CN114544798B - 盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法 - Google Patents

盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体检测领域，具体公开了盐酸多巴胺中间体1,3‑苯并二氧戊烷的检测方法。盐酸多巴胺中间体1,3‑苯并二氧戊烷，又称1，2‑亚甲二氧基苯，是许多药物合成的中间体,是由邻苯二酚与二氯甲烷成环而成，所述检测方法包括色谱条件的确定，制备供试品溶液，制备对照品溶液，制备标准品，计算标准曲线、计算精密度，计算检测限；分别精密量取供试品溶液和对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。本发明所公开的检测方法专属性好，灵敏度高，分离度高，耐用性、线性等均能符合要求。

Description

盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法
技术领域
本发明属于医药中间体检测领域，具体公开了盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法。
背景技术
盐酸多巴胺为儿茶酚类神经递质，具有重要的生理功能及临床应用价值。已广泛应用于治疗支气管哮喘、高血压、心脏病。其中间体1,3-苯并二氧戊烷又称1，2-亚甲二氧基苯，是许多药物合成的中间体,是由邻苯二酚与二氯甲烷成环而成。其制备技术的研究开发成为合成药物以及合成香料研究中的重点之一。目前的文献介绍的生产1,3-苯并二氧戊烷的工艺方法有：
1)以邻苯二酚、二氯甲烷为原料，使用高压反应工艺合成胡椒环，设备要求较高。
2)以邻苯二酚、二氯甲烷为原料，以相转移催化剂催化合成胡椒环。但溶剂和产品回收困难，催化剂成本较高，废水难以处理，会造成严重的环境污染。
3)以邻苯二酚、二氯甲烷为原料，以特殊有机碱合成胡椒环。价格贵，难以工业化。
4)以邻苯二酚、二氯甲烷为原料，以碳酸钾为缚酸剂，非极性溶剂DMF、DMSO为媒介合成胡椒环。钾盐原料成本高，反应温度较高(130℃左右)，易分解缺陷。
5)以邻苯二酚为原料，采用气相二氯甲烷反应。存在二氯甲烷损失严重现象。
6)其它文献介绍采用分子筛催化，均因特殊的催化剂昂贵而难以工业化。
现确定生产盐酸多巴胺的工艺路线如下式：
目前可以利用红外光谱和核磁共振氢谱对1,3-苯并二氧戊烷进行定性分析，但目前尚未有文献具体报道该中间体的定量分析方法。由于1,3-苯并二氧戊烷的纯度对于后续盐酸多巴胺的收率有很大影响，非常需要建立一种快速、准确、可靠的分析方法对该中间体进行定量。
发明内容
针对上述情况，本发明公开了一种盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，该方法具有专属性好，灵敏度高，耐用性、线性等均能符合要求的特点，非常适合对盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的含量进行质量控制。
本发明的技术方案如下：
盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，包括以下步骤：
1)色谱条件确定：
色谱柱：选择C18色谱柱；
色谱系统：高效液相色谱系统；
流动相：采用乙腈+十二烷基硫酸钠水溶液作为流动相；
检测波长：190-220nm；
所述流动相中乙腈与十二烷基硫酸钠水溶液的体积比为50:50；
柱温为25-55℃；
流速为0.2-2.0ml/min；
进样体积1-10ul；
洗脱方式：等浓度洗脱；
2)制备供试品溶液；
3)制备对照品溶液：
4)测定方法：
a.制备标准品，计算标准曲线；
b.计算精密度；
c.计算检出限；
d.分别精密量取供试品溶液和对照品溶液，注入高效液相色谱系统，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，所述色谱柱为SunFireTM C18250x4.6mm 5μm。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，所述色谱系统为Shi-madzu高效液相色谱系统。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，所述柱温为40℃。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，所述流速为1ml/min。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，所述进样体积为10ul。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，所述方法的精密度，其相对标准偏差RSD＜5％。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，所述标准曲线为Y＝7×107X+966293,’R2＝0.9936。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，其检测限为80μg/mL。
