CN110183436A - 一种非晶型替卡格雷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非晶型替卡格雷的制备方法，包括替卡格雷粗品的制备和替卡格雷无定型的制备两大步骤。本发明的优点是：1、替卡格雷无定型产品制备工艺简便易行，工艺条件温和，可操作性强，同时反应可用单一溶剂进行无定型产品制备，溶剂可实现多次回收套用，产生的废液量少，产生较少污染的同时相较于传统的制备方法降低了20‑30%的生产成本；2、所使用的溶剂均为低沸点易挥发溶媒，在产品干燥工序中易于干燥去除至符合ICH标准要求，利于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备方法领域，具体涉及一种非晶型替卡格雷的制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor)是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。2011 年7月在美国FDA 批准上市。替卡格雷属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S,3R,5S ) -3-[ 7-[ (1R,2S ) -2-(3,4-二氟苯基) 环丙氨基]-5-(硫丙基) -3H-[ 1,2,3 ]三唑[ 4,5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，如式1所示。
式1
替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷对P2Y12 受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
药物存在多晶型现象，因不同晶型药物的理化性质有所差异，因此在原料药和制剂加工过程中，应着重考虑药物晶型问题。根据文献报道，替卡格雷存在多晶型现象，晶型主要为晶型Ⅰ～Ⅴ、非晶型为无定型和水合物。
专利WO2011092262报道了四种晶型与非晶型产品及其制备方法。其无定型制备方法为在乙醇和水体系中经冷冻干燥或喷雾干燥法制备而成；WO2014083139、CN104193747和CN105315282专利报道了无定型替卡格雷的制备，其产品在丙酮、醇类溶剂体系中制备而成。在上述专利中所报道的无定型制备工艺，多使用混合有机溶剂进行制备，造成混合溶剂难以再回收套用，废液产生量较大，生产成本和环保成本高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种非晶型替卡格雷的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种非晶型替卡格雷的制备方法，包括以下操作步骤：
a、替卡格雷粗品的制备：将异亚丙基替卡格雷中间体投入到卤代烃或醚类溶剂中，加入三氟乙酸进行脱丙酮叉保护，反应完毕，用碳酸钾调PH值至6-7，分液；水层用有机溶剂提取，合并有机相，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得替卡格雷粗品；
b、替卡格雷无定型的制备：取替卡格雷粗品，置于单一有机溶剂中，搅拌，缓慢升温至回流溶清，再加入脱色剂，搅拌反应，趁热抽滤，搅拌下缓慢降温，减压蒸除溶剂，溶剂回收套用，固体粉碎，烘干，得到无定型产品。
进一步的，步骤a中所述异亚丙基替卡格雷中间体与三氟乙酸的投料配比为：1:0.1～1:0.5。
进一步的，步骤b中所述替卡格雷粗品与有机溶剂的质量体积比为：1:10～1:30，所述脱色剂的投入量为替卡格雷粗品质量的10%。
进一步的，所述步骤a中的醚类溶剂优选为四氢呋喃溶剂。
进一步的，所述步骤a中的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷溶剂或三氯甲烷溶剂。
进一步的，所述步骤b中的脱色剂优选为活性炭或硅胶。
进一步的，所述步骤a中的反应温度为5-10℃。
本发明的有益效果是：1、替卡格雷无定型产品制备工艺简便易行，工艺条件温和，可操作性强，同时反应可用单一溶剂进行无定型产品制备，溶剂可实现多次回收套用，产生的废液量少，产生较少污染的同时相较于传统的制备方法降低了20-30%的生产成本；2、所使用的溶剂均为低沸点易挥发溶媒，在产品干燥工序中易于干燥去除至符合ICH标准要求，利于规模化工业生产。
附图说明
图1为实施例1中的产品X-射线粉末衍射图。
图2为实施例2中的产品X-射线粉末衍射图。
图3为实施例3中的产品X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的保护范围的限定。
实施例1
一种非晶型替卡格雷的制备方法，包括以下操作步骤：
a、替卡格雷粗品的制备：将56g异亚丙基替卡格雷中间体（0.1mol，1.0eq）投入到500mL二氯甲烷中，搅拌溶解；在0-5℃下滴加1.1g三氟乙酸（0.01mol， 0.1eq）的二氯甲烷溶液，30分钟内滴完；滴毕，在5-10℃下进行反应，TLC监测反应；1小时后，TLC显示原料反应完毕，加入200mL水，用碳酸钾调PH值至6-7，分液；水层用二氯甲烷（200mL×2）提取，合并有机相，再用水（300mL×2），饱和食盐水（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得45.8g替卡格雷粗品，收率88%
