CN104284897A

CN104284897A - 替卡格雷晶型及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN104284897A
Application number: CN201480001185.6A
Authority: CN
Inventors: 胡晨阳; 盛晓霞; 盛晓红
Original assignee: SOLIPHARMA LLC
Current assignee: SOLIPHARMA LLC
Priority date: 2013-04-07
Filing date: 2014-03-26
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2034-03-26
Also published as: CN104098570A; CN104284897B; WO2014166337A1

Abstract

本申请公开了替卡格雷的新晶型，其制备方法以及其在制备用于减少急性冠状动脉综合症患者的动脉血栓形成的药物中的用途。

Description

替卡格雷晶型及其制备方法和用途技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。更具体地，本申请涉及替卡格雷的晶型及其制备方法和用途。背景技术

替卡格雷（Ticagrelor)的化学名称为（l S,2S,3R,5S)-3-[7- [(lR,2S)-2-(3,4- 二氟苯基）环丙胺基] -5- (丙疏基) -3H-[1,2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶 -3-基] -5-(2-羟基乙氧基)环戊烷 -1,2-

由阿斯特拉曾尼卡有限公司（ AstraZeneca)研发的替卡格雷是一种具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型 P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP) 拮抗剂。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞 (VSMC)上的嘌呤 2 受体亚型 P2Y12, 对 ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。以片剂给药形式，分別以 Brilinta在美国，以 Brilique 和 Possia在欧洲上市。

WO 99/05143公开了替卡格雷的结构式及其合成方法。 WO 01/92262 A1公开了替卡格雷的四种晶型和一种无定型形式。无定型的替卡格雷的制备工艺通常不易控制，和结晶型相比稳定性和流动性较差，不适于直接在制剂上应用。 WO 01/92262 A1公开的晶型 I是高温稳定形式，其差示扫描量热曲线的熔融开始是在 146°C~152°C的范围内，当它实质上纯的并基本无水时大约为 15 C ; 晶型 II的熔融开始是在 136°C~139°C的范围内，当它实质上纯的并基本无水时大约为 137.5°C ; 晶型 III的熔融开始是在 127 °C ~132 °C 的范围内，当它实质上纯的并基本无水时大约为 132 °C ;晶型 IV 的熔融开始的典型温度是 139 °C。从上述数据可以看出，这些晶型的熔点均在 152 °C以下，熔融开始的范围相差非常大。

因此，本领域仍需要开发纯度高、热力学稳定性好、溶解度好且适于制剂应用的替卡格雷的新晶型，以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性，并提高替卡格雷的药物质量和临床疗效。发明内容

本申请涉及一种纯度高、热力学稳定性好且适于制剂应用的替卡格雷晶体，并提供新的适于工业化生产的制备所述晶体的方法。

本申请一方面提供一种替卡格雷晶体，其 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 5.3°士 0.1， 9.6°士 0.1， 10.9°士 0.1， 13.9°士 0.1， 14.0°士 0.1， 15.7°士 0.1， 21.0°士 0.1， 21.3°±0.1， 26.3°±0.1 和 27.8°±0.1 处有特征峰，且晶体的差示扫描量热曲线的熔融开始温度为 154 °C~164 °C，并具有良好的颗粒形态。 DSC 显示其为无水晶体，下文中简称为"替卡格雷晶型 V"。

典型地，替卡格雷晶型 V的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 5.3°±0.1， 9.6°士 0.1， 10.5°士 0.1， 10.9°士 0.1， 13.2°士 0.1， 13.9°士 0.1， 14.0°士 0.1， 15.3°士 0.1， 15.7°士 0.1， 18.4°士 0.1， 18.8°士 0.1， 21.0°士 0.1， 21.3°士 0.1， 22.5°士 0.1， 23. Γ士 0.1， 26.3°±0.1， 27.4°±0.1和 27.8°±0.1 处有特征峰。

