EA024991B1

EA024991B1 - Полиморфная форма питавастатина кальция

Info

Publication number: EA024991B1
Application number: EA201490578A
Authority: EA
Inventors: Ален Кляйиц; Сабина Трошт; Аница Пецавар; Рок Зупет
Original assignee: ФАРМА ДжРС, Д.О.О.
Priority date: 2011-09-12
Filing date: 2012-09-12
Publication date: 2016-11-30
Also published as: SI2751081T1; ES2620968T3; EA201490578A1; EP2751081B1; EP2751081A1; WO2013037838A1; PT2751081T

Abstract

Изобретение относится к новой полиморфной форме питавастатина кальция, способу ее получения и фармацевтической композиции, включающей ее. Новая полиморфная форма отличается паттерном порошковой рентгеновской дифрактограммы, приведенным на фиг. 1.

Description

Изобретение относится к новой полиморфной форме питавастатина кальция, к способу его получения, к фармацевтическим композициям, включающим его и к его применениям. Полиморфная форма по настоящему изобретению отличается высокой полиморфной чистотой, а также высокой химической и физической стабильностью.

Предшествующий уровень техники

Питавастатин является общепринятым названием (3К,55,6Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-флуорофенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты. Питавастатин может быть представлен следующей структурной формулой:

Питавастатин доступен на рынке в форме соли питавастатин кальция (2:1), именуемой в дальнейшем питавастатином кальция. Он продается под торговой маркой Ыуа/о в виде покрытых пленкой таблеток в дозировке 1, 2 и 4 мг.

Питавастатин кальция известен под химическим названием бис[(3К,55,6Е)-7-(2-циклопропил-4-(4флуорофенил)-3-хинолил)-3,5-дигидрокси-6-гептеноат]монокальция и может быть представлен следующей структурной формулой:

г

Р

Питавастатин является сильнодействующим статином, который сочетает эффективный контроль холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) с долгосрочным дополнительным повышением холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и который благодаря своей новой структуре с меньшей вероятностью будет вовлечен во взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Он показан для снижения повышенного общего холестерина (ОХ) и Х-ЛПНП у взрослых пациентов с первичной гиперхолистеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, и/или дислипидемией.

Было зарегистрировано несколько полиморфных форм (формы А, В, С, Ό, Е, Р), а также аморфная форма питавастатина кальция.

\¥О 2004/072040 раскрывает полиморфные формы А, В, С, Ό, Е и Р и аморфную форму питавастатина кальция. Сообщается, что, как правило, форму А возможно получить из питавастатина натрия в ходе реакции с СаС1₂ в водной реакционной среде. Она может содержать до 15% воды, предпочтительно около 3-12%, более предпочтительно 9-11% воды. Дополнительно сообщается, что формы В-Р возможно получить путем обработки формы А следующими способами.

Форму В возможно получить путем суспендирования формы А в этаноле, содержащем воду в качестве сорастворителя.

Форму С возможно получить путем суспендирования формы А в изопропаноле, содержащем воду в качестве сорастворителя. Форму С возможно также получить из смеси изопропанола и кетонового растворителя, содержащей воду в качестве сорастворителя.

Форму Ό возможно получить путем суспендирования формы А в абсолютном этаноле.

Форму Е возможно получить путем суспендирования формы А в 1,4-диоксане, содержащем воду в качестве сорастворителя.

Форму Р возможно получить путем суспендирования формы А в метаноле, содержащем воду в качестве сорастворителя.

\¥О 2005063711 раскрывает полиморфную форму А питавастатина кальция, которая содержит от 5 до 15% воды и которая демонстрирует на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с применением СиКа-излучения, пик, имеющий относительную интенсивность более 25% при угле дифракции (2θ) 30,16°. Дополнительно сообщается, что, когда питавастатин кальция в полиморфной форме А подвергают высушиванию обычным способом, кристалличность снижается до состояния, близкого к аморфному состоянию, и содержание воды становится не более 4%. Показано, что аморфная форма имеет очень низкую стабильность во время хранения. Недостатком формы А, раскрытой в \¥О 2005063711 является очень высокая чувствительность к условиям высушивания, где содержание воды должно тщательно контролироваться строгими условиями высушивания. Любое отклонение в процессе высушивания может привести к образованию нежелательных форм, таких как аморфная форма.

- 1 024991

Полиморфные формы питавастатина кальция также раскрыты в ί'.’Ν 101195603 и КК 201000125124.

Полиморфные формы представляют особый интерес в связи с обеспечением, по существу, чистых соединений, дающих возможность получить точную характеристику физико-химических свойств и возможных благоприятных фармакологических характеристик, таких как повышенная растворимость, стабильность и размер частиц.

Следовательно, все еще существует необходимость в улучшенной и надежной полиморфной форме, которая будет воспроизводимой в больших масштабах, стабильной при стандартных технологических процессах, таких как высушивание, размол, гранулирование и прессование, стабильной в условиях хранения, и которую возможно получать способом, обеспечивающим высокий выход продукта, высокую чистоту, и требуемое распределение размера частиц. Неожиданно мы обнаружили, что новая полиморфная форма согласно изобретению является устойчивой при любых преобразованиях и стабильной в условиях технологических процессов, таких как высушивание, размол, прессование, гранулирование и смешивание с вспомогательными веществами.

Описание чертежей

Фиг. 1 изображает паттерн дифракционной рентгенограммы (ΧΚΌΡ, Х-гау Фйгасйоп райеги) питавастатина кальция в полиморфной форме К;

фиг. 2 - термогравиметричекую (ТГ) кривую питавастатина кальция в полиморфной форме К; фиг. 3 - РТ-ΙΚ (ИК-Фурье спектроскопия) спектр питавастатина кальция в полиморфной форме К; фиг. 4 - кривую ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) питавастатина кальция в полиморфной форме К;

фиг. 5-7 демонстрируют изображение сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) питавастатина кальция в полиморфной форме К, полученное в примере 1;

фиг. 8 изображает паттерны дифракционной рентгенограммы (ΧΚΡΌ) питавастатина кальция в полиморфной форме К во время термической обработки;

фиг. 9 - паттерны дифракционной рентгенограммы (ΧΚΡΌ) питавастатина кальция в полиморфной форме А во время термической обработки.

Подробное описание изобретения

Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает питавастатин кальция в полиморфной форме К. Полиморфная форма К питавастатина кальция отличается паттерном порошковой рентгеновской дифрактограммы со следующими пиками (° 2Θ ± 0,2) и межплоскостным расстоянием й|А|:

№	Полож. [°2 Θ.]	Расстояние ά [А]:
1	3,3	23,27
2	11,3	7,85
3	17,4	5,11
4	18,1	4,91
5	24,6	з,ез

Предпочтительно полиморфная форма К дополнительно отличается паттерном порошковой рентгеновской дифрактограммы со следующими пиками (° 2Θ ± 0,2) и межплоскостным расстоянием й[А]:

№	Полож. [°2 Θ.]	Расстояние с! [А]:
1	3,8	23,27
2	5,3	16,62
3	11,3	7,85
4	15,4	5,74
5	17,4	5,11
6	18,1	4,91
7	19,2	4,61
8	20,6	4,32
9	22,3	3,98
10	24,6	3,63

Полиморфная форма К питавастатина кальция в частности отличается спектром ΧΚΡΌ, как, по существу, показано на фиг. 1 и спектром РТ-ΙΚ, как, по существу, показано на фиг. 3.

Полиморфная форма К питавастатина кальция демонстрирует спектр РТ-ΙΚ со следующими характерными полосами поглощения около 3210, 2944, 2909, 1820, 1603, 1559, 1513, 1489, 1442, 1409, 1310, 1278, 1219, 1157, 1118, 1092, 1065, 1024, 971, 932, 917, 887, 857, 834, 762, 724, 700, 667, 621, 559, 540, 519, 475 см^-1. Спектр РТ-ΙΚ показан на фиг. 3.

Термограмма дифференциальной сканирующей калориметии (ДСК) полиморфной формы К демонстрирует эндотермический пик (плавление с разложением) при начальной температуре 249°С и Т_реак(температура максимума) около 275°С. Полиморфная форма К дополнительно отличается термограммой ДСК, изображенной на фиг. 4.