b、替卡格雷无定型的制备：取10g替卡格雷粗品，置于100ml四氢呋喃溶剂中，搅拌，升温至65-70℃，维持此温度搅拌30min，再加入1g活性炭，搅拌10min，趁热抽滤，用四氢呋喃漂洗滤饼，滤液在搅拌下逐步降温至30-35℃，然后再缓慢减压蒸除溶剂，四氢呋喃回收套用，得泡沫状固体，粉碎，烘干，得到9.8g替卡格雷无定型产品。其X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2
一种非晶型替卡格雷的制备方法，包括以下操作步骤：
a、替卡格雷粗品的制备：将56g异亚丙基替卡格雷中间体（0.1mol，1.0eq）投入到500mL二氯甲烷中，搅拌溶解；在0-5℃下滴加5.7g三氟乙酸（0.05mol，0.5eq）的二氯甲烷溶液，30分钟内滴完；滴毕，在5-10℃下进行反应，TLC监测反应；1小时后，TLC显示原料反应完毕，加入200mL水，用碳酸钾调PH值至6-7，分液；水层用二氯甲烷（200mL×2）提取，合并有机相，再用水（300mL×2），饱和食盐水（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得48.9g替卡格雷粗品，收率94%。
b、替卡格雷无定型的制备：取10g替卡格雷粗品，置于300ml二氯甲烷溶剂中，搅拌，升温至40℃，维持此温度30min，再加入1g硅胶，搅拌10min，趁热抽滤，用二氯甲烷漂洗滤饼，然后再缓慢减压蒸除溶剂，二氯甲烷回收套用，得泡沫状固体，粉碎，烘干，得到9.7g替卡格雷无定型产品。其X-射线粉末衍射图如图2所示。
实施例3
一种非晶型替卡格雷的制备方法，包括以下操作步骤：
a、替卡格雷粗品的制备：将56g异亚丙基替卡格雷中间体（0.1mol，1.0eq）投入到500mL二氯甲烷中，搅拌溶解；在0-5℃下滴加3.4g三氟乙酸（0.03mol，0.3eq）的二氯甲烷溶液，30分钟内滴完；滴毕，在5-10℃下进行反应，TLC监测反应；1小时后，TLC显示原料反应完毕，加入200mL水，用碳酸钾调PH值至6-7，分液；水层用二氯甲烷（200mL×2）提取，合并有机相，再用水（300mL×2），饱和食盐水（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得47.8g替卡格雷粗品，收率92%。
b、替卡格雷无定型的制备：取10g替卡格雷粗品，置于200ml三氯甲烷溶剂中，搅拌，升温至65-70℃，维持此温度搅拌30min，再加入1g活性炭，搅拌10min，趁热抽滤，用三氯甲烷漂洗滤饼，滤液在搅拌下逐步降温至30-35℃，然后再缓慢减压蒸除溶剂，三氯甲烷回收套用，得泡沫状固体，粉碎，烘干，得到9.8g替卡格雷无定型产品。其X-射线粉末衍射图如图3所示。
注：实施例1、实施例2和实施例3中的异亚丙基替卡格雷中间体均采购自常州制药厂有限公司，CAS号：274693-26-4。
无定型产品X-射线粉末衍射图的特征是无高强度特征峰。图1～图3替卡格雷无定型产品X-射线粉末衍射图均符合无定型X-射线粉末衍射图特征，图谱中无高强度特征峰。
Claims (7)
1.一种非晶型替卡格雷的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
a、替卡格雷粗品的制备：将异亚丙基替卡格雷中间体投入到卤代烃或醚类溶剂中，加入三氟乙酸进行脱丙酮叉保护，反应完毕，用碳酸钾调PH值至6-7，分液；水层用有机溶剂提取，合并有机相，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得替卡格雷粗品；
b、替卡格雷无定型的制备：取替卡格雷粗品，置于单一有机溶剂中，搅拌，缓慢升温至回流溶清，再加入脱色剂，搅拌反应，趁热抽滤，搅拌下缓慢降温，减压蒸除溶剂，溶剂回收套用，固体粉碎，烘干，得到无定型产品。
2.根据权利要求1所述的一种非晶型替卡格雷的制备方法，其特征在于，步骤a中所述异亚丙基替卡格雷中间体与三氟乙酸的投料配比为：1:0.1～1:0.5。
3.根据权利要求1所述的一种非晶型替卡格雷的制备方法，其特征在于，步骤b中所述替卡格雷粗品与有机溶剂的质量体积比为：1:10～1:30，所述脱色剂的投入量为替卡格雷粗品质量的10%。
4.根据权利要求1所述的一种非晶型替卡格雷的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的醚类溶剂优选为四氢呋喃溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种非晶型替卡格雷的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷溶剂或三氯甲烷溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种非晶型替卡格雷的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的脱色剂优选为活性炭或硅胶。
7.根据权利要求1所述的一种非晶型替卡格雷的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的反应温度为5-10℃。
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