更典型地，替卡格雷晶型 V的 X-射线粉末衍射的特征峰及其相对强度如下：

衍射角 2Θ 相对强度 1(%)

5.3士 0.1° 100.0

9.6士 0.1° 2. .5

10.5±0.1 ° 1 .4

10.9±0.1 ° 1 .8

13.2±0.1 ° 1 .5

13.9±0.1 ° 2. .7

14.0士 0.1。 1 .4

15.3±0.1 ° 3. .3

15.7±0.1 ° 2. .0

17.6±0.1 ° 1 .5

18.4±0.1 ° 1 .0

18.8士 0.1。 1 .1 20.1士 0.1 3.9

21.0±0.1 7.8

21.3±0.1 5.1

22.5±0.1 1.7

23.1士 0.1 0.9

26.3士 0.1 3.6

27.4士 0.1 2.3

27.8士 0.1 0.9

典型地，所述晶体的激光粒度仪（PSD) 图谱显示，所述晶体颗粒的中值体积直径 D₅₍₎至少为 5μπι，占总颗粒体积 10%的晶体颗粒的平均直径 Dio至少为 0.5μπι，和 /或占总颗粒体积 90%的晶体颗粒的平均直径 D_9Q至少为 30μπΐο

非限制性地，本申请的替卡格雷晶型 V的一个典型的实例具有如图 2 所示的 XRD图谱、图 3所示的 DSC图谱、图 4所示的 PLM图谱和图 6 所示的粒度分布图。

本申请的替卡格雷晶型 V熔融开始的温度点在 154°C~164°C，相对于现有技术公开的熔点最高的替卡格雷的晶型 I (熔融开始的温度 149 152 °C ) ，具有更好的热稳定性，且其具有更好的颗粒形态，因此具有更好的流动性，更适合制剂应用。且该晶型在 DSC上的熔融峰比现有技术公开的晶型 I的熔融峰尖锐，纯度也更高，可用于通过其制备方法获得更纯的产品 o

另一方面，本申请提供一种制备所述替卡格雷晶体的方法，所述方法包括：将替卡格雷固体溶解或悬浮于溶剂中形成溶液或悬浮液，在析晶条件下析晶，其中其中替卡格雷固体与所述溶剂的用量为每毫升溶剂 1~40 mg 替卡格雷固体，所述溶剂选自 i)含 C₄~C₁₂烷基醚； ii)C广 C ₄链烷醇与一种或多种选自水、 c₄~c₁₂烷基醚和 c₅~c₁₆烷烃的混合物。

上述制备方法中，所述溶剂进一步选自丙酮与水的混合物。

在某些具体实施方式中，替卡格雷晶体 V在温度为 -10°C~50°C下进行析晶；优选为 4°C~35 °C ; 更优选为室温。

在某些具体实施方式中，烷基醚选自异丙醚和甲基叔丁基醚。在某些具体实施方式中， d ~C₄链烷醇选自甲醇和乙醇。在某些具体实施方式中， C₅~Ci6烷烃选自己烷和庚烷。在某些具体实施方式中，替卡格雷晶体 V 溶解或悬浮于其中的溶剂为甲醇与水的混合物或乙醇与水的混合物。在某些具体实施方式中，甲醇与水的体积比为 1 :0.5~1 : 1.25。在某些具体实施方式中，乙醇与水的体积比为 1 :3.3~1 : 10。在某些具体实施方式中，丙酮与水的体积比为 1 : 1.5 1 :8。

使用激光粒度仪 (PSD)来测量标准的粒度分布。 D_1Q ( μπι) 代表在该直径以下的占总颗粒体积 10%的颗粒的平均直径， D₅₀ ( μπι) 为中值体积直径，即占总颗粒体积 50%的颗粒的平均直径， D₉₍₎ ( μπι) 为在该直径以下的占总颗粒体积 90%的颗粒的平均直径。

