CN107857714A - 一种碘海醇中间体杂质的制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体而言,涉及一种碘海醇制备过程中中间体杂质5‑氨基‑N,N’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑环己烷‑1,3‑二甲酰胺的制备方法。该杂质用于检测碘海醇中间体的质量。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体而言,涉及一种碘海醇制备过程中中间体杂质5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-环己烷-1,3-二甲酰胺的制备方法。
背景技术
碘海醇(Iohexol),属于第二代非离子型单体造影剂,商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年,欧乃派克首先在挪威、瑞典上市,1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展,以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展,碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点,一举成为国际市场上最畅销的造影剂,并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。
然而,严重的不良反应仍时有发生,不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外,与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究,并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内,将直接关系到碘海醇的质量及安全性。因此碘海醇杂质的合成意义重大,它可以用于碘海醇生产中杂质的定性及定量分析,从而可以提高碘海醇的质量标准,为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
碘海醇中间体杂质5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-环己烷-1,3-二甲酰胺是5-硝基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺加氢还原制备5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺的过程中产生的杂质,其结构式如下所示:
为了能够进一步提高碘海醇的质量,本发明对碘海醇中间体杂质5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-环己烷-1,3-二甲酰胺及其制备方法进行深入的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碘海醇中间体杂质,其结构如式1所示:
本发明所述碘海醇中间体杂质为5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-环己烷-1,3-二甲酰胺。
本发明的目的在于提供式1所示的杂质的制备方法。
本发明通过制备碘海醇中间体杂质,从而为碘海醇中间体的质量控制提供合格的对照品,进而提高碘海醇的质量标准,为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
本发明所述的碘海醇中间体杂质的制备方法,包括以下步骤:
以式2所示化合物为起始原料,通过加氢还原得到碘海醇中间体杂质粗品,将杂质粗品经硅胶分离纯化得到碘海醇中间体杂质,即式1所示化合物,
其中,式2所示化合物为5-硝基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺。
本发明的反应路线如下:
具体的,本发明所述的碘海醇中间体杂质的制备方法,包括以下步骤:
(a)式1化合物的制备:
将式2化合物加入高压釜中,依次加入一定量的溶剂和催化剂,并加入一定量的酸,充入一定压力的氢气,在一定温度下搅拌反应,反应至TLC监测无原料点,过滤,浓缩,得到式1化合物粗品;
(b)式1化合物的纯化:
将式1化合物粗品溶于醇溶液,用一定倍量硅胶拌样,装柱,洗脱剂洗脱,TLC监测收集样品,一定温度下减压浓缩,得到式1化合物。
步骤(a)中,
其中,溶剂选自:四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等中的一种或几种;