- 2 024991

ТГ кривая изображена на фиг. 2 и демонстрирует потерю массы за счет испарения воды.

В частности, полиморфная форма К питавастатина дополнительно отличается рамановским спектром, имеющим полосы на 232, 316, 413, 544, 733, 836, 962, 972,1442, 1648 см^-1.

Питавастатин кальция в полиморфной форме К согласно настоящему изобретению является, по существу, чистым.

В контексте настоящей заявки термин по существу, чистый питавастатин кальция обозначает, что питавастатин кальция согласно настоящему изобретению включает менее чем около 30% других кристаллических форм питавастатина кальция, предпочтительно менее чем около 15%, более предпочтительно менее чем около 10%, более предпочтительно менее чем около 5%, более предпочтительно менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1%, более предпочтительно менее чем около 0,5 других кристаллических форм. Полиморфную чистоту определяли с помощью порошковой рентгеновской дифраткограммы.

Степень кристалличности может быть более 50%, предпочтительно более чем 70% или более чем

80%.

В контексте настоящей заявки, термин по существу, чистый питавастатин кальция также обозначает, что питавастатин кальция согласно настоящему изобретению включает менее чем около 3% других примесей, предпочтительно менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1%, и еще более предпочтительно менее чем около 0,5% других примесей.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения питавастатина кальция в полиморфной форме К. Способ получения питавастатина кальция в полиморфной форме К согласно настоящему изобретению включает смешивание водного или, по существу, водного раствора источника кальция с водным или, по существу, водным раствором водорастворимой соли питавастатина, где раствор источника кальция добавляют к раствору водорастворимой соли питавастатина при температуре от 40 до 80°С.

Подходящими водорастворимыми солями могут быть соли металлов, например соли щелочных металлов, таких как натрий, литий, калий, или соль аммония, или соль с органическим амином, таким как первичные, вторичные амины, предпочтительно применяют соль натрия.

Кроме того, для получения водорастворимой соли или для получения питавастатина кальция возможно применять соль с органическим амином. Подходящий органический амин можно выбрать из группы: метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, н-бутиламин, трет-бутиламин, (+/-)секбутиламин, октиламин, 2-этилгексиламин, бензиламин, [а]метилбензиламин, (+/-)фенилэтанамин, дибензиламин, Ν-метилбензиламин, Ν,Ν-диметилбензиламин, Ν,Ν-диэтилбензиламин, Ν-этил-Мметилбензиламин, трибензиламин, циклопентиламин, циклогексиламин, циклогептиламин, Νметилциклопентиламин, Ν-этилциклогексиламин, Ν-этилциклогептиламин, дихлоргексиламин, Ν,Νдиметилциклопентиламин, Ν,Ν-диметилциклогексиламин, Ν,Ν-диэтилциклогептиламин и подобные. Хиральные амины возможно применять в форме рацемата или в форме их энантиомеров.

Водорастворимую соль питавастатина, которую применяют в соответствующем способе получения полиморфной формы К, возможно получить в соответствии с любым способом, известным специалисту в данной области техники. Водорастворимую соль питавастатина возможно получить в соответствии со способами, известными в данной области техники, например, в соответствии со способом, раскрытым в ЕР 304063, ЕР 520406, νθ 2010089770, νθ 2007132482, νθ 2011/089623.

Раствор водорастворимой соли возможно получить путем растворения твердой формы соли в воде или возможно получить из питавастатина в форме кислоты или его подходящих производных, таких как форма альтернативной соли или эфир. Водорастворимую соль, например соль натрия, возможно получить путем обработки альтернативной соли, такой как соль метиламина или фенилэтанамина, натриевым основанием, например гидроксидом натрия или карбонатом натрия, предпочтительно гидроксидом натрия. Аналогичным образом, для получения растворов других водорастворимых солей возможно применять другие основания, такие как основания других щелочных металлов.

Источник кальция возможно выбрать из группы, включающей хлорид кальция, ацетат кальция, гидроксид кальция и алкоксид кальция, например метоксид, этоксид.

По существу, водный раствор помимо воды может включать растворитель, выбранный из С₁-С₆спиртов, например метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, амиловый спирт и 1-гексанол; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, простые эфиры, такие как диоксан или ТГФ, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), диизопропиловый эфир (ДИЭ); сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, или их смеси. Содержание растворителя может варьировать от 0 до 50%, предпочтительно 0-25%, более предпочтительно 0-20%, наиболее предпочтительно от 0 до 15%.

Основным параметром способа согласно способу по настоящему изобретению, имеющим решающее значение для получения желаемой полиморфной формы, является температура, при которой два раствора смешивают вместе и при которой осаждают продукт, здесь и далее обозначенная как температура кристаллизации, и, опционально, период времени, в течение которого смешивают реакционную смесь. В целом, добавление раствора источника кальция осуществляют в течение периода времени здесь и далее обозначенного как время добавления. После того как добавление раствора источника кальция заверше- 3 024991 но, смесь, как правило, перемешивают в течение периода времени, здесь и далее обозначенного как время выдержки.

Добавление производят при температуре кристаллизации от 40 до 80°С, предпочтительно от 50 до 70°С, наиболее предпочтительно от 55 до 65°С. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения добавление производят при температуре кристаллизации от 50 до 80°С, более предпочтительно от 55 до 80°С.

Время добавления согласно настоящему изобретению составляет от 5 до 120 мин, предпочтительно от 30 до 70 мин.

Молярное отношение источника кальция и водорастворимой соли питавастатина может быть в диапазоне от 0,4:1 до 0,6:1, предпочтительно от 0,45:1 до 0,55:1, наиболее предпочтительно от 0,49:1 до 0,51:1.

Начало кристаллизации в контексте настоящего изобретения возможно вызывать механизмом первичной и/или вторичной нуклеации.

На первичную нуклеацию может влиять перемешивание кристаллизационной смеси при определенной температуре кристаллизации во время инициации осаждения кристаллов. Перемешивание кристаллизационной массы производят либо магнитной, либо механической мешалкой. Для крупных партий предпочтительно применяют механическую мешалку. Механическую мешалку возможно выбрать из следующих конфигураций: центробежная, пропеллерная, турбинная, лопастная или якорного типа.

В случае вторичной нуклеации в кристаллизационную массу вводят затравочные кристаллы питавастатина в полиморфной форме К при температуре кристаллизации. В кристаллизационную массу вводят затравочные кристаллы питавастатина кальция по меньшей мере один раз во время выдержки, когда температура кристаллизационной массы находится в пределах указанного выше диапазона температуры кристаллизации, для того чтобы избежать чрезмерного перенасыщения по отношению к питавастатину кальция, и, в результате, спонтанной кристаллизации в нежелательные полиморфные формы.

Кристаллизационную массу выдерживают при температуре кристаллизации в течение времени выдержки для образования кристаллов, в течение по меньшей мере 1 мин, предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 30 ч, более предпочтительно от 1 до 20 ч. После указанного времени выдержки при температуре кристаллизации кристаллические частицы питавастатина кальция отделяют от маточного раствора с применением традиционных способов разделения, например фильтрации или центрифугирования. Альтернативно, кристаллизационную смесь возможно охладить перед отделением до температуры от 0 до 60°С.

Высушивание в настоящем описании относится к удалению остатков растворителя, произведенному, например, путем нагревания и/или вакуума при температуре от комнатной до 60°С.

В дополнительном предпочтительном аспекте изобретение обеспечивает способ получения питавастатина кальция в полиморфной форме К, который включает добавление, по существу, водного раствора хлорида кальция к водному раствору натриевой соли питавастатина при температурах от 40 до 80°С, предпочтительно от 50 до 80°С, более предпочтительно от 55 до 80°С.

В дополнительном предпочтительном аспекте изобретение обеспечивает способ получения питавастатина кальция в полиморфной форме К, который включает добавление, по существу, водного раствора хлорида кальция к водному раствору натриевой соли питавастатина при температурах от 50 до 70°С.

В дополнительном предпочтительном аспекте изобретения водный раствор натриевой соли питавастатина получают путем обработки фенилэтанаминовой соли питавастатина ((К)-1-фенилэтанамин (3К,58,Е)-7-(2-циклопропил-4-(4-флуорофенил)хинолин-3-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат) гидроксидом натрия. Фенилэтанаминовую соль питавастатина возможно получить согласно способу, раскрытому в ЕР 520406.