在某些实施方式中，使用本文描述的方法来制备替卡格雷晶体 V时，占总颗粒体积 10%的晶体颗粒的平均直径 D_1Q可以为至少大约 0.5μπι，例如大约 0.5~ 15μπι 和 /或该晶体颗粒的中值体积直径 D_5Q可以为至少大约 5 μπι，例如大约 5~50 μπι和 /或占总颗粒体积 90%的晶体颗粒的平均直径 D90 可以为至少大约 30μπι，例如大约 30~120μπι。

在某些优选具体实施方式中，使用单一溶剂（例如异丙醚），此时溶剂容易回收，成本低，溶剂沸点低，易除去，减少溶剂残留，防止生成溶剂化物或水合物，有利于形成稳定的单一晶型。

在某些优选具体实施方式中，使用乙醇和水的混合溶剂，此时溶剂成本低，溶剂沸点低，易除去，减少溶剂残留，防止生成溶剂化物或水合物，有利于形成稳定的单一晶型。

其中，根据选用溶剂的不同，在析晶过程中可能出现溶剂化物，溶剂化物干燥脱溶剂后变成替卡格雷晶型 V。

本申请的固体悬浮液的析晶过程为：用于结晶的替卡格雷的固体悬浮液在溶剂中晶型不稳定，会向更稳定的其他晶型转变。相对不稳定晶型而言，更稳定的晶型能量较低且溶解度较小，因此不稳定的晶型会不断溶解进入溶液，然后溶质以更稳定的晶型析出，这个过程会一直持续直至晶型全部转变。可以选择性地在体系中加入晶种。

本申请的溶液的析晶过程为：用于结晶的替卡格雷的固体溶解于溶剂中，然后通过添加另一种溶剂、蒸发溶剂或降低温度的方法使溶解在溶液里的替卡格雷的分子结晶析出，这个过程会一直持续大部分样品均析出。可以选择性地在体系中加入晶种。替卡格雷固体悬浮液指的是其中含有替卡格雷固体（无定型或结晶态）的固-液混合物体系，因此溶液为饱和溶液。替卡格雷固体溶液指的是其中含有替卡格雷分子的溶液体系，因此溶液为饱和溶液或不饱和溶液。

在某些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液可以是在 -10 °C -70 °C , 优选为 4°C~50°C，更优选为室温，将替卡格雷分散或溶解在上述溶剂中直接得到。例如，在上述温度，取替卡格雷加入适量溶剂形成悬浮溶液或溶液。

在某些具体实施方式中，替卡格雷的固体悬浮液或溶液可以在 -10 °C ~60°C，优选为 4°C~35°C，更优选为室温下通过将替卡格雷固体悬浮或溶解于相应溶剂中获得。

在某些优选具体实施方式中，在所得到的溶液或悬浮液中加入替卡格雷晶型 V 的晶种。

本申请的替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷可以源自替卡格雷的无定型物、无水晶型、水合物、溶剂化物及其任意组合中。

在某些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷源自无定型的替卡格雷。在某些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷源自替卡格雷晶型 I。在另一些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷源自替卡格雷晶型 III。在另一些具体实施方式中，替卡格雷固体悬浮液或溶液中的替卡格雷源自替卡格雷晶型 I、晶型 II和晶型 III的混合物。

替卡格雷可以根据现有技术中的任何方法制备得到的。

替卡格雷无定型、晶型 I、晶型 II和晶型 III可以根据 WO 01/92262 A1 中的方法制备得到。

本申请的对比物替卡格雷晶型 I，可以根据专利 WO 01/92262 A1 中的实施例 1的方法制备晶型 I，见对比例 1。晶型 I的 DSC图谱见图 4。

本申请方法的析晶过程完成后，将析出的晶体与溶液分离。可以采用本领域已知的任何常规的分离方法进行分离，例如过滤或离心。然后将分离得到的固体洗涤，洗涤所用的溶剂可以选自 d~C₄链烷醇、醚、水、庚烷及其任意组合中（当洗涤溶剂含有甲醇或乙醇时，其含量不超过析晶时溶液的溶剂中该溶剂的含量），之后干燥（例如真空干燥），干燥温度为 20°C~ 60 °C，即可得到替卡格雷晶型。

