CN102558051B

CN102558051B - 一种托伐普坦晶体及其药物组合物

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Publication number: CN102558051B
Application number: CN201110197738.8A
Authority: CN
Inventors: 陈滔; 张村子; 韩建萍; 陈华
Original assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
Current assignee: TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2016-08-10
Anticipated expiration: 2031-07-15
Also published as: CN102558051A

Abstract

本发明公开了一种含0.5个结晶水的托伐普坦晶体，它具有图1所示的托伐普坦结晶粉末的X‑射线衍射图；具有图2所示的差式扫描量热法DSC分析图；具有图4所示的红外光谱图特征。同时本发明进一步公开了含有1‑100mg，0.5个结晶水的托伐普坦晶体和药学上可接受的一种或多种药用载体组成的药物组合物。本发明制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体，制备工艺简单，重现性好，容易干燥，对光、热、湿稳定，适合长期贮存，更适合工业化大生产。

Description

一种托伐普坦晶体及其药物组合物

技术领域

本发明属于有机药物合成技术领域，涉及一种选择性加压素V₂受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)的结晶形态及其制备方法，以及含有该晶体的药物组合物。

背景技术

传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂(VRAs)主要通过阻断过度产生的(精氨酸加压素)AVP，使净水(非溶质水)排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病(NDI)，甚至可能延缓多囊肾的进展。

在FDA批准托伐普坦上市之前，唯一批准在美国销售的vaptan类AVP受体抑制剂是2005年上市的考尼伐坦，可见FDA对此类药物的审查相当严格，而且由于考尼伐坦严重的药物相互作用，仅有注射剂供患者使用，而且用药时间不能超过4天，这就大大限制了其临床应用；尽管托伐普坦在药效上不如考尼伐坦，但其安全性却更胜一筹，而且片剂更方便患者使用。在临床试验中对低钠血症人群，托伐普坦毫无疑问的在治疗持续期间改善了血清钠浓度平衡，抑制了钠浓度的继续降低。患者用药十天之内需在医院接受观察，而十天之后便可回家自行服药，定期回医院接受观察即可，而且，大部分患者在临床试验中用药超过60天。结合临床试验数据，我们可以看出，患者长期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，随着托伐普坦的上市，将会迅速被患者所接受，而成为治疗低钠血症的一线药物。

由于无水托伐普坦属于低水溶性，所以在制剂过程中采用了该化合物的无定形来制成片剂，但在无定形的制备过程中将用到大量有机溶剂，而且无定形的干燥也需要较高温度，这都给大生产带来很多困难。有关托伐普坦晶体的报道在中国专利CN101273017曾有描述，熔点为226～227.5℃的无水结晶物。有关无定形的描述在世界专利WO2009051022中提到其制备方法。在前人研究的基础之上，本发明人在实验中意外地发现托伐普坦新的晶体，不同于已知的构型，为一种新的含0.5个结晶水的托伐普坦晶体。众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶体物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了托伐普坦的X射线衍射图谱，从而完成本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种含0.5个结晶水的托伐普坦晶体。

本发明的再一个目的是提供含0.5个结晶水托伐普坦晶体的制备方法。

本发明还一个目的是提供含0.5个结晶水托伐普坦晶体的药物组合物。

为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

一种托伐普坦晶体，其特征在于具有图1所示的托伐普坦结晶粉末的X-射线衍射图；具有图2所示的差式扫描量热法DSC分析图；具有图4所示的红外光谱图特征。

本发明所述托伐普坦晶体的制备方法，它是将托伐普坦溶解在有机溶剂中，搅拌加热溶解，然后控温25～40℃，搅拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固体析出，保持25～30℃搅拌3-4小时，再降温至0～5℃搅拌4-5小时，过滤，50-60℃真空干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体；其中托伐普坦与有机溶剂的重量/体积比为1∶1-50；其中所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、乙醇的一种或两种的混合溶液。其中所述的混合液为丙酮与乙醇；其体积份数比为1∶1-40。优选的体积份数比为1∶1-10，更有选为体积份数比为1∶1-4。

本发明进一步公开了一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的含0.5个结晶水托伐普坦晶体和药学上可接受的一种或多种药用载体。其中的组合物为含有15～80mg，托伐普坦晶体的片剂或胶囊。优选的组合物为含有15～30mg，托伐普坦晶体的片剂或胶囊。