После обработки (К)-1-фенилэтанаминовой соли гидроксидом натрия образуется фенилэтанамин. (К)-1-фенилэтанамин в форме свободного основания возможно восстановить из реакционной смеси путем экстракции несмешивающимся с водой растворителем, предпочтительно кетонами, циклическими или нециклическими простыми эфирами, сложными эфирами, галогенированными углеводородами или их смесями, более предпочтительно кетонами, такими как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, простыми эфирами, такими как диоксан или ТГФ, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), диизопропиловый эфир (ДИЭ), сложными эфирами, такими как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, или их смесями, более предпочтительно МТБЭ. Восстановленный (К)-1-фенилэтанамин возможно повторно применять в способе разделения оптических изомеров питавастатина. Данный способ восстановления возможно также применять для других аминных солей как описано выше для получения соответствующего амина.

Способ согласно настоящему изобретению обеспечивает гомогенные частицы в форме легко фильтруемых отдельных игл, пригодные для включения непосредственно в композицию. Однако полученный продукт возможно дополнительно подвергнуть измельчению, перемалыванию или микронизации, если это необходимо.

Полиморфная форма К настоящего изобретения имеет первичный размер частиц, как определили с помощью метода микроскопии (СЭМ), в частности от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно в диапазоне от 1 до 20 мкм, наиболее предпочтительно в диапазоне от 1 до 10 мкм. Первичные частицы имеют форму игл

- 4 024991 или пластинчатую/пластиноподобную форму. Полиморфная форма К имеет тенденцию к формированию агломератов частиц в диапазоне от 10 до ~700 мкм.

Средний размер частиц полиморфной формы К, как определили с помощью методов лазерной дифракции (например, Ма1уети), может варьировать от 1 до 100 мкм, предпочтительно от 2 до 80 мкм, более предпочтительно от 3 до 50 мкм. Распределение размера частиц полиморфной формы К согласно настоящему изобретению, в частности, такова что 6(90) менее 250 мкм, предпочтительно менее 150 мкм, наиболее предпочтительно менее 100 мкм, а 6(50) менее 100 мкм, предпочтительно менее 50 мкм и наиболее предпочтительно менее 30 мкм.

Неожиданно было обнаружено, что проведение осаждения питавастатина кальция согласно настоящему изобретению обеспечивает получение данной соли с низкой удельной площадью поверхности (которую определяли по адсорбции азота - методом БЭТ (Брунауэра-Эмметта-Теллера)), в частности, с удельной площадью поверхности менее 10 м²/г, наиболее предпочтительно от 0,5 до 5 м²/г. Благодаря низкой удельной площади поверхности данная соль в меньшей степени подвержена деградации. Кроме того, меньшая площадь поверхности также свидетельствует о низкой пористости. Низкая пористость имеет преимущество снижения количества пор, в которых могут задерживаться примеси, которые сложно удалить, например ЫаС1.

Содержание агломератов питавастатина кальция в полиморфной форме К возможно снизить, а распределение размера частиц сузить с помощью обычных способов перемалывания и измельчения, что является преимуществом для промышленного получения твердых лекарственных форм.

Для целей перемалывания в качестве помольного оборудования обычно применяют струйную мельницу, вихревую мельницу, шаровую мельницу, валковую мельницу или молотковую мельницу.

Струйная мельница, или коллоидная мельница является особенно предпочтительным типом мельницы по причине возможности получать частицы маленького размера с узким распределением размера частиц, т.е. микронизированный материал. Как известно специалистам в данной области техники, коллоидные мельницы для расщепления частиц применяют кинетическую энергию столкновения частиц, взвешенных в быстро движущемся потоке газа (как правило, воздух или азот). Вихревая мельница является предпочтительным типом струйной мельницы. Взвешенные частицы под давлением вводят в рециркулирующий поток частиц. Частицы меньшего размера переносятся вверх внутри мельницы и втягиваются в выпускное отверстие, подключенное к классификатору размера частиц, например циклону.

Материал подают в систему микронизации с контролируемой скоростью подачи с помощью шнекового дозатора или вибропитателя. Вихревую мельницу эксплуатируют с контролируемым давлением воздуха или азота. Для коллоидной мельницы 1е1тт11 МС-500 скорость подачи составляет 3-40 кг/ч, давление воздуха/азота подачи составляет 0,5-6 бар, давление воздуха измельчения составляет 1-6 бар.

Микронизацию также возможно осуществить с помощью ударной мельницы. Исходный материал может иметь средний размер частиц около 20-100 мкм. Материал подают в систему мельницы с контролируемой скоростью подачи с помощью шнекового дозатора или вибропитателя. Мельница функционирует с контролируемой скоростью. Для А1рше υΡΖ 100 скорость подачи составляет 6-40 кг/ч, скорость мельницы - 7000-15000 об/мин.

Питавастатин кальция в полиморфной форме К, полученный способом согласно настоящему изобретению, является удивительно и неожиданно стабильным с точки зрения химической и физической стабильности. Мы неожиданно обнаружили, что полиморфная форма К согласно настоящему изобретению не преобразуется в другие полиморфные формы под воздействием стрессовых условий для стабильности при 40°С/75% ОВ (относительная влажность) в течение 1 месяца в открытом или закрытом контейнере;

влажных условий при комнатной температуре 90% ОВ (относительная влажность) в течение 3 дней; механическом стрессе - сила сжатия 8 т/см²; измельчении (например, в ступке).

Результат сравнения с полиморфными формами, известными в данной области техники, такими как форма А, форма А со сниженной кристалличностью, форма Е и аморфная форма питавастатина кальция, которые протестировали при тех же условиях, приведен в табл. 1.

- 5 024991

Таблица 1

Полиморфная форма	40°С/75%ОВ/ 1 мес (открытый)	40*С/75%ОВ/1 мес (закрытый)	Сила сжатия 8тонн/см²	20^вС/90%ОВ/ 3 дня
Форма К	Форма К	Форма К	Форма К	Форма К
аморфная форма	аморфная форма	аморфная форма	аморфная форма	аморфная форма
форма А	форма А	форма А	форма А со сниженной кристалличность ю	форма А + примесь формы Е
форма Е	форма Е + примесь формы А	форма Е + примесь формы А	форма А со сниженной кристалличность ю	форма Е
форма А со сниженной кристалличнос ТЬЮ	форма Е	форма А со сниженной кристалличнос ТЬЮ	форма А со сниженной кристалличность ю	форма Е

Как очевидно из табл. 1, новая полиморфная форма К оказывается стабильной при воздействии условий, стрессовых для стабильности или сжатия. Это не является верным для других полиморфных форм, известных в данной области техники, которые в условиях тестирования претерпевали изменения кристаллической формы. С другой стороны, аморфная форма, которая является стабильной с точки зрения физической стабильности, является чрезвычайно нестабильной с точки зрения химической стабильности, как показано, например, в νθ 2005/063711, в то время как полиморфная форма К согласно настоящему изобретению также является стабильной и с точки зрения химической стабильности.

Более того, полиморфная форма К согласно настоящему изобретению демонстрирует удивительно высокую термическую стабильность, т.е. устойчивость молекулы при высокой температуре. Полиморфная форма К более устойчива к разложению при высоких температурах, чем полиморфная форма А согласно νθ 2005/063711, которая была известна как наиболее стабильная форма питавастатина кальция. Полиморфная форма К разлагается при температурах выше 248°С, в то время как полиморфная форма А разлагается при температуре около 180°С. Это очевидно из кривой ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), как показано на фиг. 4. Порошковая дифрактограмма полиморфной формы К, которую нагревали до 220°С, показывает только небольшое изменение по сравнению с порошковой дифрактограммой исходного состояния (которую снимали при комнатной температуре). Паттерн порошковой дифрактограммы образца, который нагревали и охлаждали до комнатной температуры, представляет форму К с лучшей кристалличностью (фиг. 8). С другой стороны, полиморфная форма А демонстрирует снижение кристалличности в течение процесса нагревания и, наконец, при 180°С переходит в аморфное состояние (фиг. 9). При 70°С паттерн порошковой дифрактограммы образца демонстрирует форму А со сниженной кристалличностью.