分离的方法优选为过滤或离心。干燥的温度为 30 °C ~60 °C。

除非特別说明，在本申请中描述的晶型可以经过干燥步骤。干燥可以在室温或更高的温度进行。晶型物质可以在从 20°C到约 60°C 的温度干燥或者到 40°C，或者到 50°C。干燥的时间没有特別的限制，本领域技术人员可根据实际情况容易确定。干燥的时间跨度可以从 2小时到 48 小时，或者过夜。干燥可以在通风橱，鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

"过夜"这里指的是该步骤跨越晚上的时间，在过夜期间没有积极主动的观察实验现象。这段时间可以是 8~22 小时，或者 10~18 小时，通常是 16小时。 "室温" 这里指的是 10 °C ~30°C。

"熔融开始温度" 定义为 DSC 图谱上从基线开始发生显著变化的点。 "峰值温度" 定义为 DSC图谱上吸热峰或放热峰的顶点。

本申请的方法工艺简便，采用低温结晶，反应条件温和，无需在高温条件下反应较长时间，只需在室温条件下结晶即可得到无水晶型 V，并提高收率至 85%以上，成本降低，更利于工业化生产。

在本申请方法的溶剂体系和操作工艺下，可以简化工艺操作，高收率地获得单一晶型的替卡格雷晶型 V。

本申请方法制备的替卡格雷晶型 V在本申请所述的实验条件范围内稳定，不会发生晶型之间的相互转化。

另一方面，本申请还提供一种药物组合物，该药物组合物包含替卡格雷晶型 V，和至少一种药学上可接受的载体。

本申请的药物组合物可为固态或液态。若该药物组合物为液态，则上述替卡格雷晶型 V 在该液体组合物中保持为固体，例如作为悬浮液。

在一些优选实施方案中，本申请的替卡格雷晶型 V 是纯的，单一晶型的替卡格雷，不混合任何其他晶型。所述的 "单一晶型的替卡格雷" 是指经 X -射线粉末衍射检测是单一晶型的替卡格雷晶型。

在本申请中， "晶体" 或 "晶型" 指的是被所示的 X射线衍射图表征所证实的。在此领域有经验的人员能理解这里所讨论的理化性质可以被表征，这个中间的实验误差取决于仪器的条件，样品的准备额样品纯度。特別是，通常 X 射线衍射图已广为人知会随着仪器的条件而有所改变。特別需要指出的是 X 射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化。另外，峰角度的实验误差通常在 5% 或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去。因而，可以理解的是本申请中一个晶型的 X 射线衍射图不必和这里所指的例子中的 X 射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中基本相同或相似的图晶型属于本申请的范畴之内。一个有经验的人员是能够比较本申请所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。

本申请所述药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤維素、微晶纤維素、磷酸氫钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤維素、羟丙基甲基纤維素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚維酮、交联羧甲基纤維素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级別的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤維素、羟甲基纤維素、羟丙基甲基纤維素、乙基纤維素、甲基纤維素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。

本申请方法制备的替卡格雷无水晶型 V 适于制备成各种剂型。例如可配制成：固体口服剂型，包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊；液体口服剂型，包括糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干的组合物。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。

所述药物组合物可制成口服制剂，其口服制剂包括但不仅仅限于片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、咀嚼片、口含片、泡腾片、泡腾颗粒剂中任意一种固体剂型。在所述片剂中，活性成分替卡格雷的单位制剂含量为 25 mg、 50 mg 和 100 mg。所述片剂可以呈现无包衣、薄膜包衣、包糖衣、粉末包衣、肠溶包衣或调节释放包衣，包衣对最终片剂提供味道屏蔽和额外稳定性。例如，膜包衣组分可以包括：羟丙基纤維素和羟丙基甲基纤維素的混合物，或聚乙烯醇和聚乙二醇的混合物，其可以含有二氧化钛和 /或其他着色剂，和 /或增塑剂、分散剂、抗氧化剂等；或其他合适的快速释放的膜涂布剂。商业膜包衣可选择 Opadry®。

