CN102838545B - 塞来昔布晶型ⅳ及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及塞来昔布晶型IV及其制备方法，还涉及用本发明所得的塞来昔布晶型IV制备的药物组合物及其用途。该塞来昔布晶型IV以其X-射线粉末衍射图谱、差示热分析图谱及红外光谱图表征。

Description

塞来昔布晶型Ⅳ及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于自身免疫调节药物技术领域，更具体地说，本发明涉及塞来昔布晶型IV及其制备方法和用于制备治疗解热、镇痛、抗关节炎药物方面的应用。

背景技术

风湿关节炎(rheumatoidarthritisRA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。重组的酶学研究表明，其对COX-2和COX-1的IC₅₀分别为0.04μmol/L和15μmol/L，对COX-2的选择性抑制强度比对COX-1的选择性抑制作用强375倍：塞来昔布能最大限度抑制COX-2，而对COX-1抑制并不明显，这使得它具有较强解热、镇痛、抗关节炎活性，又不影响胃粘膜屏障、血小板及肾功能，从而显著降低了非甾体抗炎药(NSAIDs)常见的不良反应。

塞来昔布，英文名Celecoxib，化学结构式为：

在WO1995/15316揭示了其化学结构、制造方法、用途。

本发明人在实验中意外的发现塞来昔布具有多种结晶形态(乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氢呋喃晶型)，不同的晶体表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种或多种塞来昔布晶型IV，用于治疗关节炎。

本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的塞来昔布晶型IV的制备法。

本发明的再一个目的在于提供含有塞来昔布晶型IV的药物组合物。

本发明还有一个目的是公开了含有塞来昔布晶型IV的药物组合物在制备治疗风湿关节炎药物方面的应用。

本发明所公开的塞来昔布晶型IV具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99.5％。塞来昔布晶型IV具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。

为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案：

本发明所述的塞来昔布晶型IV，为四氢呋喃溶剂化形，其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)在5.46、10.76、14.88、16.14、17.96、18.74、19.70、21.56、22.22、22.46、23.50、25.42和29.54有峰。红外吸收光谱在3338.58、3232.63、3098.74、1347.70和1163.66cm^-1有特征性谱带，其DSC吸热转变在158-163℃。

本发明提供的塞来昔布晶型IV，测试方法如下：

1.X-射线粉末衍射：

仪器：日本理学D/MAX-2500.1708X射线多晶粉未衍射仪

靶：Cu-Ka辐射，2θ＝2-40℃

阶跃角：0.04℃

计算时间：0.5秒

管压：40KV

管流：100mA

扫描速度：8℃/min

滤片：石墨单色器

2.差示扫描量热法(DSC)：

仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪

温度范围：室温～300℃

升温速度：10℃/分钟

塞来昔布晶型IV的DSC吸热转变在158-163℃。

3.红外光谱(IR)：

仪器：PE-983G红外光谱仪

样品制备：KBr压片

塞来昔布晶型IV(溴化钾压片)的红外光谱波数为(cm^-1)为：在3338.58、3232.63、3098.74、1347.70和1163.66cm^-1有特征性谱带。

4.熔点：

仪器：YTR-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)

塞来昔布晶型IV熔点为158-163℃。

本发明制备塞来昔布晶型IV的方法，包括将塞来昔布原料加入结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得晶状塞来昔布。其中所述的结晶化溶剂选自四氢呋喃。

结晶形态塞来昔布理化性质及其药效学研究

一、塞来昔布晶型IV的稳定性

取塞来昔布晶型IV于称量瓶中，分别于60℃、4500±500LX光照，和75％相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表1。

表1塞来昔布晶型IV稳定性影响因素测定结果

结论：塞来昔布晶型IV在60℃、4500±500LX光照和92.5％相对湿度下放置10天，有关物质均未见明显增加。

二、大鼠口服塞来昔布4种晶型原料后的药代动力学

试验材料和方法

1.受试原料：

天津药物研究院合成的塞来昔布乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氢呋喃晶型。

2分组给药

选用Wistar大鼠40只，按体重随机分为4组，每组10只，雌雄兼用，禁食16小时后，各组分别口服灌胃塞来昔布4种晶型(乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氢呋喃晶型)，剂量各为20mg/kg。分别于给药后0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时眼眶取血，分离血清，-20℃保存待测。

3色谱条件

固定相：Diamonsil^TMC₁₈柱，10μm，250×4.6mm(I.D.)，柱温30℃。

流动相：甲醇∶水＝70∶30，流速：1ml/min。

检测波长：215nm，灵敏度：0.005AUFS。

进样量：20μl。

4血样处理

取大鼠血清200μl，加入内标(塞来昔布中间体200μg/ml)10μl，混匀后加入DMF(N、N-二甲基甲酰胺)200μl，振荡10min，放置30分钟，以10000转/min的速度离心10min，取上清液20μl进样。

5血药浓度测定

测定标准曲线后，得出直线回归方程(y＝ax+b)。测定大鼠给药后血样所得峰面积的比值，根据直线回归方程计算出血药浓度，并经3P97药代计算程序计算药代参数。

6仪器

HPLC测试系统：岛沣SPD-10AUv检测器，Hi-TechP4000高压泵，LabAllianceAS1000自动进样器，ANASTAR色谱工作站。

HT-230A柱温箱：天津市恒奥科技发展有限公司生产。

TGL-16G台式高速离心机：上海安亭科学仪器厂制造。

WX-80A微型旋涡混合仪：上海沪西分析仪器厂生产。

7.研究结果

注：表中数据为平均数±标准差(n＝6).