В дополнение к этому полиморфная форма К согласно настоящему изобретению представляет собой в незначительной степени гигроскопичный материал в отличие от других известных полиморфных материалов питавастатина кальция, которые могут быть отнесены к очень гигроскопичным материалам. Гигроскопичность иллюстрируется анализом динамической сорбции (ЭУ§), как показано в табл. 2.

Таблица 2

Полиморфная форма	Потеря при высушивании при 0 %ОВ, 25 °С	Количество сорбированной воды при 90 %ОВ
Аморфная форма	-0.8 %	5.2%
Форма Е	-9.2%	13.7%
Форма А со сниженной кристалличностью	-4.4%	12.4%
Форма К	-1.9%	3.3%
Форма А	-8.8%	13.9%

Питавастатин кальция дополнительно возможно упаковывать в упаковку, такую как полиэтиленовый пакет или полиэтиленовый ламинированный пакет, запечатанный нагреванием в инертной атмосфере, предпочтительно в полиэтиленовый ламинированный пакет, запечатанный нагреанием в атмосфере азота. Питавастатин кальция возможно хранить при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.

- 6 024991

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения охватываются фармацевтические композиции или препараты, включающие полиморфную форму К питавастатина кальция в качестве активного ингредиента. Особым преимуществом является то, что настоящая полиморфная форма является неожиданно стабильной при воздействии стандартных технологических процессов, которые применяют при получении фармацевтических композиций, таких как гранулирование, прессование или высушивание.

Кристаллическую форму питавастатина кальция возможно приготовить в форме твердых лекарственных форм, таких как таблетки, гранулы или капсулы. Препарат, включающий твердые лекарственные формы, возможно промышленно получить, применяя способы, известные в данном уровне техники, например, прямое прессование, сухое гранулирование или влажное гранулирование.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения питавастатин кальция, включающий твердую лекарственную форму, получают путем прямого прессования порошковой смеси питавастатина кальция и по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из стабилизаторов, разбавителей, связывающих веществ, разрыхлителей, регуляторов сыпучести и смазывающих веществ, где стабилизаторы, которые применяют в отношении к препарату от 1:10 до 10:1, возможно выбрать из не растворимых в воде щелочных соединений, с рН насыщенного раствора данного щелочного соединения в очищенной воде по меньшей мере 8,0, предпочтительно 8,5 и наиболее предпочтительно 9,0, например оксидов щелочных, щелочно-земельных металлов или алюминия, гидроксидов, карбонатов, фосфатов, силикатов или смешанных неорганических солей, или водорастворимых щелочных соединений, например гидроксидов щелочных металлов, карбонатов, двух- и трехосновных фосфатов (например, натрий фосфорнокислый двузамещенный, ортофосфат натрия) и органических оснований, например меглюмина, аргинина, триэтаноламина или подобных. Разбавители возможно выбрать из сахарозы, лактозы, маннита, декстрозы, сорбита, трегалозы, крахмала и его производных, микрокристаллической целлюлозы. Разбавители предпочтительно применяют в диапазоне 10-95% (мас./мас.), более предпочтительно в диапазоне от 5090%. Связывающие вещества возможно выбрать из водорастворимых полимеров, таких как растворимые эфиры целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозы (имеющей вязкость 2% водного раствора при температуре 20°С ниже 20 сП (определенную в соответствии со способом И8Р), предпочтительно ниже 15 сП и наиболее предпочтительно ниже 10 сП), гидроксипропилцеллюлозы, включающей не менее 52,0% и не более 81,0% гидроксипропоксигрупп (-ОСН₂СНОНСН₃), гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, повидона, коповидона, поливинилового спирта и/или нерастворимых в воде полимеров, таких как крахмал и его производные и микрокристаллической целлюлозы. Связывающие вещества предпочтительно применяют в количестве до 10% (мас./мас.), более предпочтительно от 1 до 8% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно от 2 до 6% (мас./мас.). Разрыхлители возможно выбрать из кросповидона, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы, крахмалгликолята натрия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, которая включает не менее 5,0% и не более 16,0% гидроксипропоксигрупп (-ОСН2СНОНСН3), полакрилина калия. Предпочтительной является низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза. Регуляторы сыпучести возможно выбрать из коллоидного диоксида кремния (Аэрозил), талька, трисиликата магния, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы и оксида магния. Смазывающие вещества возможно выбрать из стеаратов металлов, например, стеараты магния, кальция, цинка или алюминия, натрия крахмал фумарата, гидрогенизированных растительных масел и стеариновой кислоты.

В другом варианте осуществления изобретения твердую лекарственную форму питавастатина кальция возможно получить путем гранулирования. Процесс гранулирования возможно осуществить в присутствии растворителя, например применяют процессы влажного гранулирования в грануляторе с псевдоожиженным слоем или грануляторе с большим усилием сдвига, где воду или органические растворители или их смеси возможно применять в качестве гранулирующей жидкости, или в отсутствии растворителя, например процессы сухого гранулирования, такие как вальцевание, агломерация или гранулирование из расплава. Гранулят формируют путем трансформации порошковой смеси питавастатина кальция согласно настоящему изобретению, стабилизатора и по меньшей мере одного дополнительного ингредиента, выбранного из разбавителей, связывающих веществ, разрыхлителей, регуляторов сыпучести, смазывающих веществ или поверхностно-активных веществ, которые могут быть такими же, как вещества, которые применяют в прямом прессовании, за исключением связывающих веществ, где помимо таких связывающих веществ как водорастворимые полимеры, такие как растворимые простые эфиры целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозы (имеющей вязкость 2% водного раствора при температуре 20°С ниже 20 сП (определенную в соответствии со способом И8Р), предпочтительно ниже 15 сП и наиболее предпочтительно ниже 10 сП), гидроксипропилцеллюлозы, включающей не менее 52,0% и не более 81,0% гидроксипропоксигрупп (-ОСН₂СНОНСН₃), гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, повидона, коповидона, поливинилового спирта и/или нерастворимых в воде полимеров, таких как крахмал и его производные и микрокристаллической целлюлозы, также связывающие вещества, имеющие точку плавления ниже 75°С, предпочтительно ниже 55°С, и наиболее предпочтительно между 35 и 45°С, такие как полоксамеры, полиэтиленгликоли с молекулярной массой менее 10000, частичные глицериды, сложные эфиры сахаров и подобные, включают в гранулы с помощью вышеупомянутых способов настоящего уровня техники, таких как сухое, влажное гранулирование или гранулирование из рас- 7 024991 плава. Поверхностно-активные вещества возможно выбрать из анионных ПАВ, таких как лаурилсульфат натрия, или неионных ПАВ, таких как полисорбаты, сложные эфиры сахаров, полоксамеры и подобные. Полученный гранулят смешивают с экстрагранулярными вспомогательными веществами, выбранными из стабилизаторов, разбавителей, разрыхлителей, регуляторов сыпучести и смазывающих веществ и прессуют в ядра таблеток.

Примерами стабилизаторов являются нерастворимые в воде щелочные соединения, с рН насыщенного раствора данного щелочного соединения в очищенной воде по меньшей мере 8,0, предпочтительно 8,5 и наиболее предпочтительно 9,0, или водорастворимые щелочные соединения. Примерами щелочных соединений являются оксиды щелочных, щелочно-земельных металлов или алюминия, гидроксиды, карбонаты, фосфаты, силикаты или смешанные неорганические соли, например гидроксокарбонат магния, алюмометасиликат магния, гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, двух- и трехосновных фосфатов, таких как натрий фосфорнокислый двузамещенный или ортофосфат натрия, органические основания, например, меглюмин, аргинин, триэтаноламин, диэтаноламин, тригидроксиметиламинометан, соли слабых органических кислот, таких как цитрат калия или натрия, карбонат натрия. Примерами разрыхлителей являются кросповидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, крахмалгликолят натрия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, которая включает не менее 5,0% и не более 16,0% гидроксипропоксигрупп (-ОСН₂СНОНСН₃). Регуляторы сыпучести и смазывающие вещества возможно выбрать из коллоидного диоксида кремния (Аэрозила), стеаратов металлов, таких как стеарат магния, кальция, цинка или стеарат алюминия, натрия крахмал фумарата, гидрогенизированных растительных масел и стеариновой кислоты.

