | 1984-09-11 | セフアロスポリン系抗生物質製造用中間体 |
| JP5118225A Expired - Lifetime JPH0776226B2 (ja) | 1983-09-12 | 1993-05-20 | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5118225A Expired - Lifetime JPH0776226B2 (ja) | 1983-09-12 | 1993-05-20 | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0662592B2 (ja) |
| BE (1) | BE900556A (ja) |
| CH (1) | CH666037A5 (ja) |
| DE (1) | DE3433147A1 (ja) |
| FR (1) | FR2551757B1 (ja) |
| GB (1) | GB2146332B (ja) |
| IT (2) | IT8448798A0 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT382149B (de) * | 1984-04-10 | 1987-01-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von syn-isomeren von thioessigsaeureestern |
| DE3583928D1 (de) * | 1984-04-10 | 1991-10-02 | Biochemie Gmbh | Cephalosporinzwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| AT387022B (de) * | 1986-06-04 | 1988-11-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form eines cefalosporinderivats |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| JP2004149412A (ja) * | 2000-06-21 | 2004-05-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物の製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| FR2461712A1 (fr) * | 1979-07-23 | 1981-02-06 | Hoechst Ag | Procede de preparation de derives de cepheme |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| DE3165922D1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-10-18 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
-
1984
- 1984-09-05 IT IT8448798A patent/IT8448798A0/it unknown
- 1984-09-10 FR FR8413875A patent/FR2551757B1/fr not_active Expired
- 1984-09-10 GB GB08422785A patent/GB2146332B/en not_active Expired
- 1984-09-10 CH CH4312/84A patent/CH666037A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-10 DE DE19843433147 patent/DE3433147A1/de not_active Withdrawn
- 1984-09-11 JP JP59191427A patent/JPH0662592B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-11 BE BE0/213636A patent/BE900556A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-11 IT IT48827/84A patent/IT1199187B/it active
-
1993
- 1993-05-20 JP JP5118225A patent/JPH0776226B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH666037A5 (de) | 1988-06-30 |
| JPH0733776A (ja) | 1995-02-03 |
| FR2551757B1 (fr) | 1987-02-27 |
| DE3433147A1 (de) | 1985-03-28 |
| IT8448827A0 (it) | 1984-09-11 |
| GB8422785D0 (en) | 1984-10-17 |
| GB2146332A (en) | 1985-04-17 |
| IT8448798A0 (it) | 1984-09-05 |
| JPH0776226B2 (ja) | 1995-08-16 |
| GB2146332B (en) | 1987-04-01 |
| IT1199187B (it) | 1988-12-30 |
| IT8448827A1 (it) | 1986-03-11 |
| BE900556A (fr) | 1985-03-11 |
| FR2551757A1 (fr) | 1985-03-15 |
| JPS6084293A (ja) | 1985-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4767852A (en) | New process for producing cephalosporin antibiotics, and novel intermediates for use in such process and their production | |
| KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| DE3137854A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben, zwischenstufen derselben und verfahren zur herstellung der zwischenstufen | |
| JPH0333712B2 (ja) | ||
| JPS6153359B2 (ja) | ||
| JPH0662592B2 (ja) | セフアロスポリン系抗生物質製造用中間体 | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US5608055A (en) | Beta lactam production | |
| JP2529093B2 (ja) | セファロスポリン中間体の製造方法 | |
| HU208828B (en) | Process for producing cefalosporins | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| US5585485A (en) | Cephalosporin intermediate products | |
| CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds | |
| US3928335A (en) | {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins | |
| GB2165245A (en) | Chemical compounds | |
| US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| CA1191853A (en) | Intermediates for use in production of cephalosporin antibiotics | |
| KR820000155B1 (ko) | 7α-메톡시-7β-(1,3-디티에탄-2-카복스아미도) 세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
| JPH07625B2 (ja) | セファロスポリン中間体の製造方法 |