结论：大鼠口服塞来昔布4种晶型原料后的药代动力学研究表明，大鼠口服灌胃20mg/kg的塞来昔布4种晶型，从药代参数可见，4种晶型的不同参数之间存在一定差异，但基本都在同一个数量级范围内，4种晶型均可以开发成新的药物，4种晶型的结构稳定，在动物体内的吸收、消除基本一致。

本发明的塞来昔布晶型IV在制备治疗风湿关节炎药物方面显现出较高的生物活性。

本发明提供的药物组合物含有塞来昔布晶型IV和药学上可接受的载体。

本发明塞来昔布晶型IV，适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；口服溶液剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。本发明的塞来昔布微粉，还适于外用制剂如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时，可将塞来昔布和适宜药用辅料制成颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。

药理学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。组合物可含50-500mg(通常为100-200mg)的结晶形态的塞来昔布。本组合物经口给药的最佳形式为胶囊剂，胶囊剂一般每粒含50-500mg(通常为100-200mg)的结晶形态的塞来昔布。最佳为每粒含200mg结晶形态的塞来昔布。

附图说明：

图1a和图1b是塞来昔布晶型IV的XRD图，

图2是塞来昔布晶型IV的红外光谱图，

图3是塞来昔布晶型IV的差示热分析图；

具体实施方式

下面的实施例是对本发明的进一步举例说明，而不是限定。

除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度(℃)，室温是指约18-23℃。本发明者已鉴别出几种不同的结晶塞来昔布形态，已用几种方法(通常是用XRD、DSC和IR)对它们的特性进行表征。

按照CN100379727的叙述，制备塞来昔布，反应式如下：

实施例1

塞来昔布晶型IV的制备：取塞来昔布10克置入250毫升圆底烧瓶中，加入15-20毫升分析纯四氢呋喃及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.1克塞来昔布晶型IV的。熔点158-163℃。

塞来昔布晶型IV的的XRD图在在5.46、10.76、14.88、16.14、17.96、18.74、19.70、21.56、22.22、22.46、23.50、25.42和29.54有峰。红外吸收光谱在3338.58、3232.63、3098.74、1347.70和1163.66cm^-1有特征性谱带，其DSC吸热转变在158-163℃。见图1a、图1b、图2、图3。

实施例2

塞来昔布晶型IV100mg胶囊剂制备

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例3

塞来昔布晶型IV200mg胶囊剂制备

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例2-3适用制备过程

于批量为1kg的具有高剪切力的湿法制粒机中按处方制备5000粒量投料，将微粒化的塞来昔布置于湿法制粒机中依次加入十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、加或不加蔗糖脂肪酸酯搅拌30分钟；以相同的方法加入乳糖、加或不加微晶纤维素继续搅拌2分钟混合均匀。用水制软材，于摇摆制粒机24目筛制粒，并将制得的湿颗粒于60℃烘箱中干燥4小时，用30目震荡筛整粒后加入硬脂酸镁混合均匀。然后将混匀的颗粒装填到1号明胶胶囊中。

用下述方法制备片剂包衣悬浮液：按固含量12％，增重3％。称取包衣粉，缓缓加入搅拌中的纯水中(液面刚刚有漩涡)，搅拌分散均匀，继续搅拌45分钟，100目筛网滤过，即可。包衣锅以转速35转/分，温度45-50℃加入片芯预热5-10分钟；调节压缩空气使喷出液体良好雾化，开始包衣，包衣完毕继续干燥30-40分钟。

溶出度测定：

照《中国药典》2010版二部要求依法操作，以磷酸盐缓冲液(0.05mol/LpH8)1000ml为溶剂，调整转速为每分钟100转，于5、10、20、30、45、60分钟取样，紫外分光光度法测定，样品的溶出度结果如下：

塞来昔布制剂溶出度测定结果(％)

样品	5分钟	10分钟	20分钟	30分钟	45分钟	60分钟
							晶型IV	74.56	90.76	98.23	98.23	99.69	99.27
常规胶囊	76.22	95.12	99.69	100.1	100.1	101.8

Claims (6)

1.一种塞来昔布晶型Ⅳ，其特征在于，所述的塞来昔布晶型Ⅳ使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱图如说明书附图1a所示。

2.如权利要求1所述的塞来昔布晶型Ⅳ，其特征在于，红外吸收光谱在3338.58、3232.63、3098.74、1347.70和1163.66cm-¹有特征性谱带，其DSC吸热转变在158-163℃。

3.一种制备权利要求1-2任一项所述塞来昔布晶型Ⅳ的方法，其特征在于：将塞来昔布原料加入到结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置或冷冻18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得结晶形态塞来昔布。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的结晶化溶剂为四氢呋喃。

5.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含权利要求1-2任一项所述的塞来昔布晶型Ⅳ和一种或多种药用赋形剂。

6.如权利要求1-2任一项所述的塞来昔布晶型Ⅳ作为活性成分在制备解热、镇痛、抗关节炎药物方面的应用。