所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。在制备时，本申请方法制备的替卡格雷无水晶型 V与一种或多种药学上可接受的载体，任选的一种或多种的其他活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、干法制粒等工艺来制备。

本申请的再一方面提供了减少急性冠状动脉综合征 (ACS)患者血栓事件的发生的治疗方法，其包括给与所述患者治疗有效量的替卡格雷晶型 V 或上述药物组合物。

又一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本申请中公开的替卡格雷晶体以及至少一种药学上可接受的载体。

又一方面，本申请提供所述替卡格雷晶体和所述药物组合物在制备用于减少急性冠状动脉综合征 (ACS)患者的动脉血栓形成的药物中的用途。

又一方面，本申请提供所述替卡格雷晶体和所述药物组合物在制备用于预防肿瘤的生长和扩散药物中的用途。

另外，本申请还涉及减少患者急性冠状动脉综合征 (ACS)的动脉血栓的方法，包括对所述患者以治疗有效量的本申请中公开的替卡格雷晶体或药物组合物给药。附图说明

图 1显示制备例 1替卡格雷晶型 I的 DSC图谱。

图 2为本发明制备的替卡格雷晶型 V的 X-射线粉末衍射图。

图 3显示实施例 1替卡格雷晶型 V的 DSC图谱。

图 4显示实施例 1替卡格雷晶型 V的 PLM 图谱。

图 5显示实施例 3替卡格雷晶型 V的 DSC图谱。

图 6显示实施例 1替卡格雷晶型 V的粒度分布图谱。

图 7显示实施例 3替卡格雷晶型 V的粒度分布图谱。具体实施方式

本申请进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本申请的晶型及其制备和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本申请范围的情况下实施。

采集数据所用的仪器及方法：

X-射线粉末衍射（XRPD)所使用的仪器为 Bmker D8 Advance Diffractometer, 配置有 Θ-2Θ 测角仪、 Mo 单色仪、 Lynxeye 探测器。采集软件是 Diffrac Plus XRPD Commander。仪器在使用前用仪器自带的标准品 (一般为刚玉）校准。检测条件为： 2Θ 扫描角度范围 3~40°，步长 0.02°，速度 0.2 秒 /步。检测过程：采用铜靶波长为 1.54nm 的 Ka X-射线，在 40 kV 和 40 mA 的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。

差热分析 (DSC)数据采自于 TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。通常取 1~10毫克的样品放置于加盖打孔（除非特別说明）的铝坩埚内，以 10°C/min 的升温速度在 40 mL/min 干燥 N₂ 的保护下将样品从室温升至 200°C 或 250°C。

偏振光显微镜 (； PLM)图谱采自于 XP-500E 偏振光显微镜（上海长方光学仪器有限公司）。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在 XP-500E 偏振光显微镜（上海长方光学仪器有限公司）的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。

激光粒度仪 (PSD)数据采自于 Microtrac FLEX S3500 , 来测量标准的粒度分布。其中： D₁₀代表在该直径以下的占总颗粒体积的 10%的颗粒的平均直径， D₅₍₎ 为中值体积直径，即占总颗粒体积 50%的颗粒的平均直径， D₉₀为在该直径以下的占总颗粒体积的 90%的颗粒的平均直径。

高效液相色谱（HPLC)分析数据采自 Agilent 1260，化学工作站是 B.04。相应参数如下：采用 C18， 5 μπι, 250*4.6 mm色谱柱，柱温 25°C，流速 1.0 mL/min ; 波长 254 nm ; 进样量 50μΙ^ ; 流动相 A: lmL甲酸 +1000 mL H₂0；流动相 B : 乙腈；运行时间为 70分钟。按照下表进行梯度洗脱。