其中,催化剂是Ni、Pd、Rh中的一种或几种;
其中,酸是乙酸、盐酸、硫酸等中的一种或几种;
其中,H2压力为1-10MPa;反应温度为20℃-80℃;
步骤(b)中,
其中,硅胶目数为100-400目,拌样倍量为0.5-5w,装柱倍量为5-50w;
其中,洗脱剂选自四氢呋喃、正己烷、乙酸乙酯、石油醚、甲醇、乙腈、氨水、二氯甲烷中一种或几种。
本发明的制备方法中,
优选地,步骤a中,
溶剂选自甲醇、水中的一种;
酸选自乙酸、硫酸中的一种;
催化剂选自Pd/C、Rh/C中的一种;
H2压力为3-6MPa;反应温度为25-50℃
优选地,步骤b中,
硅胶目数为200-300目,拌样倍量1-2w,装柱倍量20-50w,
洗脱剂选自甲醇、乙酸乙酯、氨水;
进一步优选的,本发明的制备方法,包括以下步骤:
(a)式1化合物的制备
将5-30g式2化合物加入高压反应釜,依次加入甲醇20-120g、乙酸12-75g和催化剂Rh/C 0.5-3g,5.5MPa H2室温下反应,TLC监测反应进程,反应完毕后,抽滤,滤液40℃减压浓缩至干,得到式1化合物粗品;
(b)式1化合物的纯化
将0.5-10g式1化合物粗品溶于1-20ml甲醇中,加入0.5-10g硅胶(200-300目)拌样,10-200g硅胶(200-300目)装柱,分别以乙酸乙酯,甲醇,氨水为洗脱剂依次进行洗脱,TLC检测收集,产品减压浓缩至干,得到类白色固体,即为式1化合物。
最优选的,本发明的制备方法,包括以下步骤:
(a)式1化合物的制备
将10g式2化合物加入高压反应釜,依次加入40g甲醇、25g乙酸和1g Rh/C,5.5MPaH2室温反应,TLC监测反应完全后,抽滤,滤液40℃减压浓缩至干,得到式1化合物粗品;
(b)式1化合物的纯化
将0.5g式1化合物溶于1mL甲醇中,加入0.5g硅胶(200-300目)拌样,10g硅胶(200-300目)装柱,先用25mL乙酸乙酯洗脱,后用85mL体积比1:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱,最后用50mL体积比1:2:0.01的乙酸乙酯:甲醇:氨水为洗脱剂进行洗脱,TLC检测收集,产品减压浓缩至干,得到类白色固体,即为式1化合物纯品。
本发明的另一个目的在于提供式1所示的杂质在检测碘海醇中的应用。
本发明的另一个目的在于提供式1所示的杂质在检测碘海醇中间体中的应用。
本发明相对于现有技术而言,取得非常显著的效果,主要表现在以下几个方面:
(1)本发明通过合成所得,成功制备碘海醇中间体杂质。该合成路线步骤短,操作简单,试剂易得,本发明制备的碘海醇中间体杂质纯度高,可以作为对照品使用。
(2)本发明的制备工艺简单,用时短,大大降低成产成本。
(3)提高杂质的收率和纯度。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明,不应被解释为对本发明的任何限制,下面结合实施例对本发明做进一步详细描述。
本发明所用试剂和物料均市售可得。
实施例1、式1化合物的制备
将式2化合物(10g,0.028mol)加入高压反应釜,依次加入甲醇(40g)、乙酸(25g)和Rh/C(1g),5.5MPa H2室温反应,TLC监测反应完全后,抽滤,滤液40℃减压浓缩至干得到式1化合物粗品8.6g,粗品重量收率86%,纯度87%。
实施例2、式1化合物的纯化
将式1化合物(0.5g,0.0014mol)溶于甲醇(1ml)中,加入硅胶(0.5g,200-300目)拌样,10g硅胶(200-300目)装柱,先用25mL乙酸乙酯洗脱,后用85mL体积比1:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱,最后用50mL体积比1:2:0.01的乙酸乙酯:甲醇:氨水为洗脱剂进行洗脱,TLC检测收集,产品40℃减压浓缩至干,得到类白色固体0.4g,即为式1化合物纯品。总摩尔收率85.8%,纯度98%。
实施例3、对实施例2中式1化合物的结构确证
质谱:ESI-MS(m/z):334.1[M+H]+
高分辨质谱:m/z:334.1974[M+H]+;分子式:C14H27N3O6
核磁共振氢谱:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.70(t,2H),5.10-4.05(bs,4H),3.46-3.43(m,2H),3.27-3.22(m,4H),3.16-3.12(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.55-2.53(m,1H),2.23-2.19(t,2H),1.76-1.74(d,2H),1.63-1.60(m,1H),1.37-1.41(m,1H),1.09-1.03(m,2H).