Твердую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению возможно опционально покрыть пленочной оболочкой, с применением покрытия, растворимого в воде. Покрытие возможно наносить на ядра таблеток с применением пленочного покрытия на основе водного или органического растворителя, общеизвестного в данной области техники. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения твердую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению покрывают пленочной оболочкой, имеющей низкую проницаемость для газов, таких как водяной пар и/или кислород. Предпочтительно, пленочное покрытие имеет паропроницаемость ниже 300 г/м² в сутки (определенную в соответствии с ΌΙΝ 53122), предпочтительно ниже 200 г/м² в сутки. Как правило, толщина пленочного покрытия составляет по меньшей мере 5 мкм, в частности по меньшей мере 10 мкм и наиболее предпочтительно по меньшей мере 15 мкм. Пленочные покрытия, отличающиеся низкой проницаемостью для газов, таких как водяной пар и/или кислород, могут быть основаны на полимерах, таких как поливиниловый спирт (например, Орабгу АМВ), типы гипромеллозы с низкой вязкостью, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сополимеры алиноалкилметакрилата (например, ЕибгадП Е РО или Еибгадй Е 12.5). Дополнительные вспомогательные вещества, такие как пластификаторы, антислеживающие агенты, пигменты и красители, возможно опционально включать в покрытие. Подходящие пластификаторы включают алкиловые эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат), фталаты (например диэтилфталат), дибутилсебацат, триацетин и полиэтиленгликоль (например, РЕО 6000, РЕО 3000). Подходящие антислеживающие агенты включают моностеарат глицерина, стеариновую кислоту, тальк и/или стеарат магния. Подходящие пигменты включают оксиды металлов, такие как диоксид титана и/или оксиды железа. Подходящие красители включают алюминиевые лаки (например, Ιηάί§ο Сагт1ие-Е132, А11ига Рсб-Е129). оксиды железа, куркумин (Е100) и кармин (Е120). Пленочные покрытия возможно наносить на ядра таблеток путем диспергирования полимера и дополнительных фармацевтически приемлемых ингредиентов, таких как антислеживающие агенты, пластификаторы, пигменты и/или красители в растворителе или смеси растворителей, выбранных из воды и/или органических растворителей, таких как спирты (метанол, этанол, изопропанол или подобные), кетоны (ацетон).

Подходящие способы нанесения пленочных покрытий на ядра таблеток являются общеизвестными в данной области техники, такие как покрытие ядер таблеток в перфорированных барабанах для нанесения покрытий, например барабаны для нанесения покрытий Маие81у, Асе1а со1а, О8 или О1ай.

Изобретение также относится к упакованной фармацевтической композиции, включающей твердую фармацевтическую композицию, описанную выше, которая присутствует в первичной упаковке с низкой газопроницаемостью. Первичная упаковка с низкой газопроницаемостью может включать такие материалы, как алюминий или гомополимер полихлор-3-фторэтилен/ПВХ пластик. Как правило, толщина упаковки в диапазоне от 10 до 40 мкм для А1/А1 блистеров и от 10 до 110 мкм для А1/гомополимер полихлор-3-фторэтилен/ПВХ пластиковых блистеров. Опционально, упакованная фармацевтическая композиция может дополнительно включать влагопоглотитель. Влагопоглотитель возможно помещать внутрь упаковочной единицы вместе с лекарственной формой, такой как таблетка и/или системы укупорки и/или возможно включить в стенки первичной упаковочной единицы. Например, фармацевтическую композицию возможно упаковать в контейнеры, сделанные из стекла или полимеров, с или без влагопоглотителя.

Премиксы, а также в фармацевтическую композицию и конечную твердую пероральную лекарственную форму возможно запечатывать в газообразной смеси, где кислород может присутствовать в концентрации приблизительно от 1 до 16% (об./об.), предпочтительно в концентрации приблизительно от 2

- 8 024991 до 12% (об./об.), наиболее предпочтительно в концентрации приблизительно от 4 до 10% (об./об.). Предпочтительно азот или аргон возможно применять в качестве инертной газовой атмосферы при процедуре запечатывания, где азот является наиболее предпочтительным. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению является запакованной в первичный упаковочный материал в условиях окружающей среды.

В другом аспекте изобретения питавастатин кальция в полиморфной форме К возможно применять как для снижения повышенного общего холестерина в крови (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП), аполипопротеина В (апоВ), триглицеридов (ТГ), так и для повышения Х-ЛПВП у взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию или смешанную дислипидемию.

В дополнительном аспекте изобретение также относится к применению питавастатина кальция в полиморфной форме К в сочетании с эзетимибом, валсартаном и амлодипином при терапии сердечнососудистых заболеваний, гипертензии, гиперхолестеринемии и/или ожирения у взрослых пациентов.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. Все композиции получали с применением питавастатина кальция в полиморфной форме К согласно настоящему изобретению.

Примеры

Способы.

Паттерны порошковой рентгеновской дифрактограммы получают с помощью дифрактометра РЫ1Ирз Р^3040/60 Х'Рег! РРО с применением СиКа-излучения 1,541874 А.

Изображения частиц получают с помощью сканирующего электронного микроскопа 8ЕМ ИИга Р1из (^егзз).

Размер частиц измеряют с помощью лазерной дифракции с применением инструмента МаРегп Маз1егз12ег, оборудованного дисперсионной ячейкой Нуйго 8 с применением следующих настроек: дисперсионная среда Изополярная Л (Р1=1,432); Р1 образца: 1,68; А: 0,1; обработка ультразвуком: 20 с 50%.

Рамановский спектр получают с помощью системы БРИКЕР рамановского микроскопа 8еп1егга. Образцы регистрируют с разрешением 4 см^-1 от 3200 до 70 см^-1 с применением 785 нм лазера. Образцы регистрируют как есть, то есть без какой-либо подготовки.

Дифференциальный анализ энтальпии (ДСК) проводят с помощью сканирующие калориметра 1)8С 822е Мей1ег То1ейо. Образцы около 3 мг сканируют в диапазоне от 20 до 270°С при скорости нагревания 10°С/мин в атмосфере азота.

ИК-Фурье спектры (РТ-1Р) получают с помощью спектрометра Регкш Е1тег зуз!еш 8рее1гиш ОХ с разрешением 4 см^-1 от 4000 до 400 см^-1. Образцы формы К подготавливают в форме 3% КВг дисков. Диски подвергают компрессии 10 т в течение 2 мин.

Термогравиметрический (ТГ) анализ проводят с помощью анализатора ТОА/И8С1 Мей1ег То1ес1о. Образцы около 7-15 мг сканируют в диапазоне от 20 до 220°С при скорости нагревания 10°С/мин в атмосфере азота.

Измерение удельной площади поверхности проводят с помощью Мюгошепйсз Тпз1аг 3000. Каждый образец дегазируют при комнатной температуре в течение 2 ч.

Анализ динамической сорбции водяного пара проводят с помощью анализатора динамической сорбции водяного пара -ЭУ 8 Айуап1аде 1. Небольшие количества образцов подвергают воздействию относительной влажности от 0 до 90% ОВ и в обратном направлении от 90 до 0% ОВ в двух циклах при температуре 25°С. Каждая собрация и десорбция имеет 10 этапов. Параметр йшЛ = 0,002%, максимальное время составляет 360 мин, а минимальное - 10 мин.

Хроматографическую чистоту питавастатина кальция определяют способом ВЭЖХ.

Чистоту продукта оценивают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением колонки типа Азсепйз Ехргезз С8 150 х 4,6 мм, 2,7 мкм; детектор ИУ245 нм; скорость потока 1,0 мл/мин; объем инъекции: 5 мкл; мобильная фаза: А: 0,02М МЩСООСНэ рН 3,8; Б: ацетонитрил; градиент: 0' = 35% Б, 10' = 40% Б, 35' - 38' = 85% Б, 40' = 35% Б.

Подробное описание способа ВЭЖХ для хроматографической чистоты.

Время восстановления колонки - 3 мин; скорость потока - 1,0 мл/мин; детекция - УФ, длина волны 245 нм;

- 9 024991 объем инъекции - 5 мкл;

температура колонки - 40°;

растворитель - ацетонитрил:вода (50:50 об./об.);

способ оценки - проценты площади.