时间（min) A ( %) C ( %) 40 50 50

45 5 95

70 5 95 实施例中所用的各种试剂如无特別说明均为市售购买。

实施例中如无特別说明均在室温下操作。

下面用实施例来进一步说明本申请，但本申请并不受其限制。制备例 1

根据 WO 01/92262 A1 中的方法制备替卡格雷无定型和晶型 I，具体如下：

a: 取 l g替卡格雷，用 10 mL的体积比为 50% 乙醇水溶液溶解，过滤，冻干制得替卡格雷无定型。

b : 取 2 mg替卡格雷无定型，在 DSC中按照以下操作制备纯晶型 I： 35°C到 143°C到 35°C到 148°C到 35°C到 148°C到 35°C。得到晶型 I晶种。

c : 取 500 mg 替卡格雷无定型，加入 2.5 mL甲醇和 3.65 mL水，加入 a中得到的晶种，在 30°C 进行结晶得到 340 mg晶型 I。晶型 I的 DSC 图谱见图 1，其熔融的开始温度为约 149.7°C，与文献报道相符。

实施例 1

取 184 mg替卡格雷无定型，加入 38 mL ( 1： 1.25)的甲醇 /水混合溶液中得到固体悬浮液，将该固体悬浮液升温至 50 °C 搅袢 0.5h完全溶解，保持 2小时，然后再以 5 °C/分钟的降温速度降温至 5 °C，将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于室温 25 °C 真空干燥箱内干燥 2h得到白色无水晶型 V (收率 85%) ，其 XRD 图谱见图 2， DSC 图谱见图 3， PLM 图谱见图 4，其熔融的开始温度为 163 °C，峰值温度为 166 °C。

实施例 2

取 240 mg替卡格雷无定型，加入 72mL异丙醚溶液，得到固体悬浮液，将该固体悬浮液在 25 °C下搅袢 3个小时，将所得晶浆过滤，用异丙醚洗涤，滤饼置于 40°C真空干燥箱内干燥 2h得到白色晶体（收率大于 95%) ，该产品的熔融的开始温度为 154°C，峰值为 157 °C。实施例 3

取 250mg替卡格雷无定型，加入 105 mL(0.05:l)乙醇 /异丙醚混合溶液，得到固体悬浮液，将该固体悬浮液在 25°C下搅袢 30个小时，将所得晶浆过滤，用异丙醚洗涤，滤饼置于 40°C真空干燥箱内干燥 2h得到白色无水晶型 V (收率 90%) ， DSC图谱（图 5)显示熔融的开始温度为 157°C，峰值温度为 166°C。

实施例 4

取 200 mg 替卡格雷无定型固体，往其中加入 8mL 的水得到固体悬浮液，将固体悬浮液升温至 50°C搅袢 0.5h，再緩慢以 0.5mL/分钟速度滴加甲醇，甲醇用量 16mL 时溶解完全，此时甲醇和水用量比例为 1: 0.5。再以 5°C/分钟的降温速度降温至室温 25°C，将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于 40°C真空干燥箱内干燥 2h得到白色无水晶型 V (收率 87%) 。熔融的开始温度为 158°C，峰值温度为 162 °C。

实施例 5

取黄色替卡格雷无定型 300 mg，混匀后加 3mL乙醇溶解，升温至 50 °C完全溶解， 2分钟时间内滴加入 10mL 水，析出白色固体，此时乙醇和水用量比例为 0.3:1。再以 5°C/分钟的降温速度降温至室温 25°C，在 45°C 时候加入 20mg替卡格雷无水晶型 V的晶种。搅袢 48小时，将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于 40°C真空干燥箱内干燥 2h得到白色无水晶型 V (收率 93%) ，熔融的开始温度为 154°C，峰值温度为 157°C。