进一步的，上述盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法在制备盐酸多巴胺中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明公开了盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，该方法具有专属性好，灵敏度高，耐用性、线性等均能符合要求的特点，非常适合对盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的含量进行质量控制。
附图说明
附图1为本发明实施例中的液相分析图；
附图2为本发明实施例中的邻苯二酚质谱图；
附图3为本发明实施例中的1,3-苯并二氧戊烷质谱图；
附图4为本发明实施例中的盐酸多巴胺质谱图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场渠道购获得的常规试剂产品。
实施例
1.1材料与方法
1.1.1主要仪器与药剂
Shi-madzu高效液相色谱系统：包括LC-15C输液泵、SIL-20A自动进样器、DT-230A柱温箱、SPD-15C检测器、Shi-madzu色谱工作站；超纯水机；KQ3200DE型数控超声波清洗器。
乙腈为色谱纯，十二烷基硫酸钠、冰乙酸为分析纯。
1.1.2分离度R
分离度R是相邻色谱峰保留时间之差与两色谱峰峰宽均值之比，表示相邻两峰的分离程度，计算公式见以下公式(1)。其中R越大，表明相邻两组分分离越好。
式中：tR1为相邻两峰中前一峰的保留时间；tR2为相邻两峰中后一峰的保留时间；W1、W2为此相邻两峰的峰宽。
液相色谱分析条件包括流动相配比、色谱柱、柱温、流速、检测波长的选择。影响分离度的参数见以下公式(2)，根据公式(2)可知，分别增大N、α、κ′值，都可以提高分离度R。而改变分析选择性的方法有：改变流动相种类和组成、改变柱温、改变分离柱固定相等等。
式中：N为柱效；α为选择性；κ′为容量因子。
理论上起主要作用的是流动相的配比和色谱柱填料，而柱温、流速是微调因素，并不起主导作用。试验采用了不同的流动相、配比，选择不同的色谱柱考察峰型和各组分的分离效果，接着考察柱温和流速，并确定最佳条件。
1.2结果与讨论
1.2.1检测条件的考察及优化
1.2.1.1流动相的选择
首先使用乙腈+水为流动相进行测试，然后参考药典，采用乙腈+0.005mol/L的十二烷基硫酸钠水溶液(含0.1％的冰乙酸)为流动相对稀释后的1,3-苯并二氧戊烷标准品进行分析测试，表1为其他检测条件，表2为不同流动相的比较。
表1其他检测条件
表2不同流动相的比较。
由表2可知，1,3-苯并二氧戊烷在乙腈+水流动相体系不能得到正常峰型，而乙腈+0.005mol/L十二烷基硫酸钠水溶液(含0.1％的冰乙酸)得到的峰型较好，确定最佳流动相比例为乙腈+0.005mol/L十二烷基硫酸钠水溶液(含0.1％的冰乙酸)＝50+50(v/v)。
1.2.1.2色谱柱的选择
将原料邻苯二酚、中间体1,3-苯并二氧戊烷标准品、最终产物盐酸多巴胺标准品按近似1:2:1的比例用乙腈稀释制成合适浓度的混合溶液，以下列检测条件对该混合溶液进行液相色谱分析。表3为检测条件，表4为峰1,2,3的保留时间和分离度。
表3检测条件
按峰出现的先后顺序将三个峰分别标记为峰1,2,3。
表4峰1,2,3的保留时间和分离度
由表4可知，当使用SunFireTM C18,250x4.6mm,5μm色谱柱时，峰1和峰2、峰2和峰3的分离度R均大于1.5，证明SunFireTM C18,250x4.6mm,5μm色谱柱的分离效果较好，直接选定该色谱柱。
在相同的检测条件下分别对原料邻苯二酚、中间体1,3-苯并二氧戊烷标准品、最终产物盐酸多巴胺标准品的稀释液进行分析。发现原料邻苯二酚的停留时间为3.573min，中间体1,3-苯并二氧戊烷的停留时间为3.969min，最终产物盐酸多巴胺的停留时间为9.445min。在仪器状态一致、检测条件相同的情况下，两次进样得到的峰的保留时间偏差不超过0.2min时可认定是同一种物质，所以峰1是邻苯二酚，峰2是1,3-苯并二氧戊烷，峰3是盐酸多巴胺，其色谱图如附图1所示，分离得到的邻苯二酚、1,3-苯并二氧戊烷、盐酸多巴胺的质谱图分别如图2-4所示。