本发明采用的托伐普坦一般为无水托伐普坦或托伐普坦粗品，所述的托伐普坦粗品即含量为85％～95％的无水托伐普坦。

本发明一个典型的实施例中，称取托伐普坦粗品，加入乙醇∶丙酮＝1∶4的混合溶液，加热回流至溶解，控温40℃，搅拌滴加托伐普坦重量8倍的水，使之固体析出，再降温2℃搅拌5小时，过滤，真空60℃干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体，含量大于99％。

本发明另一个典型的实施例中，称取无水托伐普坦，加入丙酮中，加热回流溶解，控温30℃，搅拌滴加托伐普坦重量15倍的水，使之固体析出，再降温0℃搅拌，3小时过滤，真空60℃干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体，含量大于99％。

本发明再一个典型的实施例中，将托伐普坦溶解丁酮溶剂中，搅拌加热溶解，然后控温25℃，搅拌下滴加托伐普坦重量12倍的水，使之固体析出，保持30℃.搅拌3小时，再降温0℃搅拌5小时，过滤，真空60℃干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体，含量大于99％。

本发明再一个典型的实施例中，将托伐普坦溶解在乙醇中，搅拌加热溶解，然后控温40℃，搅拌下滴加托伐普坦重量20倍的水，使之固体析出，再保持30℃搅拌3小时，再降温0-1℃搅拌4小时，过滤，真空60℃干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体。

本发明制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体，具有如下特征：

1、X射线粉末衍射：

仪器：日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪

靶：Cu-Kα辐射(λ＝1.5405)，2θ＝2-40°

阶跃角：0.04°

计算时间：0.5秒

管压：40KV

管流：100mA

扫描速度：8°/min

滤片：石墨单色器

2θ值误差：2θ值±0.10

2θ	I/I0
		6.32	19
10.50	38
		12.24	33
12.66	28

13.30	36
		15.22	53
16.90	43
		17.24	19
18.04	100
		19.18	26
21.04	50
		22.00	44
23.22	61
		23.60	22
23.88	20
		25.44	24
25.80	35
		26.10	41
26.98	24

2、DSC

仪器：梅特勒-托利多822^e差式扫描量仪

温度范围：室温-400℃左右

升温速度：10℃/min

保护气：氮气

结果表明，含0.5水托伐普坦晶体分别于95℃，153℃、215℃各存在一个吸热峰，表明化合物在155℃升温过程中转化为熔点为215℃的无水晶体。且于312℃发生分解。

3、差热-热重分析(DTA-TG)：

仪器：日本理学标准型DTA-TG分析仪

TG量程：6.0mg

DTA量程：±25uV

参比物：Al₂O₃

温度范围：室温-400℃左右

升温速度：10℃/min

结果表明，托伐普坦晶体含有0.5个结晶水，其吸热峰在95℃；同时在155℃、218℃均存在吸热峰，结合熔点测定结果，表明化合物在155℃熔融并伴随晶体转化，且于312℃发生分解。

3、红外光谱(IR)：

仪器：美尼高力公司MAGNA-560型傅立叶红外光谱仪。

本发明所述的0.5个结晶水托伐普坦晶体用溴化钾压片的红外光谱波数为：在其红外吸收图谱约在3255、2929、1651、1628、1523、1480、1401、1313、1264、1149、1091、1057、822、740cm^-1处有特征吸收峰。

本发明进一步考察了湿度、光照、高温等影响因素、40℃加速试验和长期留样对外观、晶体、有关物质和含量的影响。

1.影响因素试验

1.1对热的稳定性试验：

试验方法：将样品平铺于扁称量瓶中，置60℃恒温箱中，分别于5，10天取样，观察样品外观，测定晶体、有关物质和含量的变化，试验结果见表1。

表1托伐普坦0.5结晶水合物高温60℃加热稳定性试验结果

放置时间	外观	晶体	有关物质％	含量％
					0天	类白色	0.5结晶水合物	0.22	99.94
5天	类白色	0.5结晶水合物	0.23	99.71
					10天	类白色	0.5结晶水合物	0.23	100.0