Получение питавастатина кальция в полиморфной форме К.

Пример 1.

Фелилэтанаминовую соль питавастатина ((К)-1-фенилэтанамин(3К,5§,Е)-7-(2-циклопропил-4-(4флуорофенил)хинолин-3-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, 6,0 г), 1М ΝαΟΗ (12,15 мл) и дистиллированную воду (100 мл) помещают в стеклянный реактор, оснащенный конденсатором и механической мешалкой, в атмосфере азота и при защите от света. Температуру смеси поддерживают при 22°С, а смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. После образования прозрачного раствора температуру раствора поддерживают с помощью термостата при 60°С. Затем в течение следующих 50 мин постепенно добавляют раствор СаС1₂ в воде (1,47 г СаС1₂х6Н₂О в 100 мл дистиллированной воды), а температуру содержимого реактора поддерживают при 60°С. Образовавшуюся суспензию затем поддерживают с помощью термостата при 60°С и перемешивают в течение следующих 19 ч. Полученный продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием с помощью воронки Бюхнера в атмосфере азота. Выделенный продукт высушивают в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и при температуре 30°С до тех пор, пока содержание воды не достигнет менее 6%.

Выход: 3,8 г; содержание воды 5,7%.

Пример 2.

Фелилэтанаминовую соль питавастатина ((К)-1-фенилэтанамин(3К,5§,Е)-7-(2-циклопропил-4-(4флуорофенил)хинолин-3-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, 50,0 г), 1М ΝαΟΗ (104 мл) и дистиллированную воду (833 мл) помещают в стеклянный реактор, оснащенный конденсатором и механической мешалкой, в атмосфере азота и при защите от света. Температуру смеси поддерживают при 22°С, а смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. После образования прозрачного раствора температуру раствора поддерживают с помощью термостата при 60°С. Затем в течение следующих 50 мин постепенно добавляют раствор СаС1₂ в воде (12,25 г СаС1₂х6Н₂О в 833 мл дистиллированной воды), а температуру содержимого реактора поддерживают при 60°С. Образовавшуюся суспензию затем поддерживают с помощью термостата при 60°С и перемешивают в течение следующих 20 ч. Полученный продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием с помощью воронки Бюхнера в атмосфере азота. Выделенный продукт высушивают в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<100 мбар) и при температуре 40°С до тех пор, пока содержание воды не достигнет менее 4%.

Выход: 26,9 г; содержание воды 3,6%;

хроматографическая чистота питавастатина 99,62% площади ВЭЖХ.

Пример 3.

Фелилэтанаминовую соль питавастатина ((К)-1-фенилэтанамин(3К,5§,Е)-7-(2-циклопропил-4-(4флуорофенил)хинолин-3-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, 200,0 г), 1М №ОН (416 мл) и дистиллированную воду (1640 мл) помещают в стеклянный реактор, оснащенный конденсатором и механической мешалкой, в атмосфере азота и при защите от света. Температуру смеси поддерживают при 22°С, а смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. После образования прозрачного раствора смесь нагревают до 40°С и добавляют МТБЭ (2000 мл). Несмешивающиеся фазы смешивают в течение 15 мин при температуре смеси 40°С и оставляют для разделения. Фазы разделяют (органическую фазу отбрасывают или оставляют для восстановления (К)-1-фенилэтанамина), а водную фазу поддерживают с помощью термостата при 69°С для дальнейшего применения. После того как достигают целевую температуру, добавляют 1,3 г затравочных кристаллов Формы К (питавастатина кальция). Затем в течение следующих 90 мин постепенно добавляют раствор СаС1₂ в воде (44,0 г СаС1₂х6Н₂О в 3280 мл дистиллированной воды, предварительно нагретый до 43°С), и во время добавления температуру содержимого реактора поддерживают при 69°С. Образовавшуюся суспензию затем поддерживают при температуре 69°С с помощью термостата и перемешивают в течение следующих 23 ч. Полученный продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием с помощью воронки Бюхнера в атмосфере азота и промывают 800 мл дистиллированной воды (45°С). Полученный влажный продукт (724 г) помещают в реактор и добавляют дистиллированную воду (3890 мл, 60°С). Образовавшуюся суспензию интенсивно перемешивают в течение следующих 130 мин при температуре смеси 60°С. Полученный продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием с помощью воронки Бюхнера в атмосфере азота и промывают 260 мл дистиллированной воды (40°С).

Выделенный продукт высушивают в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<50 мбар) и при температуре от 40 до 45°С до тех пор, пока содержание воды не достигнет менее 1 %.

Выход: 105,8 г; содержание воды 0,5 %;

ВЭЖХ чистота питавастатина: 99,78% площади;

- 10 024991

ВЭЖХ как таковая: 98,5 мас.%.

Пример 4.

Фелилэтанаминовую соль питавастатина ((К)-1-фенилэтанамин(3К,58,Е)-7-(2-циклопропил-4-(4флуорофенил)хинолин-3-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, 250,0 г), 1М ΝαΟΗ (520 мл) и дистиллированную воду (2050 мл) помещают в стеклянный реактор, оснащенный конденсатором и механической мешалкой, в атмосфере азота и при защите от света. Температуру смеси поддерживают при 22°С, а смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. После образования прозрачного раствора смесь нагревают до 40°С и добавляют МТБЭ (2500 мл). Несмешивающиеся фазы смешивают в течение 15 мин при температуре смеси 40°С и оставляют для разделения. Более того, фазы разделяют (органическую фазу отбрасывают или оставляют для восстановления (К)-1-фенилэтанамина), а водную фазу поддерживают с помощью термостата при 73°С. После того как достигают целевую температуру, добавляют 2,2 г затравочных кристаллов Формы К (питавастатина кальция). Затем в течение следующих 105 мин постепенно добавляют раствор СаС1₂ в воде (55,0 г СаС1₂х6Н₂О в 4100 мл дистиллированной воды, предварительно нагретый до 40°С) и во время добавления температуру содержимого реактора поддерживают при 73°С. Образовавшуюся суспензию затем поддерживают при температуре 73°С с помощью термостата и перемешивают в течение следующих 20 ч. Полученный продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием с помощью воронки Бюхнера в атмосфере азота и промывают 600 мл дистиллированной воды (75°С).

Выделенный продукт высушивают в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<50 мбар) и при температуре от 40 до 45°С до тех пор, пока содержание воды не достигнет менее 2%.

Выход: 171,8 г; содержание воды 2,0%;

ВЭЖХ чистота питавастатина 99,88% площади;

ВЭЖХ как таковая: 98,8 мас.%.

Пример 5.

Фелилэтанаминовую соль питавастатина ((К)-1-фенилэтанамин(3К,58,Е)-7-(2-циклопропил-4-(4флуорофенил)хинолин-3-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, 5,0 г), 1М ΝαΟΗ (10,4 мл) и дистиллированную воду (41 мл) помещают в стеклянный реактор, оснащенный конденсатором и механической мешалкой, в атмосфере азота и при защите от света. Температуру смеси поддерживают при 22°С, а смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. После образования прозрачного раствора смесь нагревают до 40°С и добавляют МТБЭ (50,0 мл). Несмешивающиеся фазы смешивают в течение 15 мин при температуре смеси 40°С и оставляют для разделения. Более того, фазы разделяют и водную фазу поддерживают с помощью термостата при 73°С и применяют в следующей процедуре. После того как достигают целевую температуру, добавляют 0,05 г затравочных кристаллов Формы К (питавастатина кальция). Затем в течение следующих 180 мин постепенно добавляют раствор СаС1₂ в воде (44,0 г СаС1₂х6Н₂О в 3280 мл дистиллированной воды, предварительно нагретый до 45°С) и во время добавления температуру содержимого реактора поддерживают при 72-74°С. Образовавшуюся суспензию затем поддерживают при температуре 73°С с помощью термостата и перемешивают в течение следующих 18 ч. Полученный продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием с помощью воронки Бюхнера в атмосфере азота и промывают 20 мл дистиллированной воды (45°С).

Выделенный продукт высушивают в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<50 мбар) и при температуре от 40 до 45°С до тех пор, пока содержание воды не достигнет менее 1%.

Выход: 2,9 г.

Восстановление (К)-1 -фенилэтанамина.