实施例 6

取 500mg替卡格雷无定形无定型固体，往其中加入 13mL(l:1.47)的乙醇 /水混合溶液中得到固体悬浮液，将固体悬浮液升温至 50°C搅袢 0.5h 全部溶解。再以 5°C/分钟的降温速度降温至室温 25°C， 10mL/分钟速度补加 45 mL水，此时乙醇和水总用量比例约为 1:10。加完晶浆过夜。将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于 40°C真空干燥箱内干燥 2h 得到白色无水晶型 V (收率 98%) ，熔融的开始温度为 164°C，峰值温度为 166°C。

实施例 7

取 300 mg 替卡格雷无定型固体，往其中加入 12 mL (1:1.5)的丙酮 / 水混合溶液中得到固体悬浮液，将固体悬浮液升温至 50°C 搅袢 0.5h 全部溶解。再以 5 °C/分钟的降温速度降温至室温 4°C。晶浆过夜，将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于 40°C 真空干燥箱内干燥 3h 得到白色无水晶型 V (收率 83%) 。熔融的开始温度为 161 °C，峰值温度为 163 °C。

实施例 8

取 180 mg替卡格雷无定型固体，往其中加入 1 mL丙酮得到固体悬浮液，将固体悬浮液升温至 50°C搅袢快速溶解， 5mL/分钟速度补加 8 mL水，再以 5 °C/分钟的降温速度降温至 4°C，此时丙酮和水总用量比例约为 1 :8。加完晶浆过夜。将所得晶浆过滤，用水洗涤，滤饼置于 40°C真空干燥箱内干燥 4h得到类白色无水晶型 V (收率 90%) 。熔融的开始温度为 159°C，峰值温度为 161 °C。

实施例 2~8制备得到的样品与实施例 1的样品具有相同或相似的 XRD 图谱 (未示出），说明实施例 2~8的样品与实施例 1的样品是相同的晶型。

实施例 9 粒度测试

取较典型的实施例 1和实施例 3制备得到的晶型 V，进行粒度测定。其结果如图 6、图 7和下表所示。

实施例 Dio ( μπι) D₅₀ ( μπι) D₉₀ ( μπι) 实施例 1 11 27 64 实施例 3 6 16 35 应用范围 0.5-15 5-50 30-120 实施例 10

组分用量

替卡格雷无水晶型 V 100 克

微晶纤維素 150 克

聚乙烯吡咯烷酮 150 克

交联羧甲基纤維素钠 8 克

硬脂酸镁 8 克

Opadry® 白 16 克

共制成 1,000 片包衣片取处方量的本申请方法制备的替卡格雷无水晶型 V、微晶纤維素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤維素钠在混合机中混合 15 min，加入硬脂酸镁混合，混合后的物料采用直接挤压方法压制成片剂，压片压力控制在 15 kPa, 压制好的素片置于包衣机中，素片用 Opadry®白包衣。包衣转速 10 rpm/min, 片床温度控制在 35~45 °C，包衣增重 1.04%。

实施例 11

将替卡格雷晶型 I和实施例 1制备得到的替卡格雷晶型 V分別用 TGA 加热，以 10°C/min 的速率加热至 150°C，并在 150°C保温 2h后取下，用 HPLC 检测纯度。

结果如下:

由上表的结果可知，与替卡格雷晶型 I相比，替卡格雷晶型 V具有更优异的热稳定性。

本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。

上述对本申请中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不应理解为是对该发明技术方案构成的限制。本领域所属技术人员根据本申请的公开，可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下，对上述一般性描述或 /和具体实施方式（包括实施例）中的公开技术特征进行增加、减少或组合，形成属于所述发明的其它的技术方案。

Claims

权利要求

1、一种替卡格雷晶体，其特征在于，所述晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 5.3°士 0.1， 9.6°士 0.1， 10.9°士 0.1， 13.9°士 0.1， 14.0°士 0.1， 15.7°士 0.1， 21.0°±0.1， 21.3°±0.1， 26.3°±0.1和 27.8°±0.1处有特征峰，且所述晶体的差示扫描量热曲线的熔融开始温度大于 154 °C。