试验结果，经60℃加热10天，外观、晶体、有关物质和含量与0天的同批样品比较基本一致，说明本品对热比较稳定。

1.2对光的稳定性试验：

试验方法：将本品平铺于扁形称量瓶中，开盖，于4500±500勒克司照度下，分别于5，10天取样，观察样品外观、测定晶体、有关物质和含量的变化。试验结果见表2。

表2托伐普坦0.5结晶水合物对光的稳定性试验结果

放置时间	外观	晶体	有关物质％	含量％
					0天	类白色	0.5结晶水合物	0.22	99.94
5天	类白色	0.5结晶水合物	0.23	99.87
					10天	类白色	0.5结晶水合物	0.22	99.74

试验结果：本品经光照10天，外观、晶体、有关物质和含量与0天的同批样品比较基本一致，说明本品对光比较稳定。

1.3对湿度的稳定性试验：

试验方法：将样品平铺于扁形称量瓶中，敞口放在RH92.5％±5％(含饱和KNO₃水溶液)的干燥器内，分别于5，10天取样，观察样品外观，测定晶体、有关物质和含量结果见表3。

表3托伐普坦0.5结晶水合物相对湿度92％的稳定性试验结果

放置时间	外观	晶体	有关物质％	含量％
					0天	类白色	0.5结晶水合物	0.22	99.94
5天	类白色	0.5结晶水合物	0.22	99.04
					10天	类白色	0.5结晶水合物	0.21	98.62

试验结果，经相对湿度RH92.5％±5％的放置10天增重为0.95％，外观、晶体、有关物质及含量与0天同批样品基本一致，说明本品对湿基本稳定。

2.湿热加速试验：

将样品用塑料袋密封保存，外套铝塑复合袋密封避光置于RH75％±5％(含饱和氯化钠水溶液)的干燥器中，置40℃恒温箱中，分别于1、2、3、6个月取样，观察外观，测定有关物质的变化，结果见表4。

表4托伐普坦湿热加速(40℃)试验结果

本品于40℃，92％相对湿度下放置6个月，外观、晶体、有关物质及含量与0个月同批样品基本一致，说明本品40℃加速试验稳定。

影响因素试验结果表明：经高温60℃、光照、高湿92％，本品基本稳定；加速试验于40℃，75％相对湿度下放置6个月，外观、晶体、有关物质和含量均没有变化，本品湿热加速试验稳定。

3.溶解度试验

参照高效液相色谱法(2010年版二部附录V D)，精密称取托伐普坦对照品10mg(无定型)，置50ml容量瓶中，加流动相(乙腈∶水∶磷酸＝550∶450∶1)超声溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取0.5ml置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，得0.001mg/ml的对照溶液；取无水结晶物及含0.5个水的结晶物10mg分别置西林瓶中，加水10ml，每隔5分钟强力振摇30秒钟，30分钟后，过滤，得饱和的供试溶液；取对照溶液和供试溶液各10μl分别注入色谱仪，记录相应的峰面积。按外标法计算出供试溶液中C₂₆H₂₅ClN₂O₃的浓度。

两种晶体溶解度试验结果

	称样量(mg)	峰面积	浓度(μg/ml)
				对照品	9.92	23.1	0.992
无水结晶物		0.51	0.0219
				0.5个水的水合物		1.1	0.0472

结果表明0.5个水的水合物在水中的溶解度优于无水结晶物的溶解度。

本发明所用的术语“治疗有效量的”是指由研究人员、医生或其它临床医师所确定的活性化合物或药物制剂在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量，所述反应包括缓解、预防、治疗或延迟所治疗疾病或障碍的症状的发生或进展。

本发明所用的术语“组合物”是指包括含特定量的特定成分的产物以及从特定量的特定成分直接或间接地组合得到的任何产物。

本发明所述的组合物包括：片剂或胶囊。例如含有15～80mg，优选15～30mg 0.5个结晶水托伐普坦晶体的片剂或胶囊。

本发明所述的载体可以采用各种各样的形式，这取决于希望的给药途径(例如口服、肠胃外给药)。对于口服固体制剂，如散剂、胶囊剂、口服液、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、蔗糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为易于给药，片剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式，该类情况下明显使用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或肠溶衣。例如片剂，将主要的活性成分与可药用载体，普通压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁以及其他药用稀释剂以形成包含本发明化合物的固体处方设计组合物。