实施例4
(a)式1化合物的制备
将式2化合物(10g,0.028mol)加入高压反应釜,依次加入水(40g)、Pd/C(1g),3MPaH2,80℃反应,TLC监测反应完全后,抽滤,滤液40℃减压浓缩至干得到式1化合物粗品10g,纯度20%。
(b)式1化合物的纯化
将式1化合物(0.5g,0.0014mol)溶于四氢呋喃(1ml)中,加入硅胶(0.5g,200-300目)拌样,25g硅胶(200-300目)装柱,乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂(1%氨水)梯度洗脱,TLC检测收集,产品40℃减压浓缩至干,得到类白色固体0.05g,即为式1化合物纯品,收率10.7%,纯度95%。
实施例5
(a)式1化合物的制备
将式2化合物(10g,0.028mol)加入高压反应釜,依次加入乙醇(40g)、硫酸(25g)和Rh/C(1g),5MPa H2,50℃反应,反应完全后,抽滤,滤液50℃减压浓缩至干得到式1化合物硫酸盐粗品11g,纯度75%。
实施例6、检测过程
色谱条件如下:
用Waters Atlantis T3柱(4.6*250mm);以0.1%H3PO4为流动相A;以乙腈为流动相B,下表进行梯度洗脱;检测波长为215nm;柱温为35℃,流速为1.0ml/min。
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 100 | 0 |
15 | 100 | 0 |
25 | 50 | 50 |
45 | 50 | 50 |
检测方法如下:
对照品溶液的制备:
取式1化合物适量,加0.02mol/L磷酸二氢钾溶液:乙腈=1:1(用磷酸调节pH=3)溶解制成浓度为20μg/mL的式1化合物对照品溶液。
供试品溶液的制备:
取碘海醇硝化物(原料)适量,加0.02mol/L磷酸二氢钾溶液:乙腈=1:1(用磷酸调节pH=3)溶解制成浓度为20mg/mL的供试品溶液。
检测方法:
取供试品溶液和对照品溶液各10uL,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总,任何他人完成的技术实体或方法,或是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种碘海醇中间体杂质,其结构如式1所示:
2.权利要求1所述的杂质的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
以式2所示化合物为起始原料,通过加氢还原得到碘海醇中间体杂质粗品,将杂质粗品经硅胶分离纯化得到碘海醇中间体杂质,即式1所示化合物,
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)式1化合物的制备:
将式2化合物加入高压釜中,依次加入一定量的溶剂和催化剂,并加入一定量的酸,充入一定压力的氢气,在一定温度下搅拌反应,反应至点板无原料点,过滤,浓缩,得到式1化合物粗品;
(b)式1化合物的纯化:
将式1化合物粗品溶于醇溶液,用一定倍量硅胶拌样,装柱,洗脱剂洗脱,点板收集样品,一定温度下减压浓缩,得到式1化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,
步骤(a)中,
其中,溶剂选自:四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水等中的一种或几种;
其中,催化剂是Pt、Pd、Rh中的一种或几种;
其中,酸是乙酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸等中的一种或几种;
其中,H2压力为1-10MPa;反应温度为20℃-80℃;
步骤(b)中,
其中,硅胶目数为100-400目,拌样倍量为0.5-5w,装柱倍量为5-50w;
其中,洗脱剂选自四氢呋喃、正己烷、乙酸乙酯、石油醚、甲醇、乙腈、氨水、二氯甲烷中一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,
步骤(a)中,
溶剂选自甲醇、水中的一种;
酸选自乙酸、硫酸中的一种;
催化剂选自Pd/C、Rh/C中的一种;
H2压力为3-6MPa;反应温度为25-50℃
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,
步骤(b)中,
硅胶目数为200-300目,拌样倍量1-2w,装柱倍量20-50w,
洗脱剂选自甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、氨水;
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)式1化合物的制备
将5-30g式2化合物加入高压反应釜,依次加入甲醇20-120g、乙酸12-75g和催化剂Rh/C0.5-3g,5.5MPa H2室温下反应,点板监测反应进程,反应完毕后,抽滤,滤液40℃减压浓缩至干,得到式1化合物粗品;
(b)式1化合物的纯化
将0.5-10g式1化合物粗品溶于1-20ml甲醇中,加入0.5-10g硅胶(200-300目)拌样,10-200g硅胶(200-300目)装柱,以乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂进行洗脱,点板检测收集,产品减压浓缩至干,得到类白色固体,即为式1化合物。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)式1化合物的制备
将10g式2化合物加入高压反应釜,依次加入40g甲醇、25g乙酸和1g Rh/C,5.5MPa H2室温反应,TLC监测反应完全后,抽滤,滤液40℃减压浓缩至干,得到式1化合物粗品;
(b)式1化合物的纯化
将0.5g式1化合物溶于1mL甲醇中,加入0.5g硅胶(200-300目)拌样,10g硅胶(200-300目)装柱,先用25mL乙酸乙酯洗脱,后用85mL体积比1:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱,最后用50mL体积比1:2:0.01的乙酸乙酯:甲醇:氨水为洗脱剂进行洗脱,TLC检测收集,产品减压浓缩至干,得到类白色固体,即为式1化合物纯品。
9.式1所示的碘海醇中间体杂质在检测碘海醇中间体中应用。
10.式1所示的碘海醇中间体杂质在检测碘海醇中应用。
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