Отделенную фазу МТБЭ дистиллируют с помощью вакуумной дистилляции при температуре бани 40°С и давлении <50 мбар до достижения постоянной массы испарившегося остатка МТБЭ.

т = 0,8 г;

содержание воды 0,6%;

ВЭЖХ чистота питавастатина 99,75% площади;

ВЭЖХ как таковая: 98,6 мас.%.

Пример 6.

Фелилэтанаминовую соль питавастатина ((К)-1-фенилэтанамин(3К,58,Е)-7-(2-циклопропил-4-(4флуорофенил)хинолин-3-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, 5,0 г), 1М ΝηΟΗ (10,4 мл) и дистиллированную воду (41 мл) помещают в стеклянный реактор, оснащенный конденсатором и механической мешалкой, в атмосфере азота и при защите от света. Температуру смеси поддерживают при 22°С, а смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. После образования прозрачного раствора смесь нагревают до 40°С и добавляют МТБЭ (50,0 мл). Несмешивающиеся фазы смешивают в течение 15 мин при температуре смеси 40°С и оставляют для разделения. Более того, фазы разделяют и водную фазу поддерживают с помощью термостата при 73°С и применяют в следующей процедуре. После того как достигают целевую температуру, в течение следующих 180 мин постепенно добавляют раствор СаС12 в воде (44,0 г СаС1₂х6Н₂О в 3280 мл дистиллированной воды, предварительно нагретый до 45°С), и во время добавления температуру содержимого реактора поддерживают при 72-74°С. Образовавшуюся суспензию затем

- 11 024991 поддерживают при температуре 73°С с помощью термостата и перемешивают в течение следующих 18 ч. Полученный продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием с помощью воронки Бюхнера в атмосфере азота и промывают 20 мл дистиллированной воды (45°С).

Выход: 3,1 г; содержание воды 0,6%;

ВЭЖХ чистота питавастатина 99,78% площади ВЭЖХ;

ВЭЖХ как таковая: 98,2 мас.%.

Форма А со сниженной кристалличностью.

Пример 7 (сравнительный пример).

Фелилэтанаминовую соль питавастатина ((К)-1-фенилэтанамин(3К,58,Е)-7-(2-циклопропил-4-(4флуорофенил)хинолин-3-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат, 200,0 г), гранулы ΝαΟΗ (16,64 г) и дистиллированную воду (3736 мл) помещают в стеклянный реактор, оснащенный конденсатором и механической мешалкой, в атмосфере азота и при защите от света. Температуру смеси поддерживают при 22°С, а смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. После образования прозрачного раствора и во время последующей кристаллизации смесь поддерживают при 22-24°С с помощью термостата. Затем в течение следующих 60 мин постепенно добавляют раствор СаС1₂ в воде (49,0 г СаС1₂х6Н₂О в 3320 мл дистиллированной воды, приготовленный при комнатной температуре), и во время добавления температуру содержимого реактора поддерживают при 22-24°С. Образовавшуюся суспензию затем поддерживают при температуре 22-24°С с помощью термостата и перемешивают в течение следующего 1 ч. Полученный продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием с помощью воронки Бюхнера в атмосфере азота и промывают 40 мл дистиллированной воды (75°С).

Выделенный продукт высушивают в вакуумной сушилке при пониженном давлении (<50 мбар) и при температуре 35°С до тех пор, пока содержание воды не достигнет менее 3%.

Выход: 151,5 г; содержание воды 3,3%;

ВЭЖХ чистота питавастатина 99,77% площади;

ВЭЖХ как таковая: 96,3 мас.%;

средний размер частиц: 14 мкм, й(90) 36 мкм, й(50) 8,5 мкм.

Примеры фармацевтических композиций.

Фармацевтические композиции, включающие питавастатин кальция в полиморфной форме К. Фармацевтические композиции согласно настоящим примерам возможно получать путем прямого прессования или способами сухого или влажного гранулирования.

- 12 024991

Пример Р5.

	Пример Р5
Питавастатин Са	1,0 мг
Карбонат кальция	2,0 мг
Бикарбонат натрия	2,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	105,8 мг
Кроскармелоза натрия	3,0 мг
поливинилпирролидон	5,0 мг
Стеарат магния	1,2 мг

Пример Рб.

Питавастатин кальция

Моногидрат лактозы

Гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР Очищенная вода

Моногидрат лактозы

Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза ЬН-21 Бикарбонат натрия Стеарат магния

Готовая к применению суспензия

4,18 мг

100,00 мг

9.60 мг

ц.з. (лат.риап1ит зи№с1а1 - в достаточном количестве) 124,62 мг

70,00 мг

10,00 мг

1.60 мг покрытия Орабгу 03Н28758 белая ц.е.

Питавастатин кальция (средний размер частиц 4 мкм с распределением размера частиц й(10) 0,993 мкм, й(50) 2,8 мкм, й(90) 7,б мкм), моногидрат лактозы и гидроксипропилметилцеллюлозу гомогенно смешивают и гранулируют с водой в грануляторе ΗδΜ. Гранулят высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем. Просеянный гранулят гомогенно смешивают с оставшейся частью лактозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой, бикарбонатом натрия и стеаратом магния для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг.

Пример Р7.

Питавастатин кальция

Моногидрат лактозы

Гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР Алюмометасиликат магния Очищенная вода Моногидрат лактозы Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза Ш-21 Стеарат магния

Готовая к применению суспензия

4,18 мг 100,00 мг 9,60 мг 26,40 мг Ц.8.

118,22 мг

60,00 мг 1,60 мг покрытия Орабгу 03Н28758 белая ц,з,

Питавастатин кальция (средний размер частиц 4 мкм, с распределением размера частиц й(10) 0,993 мкм, й(50) 2,8 мкм, й(90) 7,б мкм), моногидрат лактозы и алюмометасиликат магния (например, Неусилин РЬ2) гомогенно смешивают и гранулируют с водой в грануляторе ΗδΜ. Гранулят высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем. Просеянный гранулят гомогенно смешивают с оставшейся частью лактозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой и стеаратом магния для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляла 330 мг.

- 13 024991

Пример Р8.

Питавастатин кальция

Микрокристаллическая целлюлоза Г идроксипропилметилцеллюлоза 5сР Очищенная вода

Микрокристаллическая целлюлоза Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 1_Н-21 Бикарбонат натрия Стеарат магния

Готовая к применению суспензия

4,18 мг 100,00 мг

9.60 мг ц.з.

154,62 мг

40,00 мг 10,00 мг

1.60 мг покрытия Орабгу 03Н28758 белая ц.8.

Питавастатин кальция (средний размер частиц 14,0 мкм), микрокристаллическую целлюлозу (например, типа 200) гомогенно смешивают и гранулируют с раствором очищенной воды и гидроксипропилметилцеллюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После высушивания и просеивания гранулята, добавляют оставшуюся часть микрокристалличесой целлюлозы (например, 102), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, бикарбонат натрия и стеарат магния для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг.

Пример Р9.

Питавастатин кальция 4,18 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 100,00 мг

Алюмометасиликат магния 26,40 мг

Гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР 9,60 мг

Очищенная вода ц.з.

Микрокристаллическая целлюлоза 138,22 мг

Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 1_Н-21 40,00 мг

Стеарат магния 1,60 мг

Готовая к применению суспензия покрытия Орабгу 03Н28758 белая ц.з.

Питавастатин кальция (средний размер частиц 14,0 мкм), микрокристаллическую целлюлозу (например, 200) и алюмометасиликат магния (например, Неусилин РН2) гомогенно смешивают и гранулируют с раствором очищенной воды и гидроксипропилметилцеллюлозы (например, 102) в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После высушивания и просеивания гранулята, добавляют оставшуюся часть микрокристалличесой целлюлозы, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг.

Пример Р10.

Питавастатин кальция	4,18 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	100,00 мг
Алюмометасиликат магния	26,40 мг
Г идроксипропилметилцеллюлоза 5сР	9,60 мг
Очищенная вода	Ц.8.
Маннитол	138,22 мг
Низкозамещенная
гидроксипропилцеллюлоза ЬН-21	40,00 мг
Стеарат магния	1,60 мг
Готовая к применению суспензия
покрытия Орабгу 03Н28758 белая	Ц.8.