2、根据权利要求 1所述的替卡格雷晶体，其特征在于，所述晶体颗粒的中值体积直径 D₅₍₎至少为 5μπι，占总颗粒体积 10%的晶体颗粒的平均直径 D₁₀至少为 0.5μπι，和 /或占总颗粒体积 90%的晶体颗粒的平均直径 D_9Q至少为 30μπι。
3、根据权利要求 1~2中任一项所述的替卡格雷晶体，其特征在于，所述晶体的差示扫描量热曲线的熔融开始温度为 154°C~164°C。

4、根据权利要求 1~3中任一项所述的替卡格雷晶体，其特征在于，所述晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 5.3°士 0.1， 9.6°士 0.1， 10.5°±0.1， 10.9°士 0.1， 13.2°士 0.1， 13.9°士 0.1， 14.0°士 0.1， 15.3°士 0.1， 15.7°士 0.1， 18.4°士 0.1， 18.8°士 0.1， 21.0°士 0.1， 21.3°士 0.1， 22.5°士 0.1， 23. Γ士 0.1， 26.3°士 0.1， 27.4°士 0.1 和 27.8°±0.1处有特征峰。
5、根据权利要求 4所述的替卡格雷晶体，其特征在于，所述 X-射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

衍射角 2Θ 相对强度 1(%)

5.3±0.1^ο 100.0

9.6士 0.1° 2.5

10.5±0.2° 1.4

10.9±0.2° 1.8

13.2±0.2° 1.5

13.9±0.2° 2.7

14.0±0.2° 1.4

15.3±0.2° 3.3

15.7±0.2° 2.0

17.6±0.2° 1.5

18.4±0.2° 1.0

18.8±0.2°

20.1±0.2° 3 9

21.0±0.2° 7 8

21.3±0.2° 5.1

22.5±0.2° 1.7

23.1±0.2° 0.9

26.3±0.2° 3.6

27.4±0.2° 2.3

27.8±0.2° 0.9
6、一种制备权利要求 1~5中任一项所述的替卡格雷晶体的方法，包括：将替卡格雷固体溶解或悬浮于溶剂中形成溶液或悬浮液，在析晶条件下析晶，其中替卡格雷固体与所述溶剂的用量为每毫升溶剂 l~40 mg 替卡格雷固体，所述溶剂选自： i;> C4~C12烷基醚； ii;> C广 C4链烷醇与一种或多种选自水、 C4~C12烷基醚和 C C16烷烃的混合物。
7、根据权利要求 6所述的方法，所述溶剂进一步选自丙酮与水的混合物。
8、根据权利要求 6~7中任一项所述的方法，其中，所述析晶在温度为 -10°C~50°C ; 优选为 4°C~35°C ; 更优选为室温下进行。
9、根据权利要求 6〜8中任一项所述的方法，其中，所述醚选自异丙醚、甲基叔丁基醚，所述链烷醇选自甲醇、乙醇，所述烷烃选自己烷、庚烷。

10、根据权利要求 6〜9中任一项所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮与水的混合物，且甲醇、乙醇或丙酮与水的体积比分別为 1 :0.5~ 1 : 1.25、 1 :3.3~1 : 10或 1 : 1.5~1 :8。
11、根据权利要求 6~10中任一项所述的方法，其中，所述析晶条件包括在所述溶液或悬浮液中加入替卡格雷晶种的步骤。
12、权利要求 6~11中任一项所述的方法制得的替卡格雷晶体。
13、一种药物组合物，包含权利要求 1~5和 12任一项所述的替卡格雷晶体以及至少一种药学上可接受的载体。
14、权利要求 1~5任一项所述的替卡格雷晶体和权利要求 13 的药物组合物在制备用于减少急性冠状动脉综合征患者的动脉血栓形成的药物中的用途。
15、权利要求 1~5任一项所述的替卡格雷晶体和权利要求 13的药物组合物在制备用于预防肿瘤的生长和扩散药物中的用途。