本发明的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊或散剂等等应包含约0.1～1000mg，优选约1～500mg，更优选约1～100mg，优选所述的组合物为含有15～80mg或20～60mg，0.5个结晶水托伐普坦晶体的片剂或胶囊。

作为典型的实施例，将15mg0.5个结晶水托伐普坦晶体，288mg聚乙二醇的混合物装入胶囊制成胶囊剂。具体的剂量可以依据受试者的需要、所治疗疾病的严重度和使用的化合物加以改变。

本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂量，并且这些给药剂量将随着具体使用的0.5个结晶水托伐普坦晶体给药模式、制剂的浓度以及疾病病症的进展而改变。另外所治疗的具体患者年龄、体重、饮食和给药时间等等也会导致需要将剂量适当的加以调整。

本发明所述的一种或多种药用载体包括：稳定剂、稀释剂、崩解剂、溶剂、粘合剂和润滑剂等等。其中稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、氯化钠或甘露醇等等。

所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮等。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等。

所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸或低取代羟丙基纤维素等。

所述稳定剂包括但不限于多糖如琼脂、丙烯酸树脂、纤维素醚和羧甲基纤维素等等。

本发明制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体在治疗容性或高容量性低钠血症方面与托伐普坦相当，药理实验表明：对患有急性渐进性低钠血症大鼠的存活率，在SIADH大鼠心肌梗塞缺血/再灌注诱导模型中，10mg/kg剂量0.5个结晶水托伐普坦晶体可将血浆钠离子浓度和渗透压升高到正常浓度，并显著降低梗塞面积。

本发明制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体与现有技术相比具有的积极效果在于：

按照中国专利CN101273017描述所得到的晶体为无水物，其溶解度属于低水溶性，而本发明的0.5结晶水合物溶解度优于托伐普坦无水物，而且制备工艺简单，重现性好，容易干燥，对光、热、湿稳定，适合长期贮存，更适合工业化大生产。

附图说明：

图1-a，图1-b，为0.5个结晶水托伐普坦晶体X-射线粉末衍射图图谱；

图2为0.5个结晶水托伐普坦晶体差式扫描量热法DSC图谱；

图3为0.5个结晶水托伐普坦晶体热重-差热分析(TG-DTA)图谱；

图4为0.5个结晶水托伐普坦晶体红外光谱(IR)图谱。

具体实施方式

为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的托伐普坦0.5结晶水合物晶体的实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。本发明所采用托伐普坦的粗品制备方法，参考CN101273017、CN101817783公开的方法制备。

参考实施例1：

将7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5一四氢-1H-1-苯并氮杂革-5-酮(1300g，2.9mol)投入20L反应釜中，加入甲醇(10000mL)，反应物悬浮搅拌，控制20～25℃，然后向其中一次加入结晶硼氢化钠(40g，1.05mol)，反应混合物迅速升温至40℃，控制25～30℃搅拌5小时，直到大量固体析出，滴加0.5％的盐酸水溶液3400ml终止反应，让混合物在25～30℃搅拌1小时，随后冷却保持0～5℃搅拌4小时，过滤固体，室温干燥得到托伐普坦粗品1180g(以备后用)。熔点220～223℃。

400-MHz ¹H NMR(DMSO-d₆)：δ＝1.48(m，1H)，1.74(d，1H)，1.93(m，1H)，2.11(d，1H)，2.34(s，6H)，2.68(t，1H)，4.64(d，1H)，4.90(d，1H)，5.68(m，1H)，6.75(d，1H)，6.76(t，1H)，7.03(d，1H)，7.28(m，3H)，7.37(m，1H)，7.41(d，1H)，7.50(d，1H)，7.59(s，1H)，10.20(s，1H)。

实施例1：

将粗品1180g用20倍丙酮(23.6L)加热溶解，再降至25℃，搅拌下滴加10倍量纯水(11.8L)，搅拌2小时后析出大量固体，保持30℃搅拌6小时，再降温0℃搅拌4小时，过滤，50℃真空干燥至恒重1120g，收率94.9％，HPLC99.81％。得到0.5个结晶水托伐普坦晶体(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点155～156.7℃。