Питавастатин кальция (средний размер частиц 14,0 мкм), микрокристаллическую целлюлозу (например, 200) и алюмометасиликат магния (например, Неусилин РН2) гомогенно смешивают и гранулируют с раствором очищенной воды и гидроксипропилметилцеллюлозы (например, 102) в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После высушивания и просеивания гранулята, добавляют маннитол, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток,

- 14 024991 покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг. Пример Р11.

Питавастатин кальция	4,18 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	100,00 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР	9,60 мг
Очищенная вода	Ц.5.
Бикарбонат натрия	10,00 мг
Маннитол	154,62 мг
Н изкозамещенная
гидроксипролилцеллюлоза ίΗ-21	40,00 мг
Стеарат магния	1,60 мг
Готовая к применению суспензия
покрытия ОраРгу 03Н28758 белая	Ц.8.

Питавастатин кальция (средний размер частиц 8,5 мкм) и микрокристаллическую целлюлозу (например, 200) гомогенно смешивают и гранулируют с раствором очищенной воды и гидроксипропилметилцеллюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После высушивания и просеивания гранулята, добавляют маннитол, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидрокарбонат натрия и стеарат магния для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг.

Пример Р12.

Питавастатин кальция	4,18 мг
Моногидрат лактозы	210,00 мг
Крахмал	54,42 мг
Алюмометасиликат магния	26,40 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР	9,60 мг
Очищенная вода	Ц.8.
Кармеллоза кальция	13,80.
Стеарат магния	1,60 мг
Готовая к применению суспензия
покрытия ОраРгу 03Н28758 белая	4-8-

Питавастатин кальция (средний размер частиц 25,0 мкм), моногидрат лактозы, крахмал и алюмометасиликат магния (например, Неусилин РЬ2) гомогенно смешивают и гранулируют с раствором очищенной воды и гидроксипропилметилцеллюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После высушивания и просеивания гранулята, добавляют кармеллозу кальция и стеарат магния для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг.

Пример Р13.

Питавастатин кальция	4,18 мг
Моногидрат лактозы	220,00 мг
Крахмал	60,82 мг
Г идроксипропилметилцеллюлоза 5сР	9,60 мг
Очищенная вода	Ц.5.
Бикарбонат натрия	10,00 мг
Кармеллоза кальция	13,80 мг
Стеарат магния	1,60 мг
Готовая к применению суспензия
покрытия ОраРгу 03Н28758 белая	Ц.3.

Питавастатин кальция (средний размер частиц 25,0 мкм), моногидрат лактозы, крахмал гомогенно смешивают и гранулируют с раствором очищенной воды и гидроксипропилметилцеллюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После высушивания и просеивания гранулята, добавляют бикарбонат натрия, кармеллозу кальция и стеарат магния для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг.

- 15 024991

Пример Р14.

Питавастатин кальция	4,18 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	100,00 мг
Моногидрат лактозы	187,22 мг
Поливинилпирролидон	16,00 мг
Карбонат кальция	5,00 мг
Бикарбонат натрия	5,00 мг
Диоксид кремния, коллоидный безводный	1,0 мг
Стеарат магния	1,60 мг
Готовая к применению суспензия
покрытия Орабгу 03Н28758 белая	Ц.5.

Питавастатин кальция (средний размер частиц 15,0 мкм), микрокристаллическая целлюлоза (например, 102), моногидрат лактозы, поливинилпирролидон, карбонат кальция и бикарбонат натрия гомогенно смешивают. Стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляют для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг.

Пример Р15.

Питавастатин кальция	4,18 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	100,00 мг
Моногидрат лактозы	170,82 мг
Алюмометасиликат магния	26,40 мг
Поливинилпирролидон	16,00 мг
Диоксид кремния, коллоидный безводный	1,0 мг
Стеарат магния	1,60 мг
Готовая к применению суспензия
покрытия Орас1гу 03Н28758 белая	Ц.5.

Питавастатин кальция (средний размер частиц 15,0 мкм), микрокристаллическую целлюлозу (например, 102), моногидрат лактозы, поливинилпирролидон и алюмометасиликат магния (например, Неусилин РЬ2) гомогенно смешивают. Стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляют для получения прессовочной смеси. После прессования полученные таблетки (320 мг/таблетка, диаметр: 10,0 мм) покрывают пленочной оболочкой с применением готовой к применению суспензии пленочного покрытия. Теоретическая масса таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет 330 мг.

Claims

1. Полиморфная форма К питавастатина кальция, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, имеющей пики при приблизительно 3,8, 11,3, 17,4, 18,1, 24,6 ± 0,2° 2θ.

2. Полиморфная форма К питавастатина кальция по п.1, которая дополнительно характеризуется тем, что имеет пики при приблизительно 3,8, 5,3, 11,3, 15,4, 17,4, 18,1, 19,2, 20,6, 22,3, 24,6 ± 0,2° 2θ.

3. Полиморфная форма К питавастатина кальция по п.1 или 2, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, приведенной на фиг. 1.

4. Полиморфная форма К питавастатина кальция по любому из пп.1-3, характеризующаяся спектром ΡΤ-ΙΚ (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье) со следующими характерными полосами поглощения около 3210, 2944, 2909, 1820, 1603, 1559, 1513, 1489, 1442, 1409, 1310, 1278, 1219, 1157, 1118, 1092, 1065, 1024, 971, 932, 917, 887, 857, 834, 762, 724, 700, 667, 621, 559, 540, 519, 475 см^-1.

5. Полиморфная форма К питавастатина кальция по любому из пп.1-4, характеризующаяся спектром ΡΤ-ΙΚ, приведенным на фиг. 3.

6. Полиморфная форма К питавастатина кальция по любому из пп.1-5, имеющая термограмму ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), приведенную на фиг. 4.

7. Полиморфная форма К питавастатина кальция по любому из пп.1-6, которая имеет удельную площадь поверхности менее 10 м²/г, предпочтительно от 0,5 до 5 м²/г.

8. Полиморфная форма К питавастатина кальция по любому из пп.1-7, которая дополнительно характеризуется рамановским спектром, имеющим полосы при 232, 316, 413, 544, 733, 836, 962, 972, 1442, 1648 см^-1.

9. Способ получения полиморфной формы К питавастатина кальция по любому из пп.1-8, который включает смешивание водного или, по существу, водного раствора источника кальция с водным или, по существу, водным раствором водорастворимой соли питавастатина, где раствор источника кальция добавляют к раствору водорастворимой соли питавастатина при температуре от 40 до 80°С с последующим осаждением продукта.

10. Способ по п.9, где продукт осаждают при температуре от 40 до 80°С, предпочтительно от 50 до 80°С, более предпочтительно от 55 до 80°С.

11. Способ по п.9 или 10, где раствор источника кальция добавляют в течение периода от 5 до 120 мин.

12. Способ по любому из пп.9-11, где после завершения добавления раствора источника кальция смесь перемешивают в течение по меньшей мере 1 мин, предпочтительно от 0,5 до 30 ч.

13. Способ по любому из пп.9-12, который включает добавление, по существу, водного раствора хлорида кальция в водный раствор натриевой соли питавастатина при температуре от 40 до 80°С, предпочтительно от 50 до 80°С, более предпочтительно от 55 до 80°С.

14. Фармацевтическая композиция для снижения повышенного общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП), аполипопротеина В (апоВ), триглицеридов (ТГ) и для повышения холестерина липопротеинов высокой плотности Х-ЛПВП у взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию или смешанную дислипидемию, включающая полиморфную форму К питавастатина кальция по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

15. Применение полиморфной формы К питавастатина кальция по любому из пп.1-8 для снижения повышенного общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП), аполипопротеина В (апоВ), триглицеридов (ТГ) и для повышения холестерина липопротеинов высокой плотности Х-ЛПВП у взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию или смешанную дислипидемию.

16. Применение полиморфной формы К по любому из пп.1-8 в сочетании с эзетимибом, валсартаном или амлодипином при терапии сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, гиперхолестеринемии и/или ожирения у взрослых пациентов.

- 16 024991

- 17 024991

Фиг. 3

Фиг. 4

Фиг. 5

Фиг. 6

- 18 024991

Фиг. 7