实施例2：

将粗品20g用30倍乙醇(600ml)加热溶解，再降至30℃，搅拌下滴加15倍量纯水(300ml)，搅拌2小时后析出大量固体，保持25℃搅拌3小时，再降温2℃搅拌4小时，过滤，50℃真空干燥至恒重18g，收率90％，HPLC99.6％。得到0.5个结晶水托伐普坦晶体(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点155～156℃(含量99.81％)。

实施例3：

将粗品20g 18倍乙醇(360ml)加热溶解，再降至25℃，搅拌下滴加9倍量纯水(180ml)，搅拌3小时后析出大量固体，保持28℃搅拌4小时，再降温1℃搅拌4小时，过滤，50℃真空干燥至恒重16g，收率80％，HPLC99.9％。得到0.5个结晶水托伐普坦晶体(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点155.2～156℃(含量99.81％)。

实施例4：

称取粗品20g，用20倍混合溶剂(乙醇∶丙酮＝1∶4)加热回流至溶解，控温40℃，搅拌滴加托伐普坦重量10倍的水，使之固体析出，再降温0℃搅拌5小时过滤，真空60℃干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体，含量大于99％。

实施例5：

称取粗品20g，用20倍(加入乙醇∶丙酮＝1∶10)的混合溶液，加热回流至溶解，控温45℃，搅拌滴加托伐普坦重量12倍的水，使之固体析出，再降温2℃搅拌4小时，过滤，真空60℃干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体，含量大于99％。

制剂实施例1

取实施例2所制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体20g，粉碎过80目筛，淀粉89g，过80目筛，两种细粉混匀，加入微晶纤维素89g，硬脂酸镁2g，混匀分装胶囊1000粒，即得规格为20mg/粒的胶囊制剂。

实施例2

取实施例3所制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体10g，淀粉45g，微晶纤维素35g，聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4g，羧甲基淀粉钠4.5g，硬脂酸镁0.5g，将活性成分、淀粉、和纤维素，过80目筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，过筛，将所制备的颗粒在50-60℃干燥，并过筛。然后将过筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和润滑剂加入到上述颗粒中，混合后，压制成1000片。

实施例3

取实施例3所制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体20g，粉碎过80目筛，淀粉89g，过80目筛，两种细粉混匀，加入微晶纤维素89g，硬脂酸镁2g，混匀分装胶囊1000粒，即得规格为20mg/粒的胶囊制剂。

实施例4

取实施例2所制备的0.5个结晶水托伐普坦晶体10g，淀粉45g，微晶纤维素35g，聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4g，羧甲基淀粉钠4.5g，硬脂酸镁0.5g，将活性成分、淀粉、和纤维素，过80目筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，过筛，将所制备的颗粒在50-60℃干燥，并过筛。然后将过筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和润滑剂加入到上述颗粒中，混合后，压制成1000片。

Claims

1.一种托伐普坦0.5水合物晶体，其特征在于具有图1-a和1-b的X-射线粉末衍射图，具有图2所示的差式扫描量热法DSC图和具有图4所示的红外光谱图特征。

2.权利要求1所述托伐普坦0.5水合物晶体的制备方法，其特征在于将托伐普坦溶解在有机溶剂中，搅拌加热，然后控温25～40℃，搅拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固体析出，保持25～30摄氏度搅拌3-4小时，再降温至0～5摄氏度，搅拌4-5小时，过滤，50-60℃真空干燥，得到含0.5个结晶水的托伐普坦晶体；其中托伐普坦与有机溶剂的重量/体积比为1∶1-50；其中所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、乙醇的一种或两种混合溶液。

3.权利要求2所述的制备方法，其中所述的混合溶液为丙酮与乙醇；其体积份数比为1∶1-40。

4.一种药物组合物，其特征在于该组合物含有治疗有效量的权利要求1所述托伐普坦0.5水合物晶体和药学上可接受的一种或多种药用载体。

5.权利要求4所述的药物组合物，其中的组合物为含有15～80mg托伐普坦0.5水合物晶体的片剂或胶囊。

6.权利要求5所述的药物组合物，其中的组合物为含有15～30mg托伐普坦0.5水合物晶体的片剂或胶囊。