1.2.1.3对柱温和流速的选择
将课题组的实验产品用乙腈稀释，以下表5所示的检测条件对该试样进行液相色谱分析，并得到表6所示的流速对分离度R的影响，表7柱温对分离度R的影响
表5其他检测条件
表6流速对分离度R的影响
表7柱温对分离度R的影响
在确定主条件流动相和色谱柱后，继续考察次要条件柱温和流速对目标峰和前后相邻峰的分离度的影响。由表6、7可知，柱温和流速对四组分分离度的影响不大，均大于1.5。考虑到色谱柱和仪器负荷问题，直接选定40℃为最佳柱温，1mL/min为最佳流速。试样的液相色谱在邻苯二酚的出峰位置只有个较小的峰，说明大部分的邻苯二酚被反应了。
1.2.1.4检测波长的选择
在190-800nm的波长范围下用紫外分光光度计对1,3-苯并二氧戊烷进行光谱扫描，得到最大吸收波长为205nm。由此前的实验结果可知，原料邻苯二酚、最终产物盐酸多巴胺在205nm下都有较好的响应，所以确定检测波长为205nm。
1.2.2标准曲线的绘制
分别配制0.02、0.04、0.06、0.08、0.1mg/mL的1,3-苯并二氧戊烷标准溶液，使用上述最终确定的检测条件依次注入HPLC后进行分析测定，用最小二乘法建立线性回归方程分析峰面积对浓度数据的线性响应，纵坐标为峰面积，浓度为横坐标，得到1,3-苯并二氧戊烷的浓度-峰面积的线性关系式为：
Y＝7×107X+966293
R2＝0.9936
相关系数R2>0.99，所以1,3-苯并二氧戊烷的质量浓度在0.02～0.1mg/mL范围内，与峰面积呈较好的线性关系。
1.2.3精密度
使用上述检测条件连续进6次样进行分析测定，进样体积为1μL，6次进样的峰面积如下表8所示：
表8进样峰面积
1 901359
2 927604
3 895346
4 912675
5 946231
6 892444
经过计算：
平均值＝912609.8333
标准偏差SD＝20911.69125
所以该方法的精密度较好。
1.2.4检出限
检出限指样品按照分析方法的要求进行提取处理并检测，能区分噪声的最低检出浓度，检出限对应的响应值应为该噪声的3～5倍。
将0.02mg/mL的1,3-苯并二氧戊烷标准溶液依次稀释至240、200、160、120、80μg/mL，分别使用上述检测方法进行测定，得到的结果如表9所示：
表9不同浓度的相应值
读得仪器噪声为0.3196mv，所以检出限对应的响应值应在0.9588～1.598mv，因此检出限为80μg/mL。
1.2.5试样1,3-苯并二氧戊烷的含量
量取0.1mL实验产品于500mL容量瓶中，用乙腈定容制成试样。使用上述检测条件测定该试样，检测到峰面积为4381978。
将Y＝4381978代入线性关系式Y＝7×107X+966293
4381978＝7×107X+966293
解得浓度X＝0.0487955
称得1mL实验产品的质量为1.0142g，
1.2.6回收率
称取0.04g1,3-苯并二氧戊烷标准品于10mL容量瓶中，用乙腈定容制成4mg/mL的1,3-苯并二氧戊烷标准溶液。向10mL稀释了5000倍的试样中加入0.1mL的4mg/mL的1,3-苯并二氧戊烷标准溶液，制成加标样品。使用上述检测条件测定该加标样品，检测到峰面积为7119208。
将Y＝7119208代入线性关系式Y＝7×107X+966293
7119208＝7×107X+966293
解得浓度X＝0.087899
综上实施例可知：
使用本发明公开的色谱条件，经过实际测试，对1,3-苯并二氧戊烷的检测限低至80μg/mL,因此，该方法具有专属性好，灵敏度高，耐用性、线性等均能符合要求的特点，非常适合对盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的含量进行质量控制。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (8)

1.盐酸多巴胺产品中中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，所述盐酸多巴胺产品以邻苯二酚为原料制备得到，其特征在于，包括以下步骤：
1)色谱条件确定：
色谱柱：选择C18色谱柱；
色谱系统：高效液相色谱系统；
流动相：采用乙腈+十二烷基硫酸钠水溶液，其中含0.1%的冰乙酸，作为流动相；
检测波长：190-220nm；
所述流动相中乙腈与十二烷基硫酸钠水溶液的体积比为50:50；
柱温为30-50℃；
流速为0.8-1.6ml/min；
进样体积1-10ul；
洗脱方式：等浓度洗脱；
2)制备供试品溶液；
3)制备对照品溶液：
4)测定方法：
a.制备标准品，计算标准曲线；
b.计算精密度；
c.计算检出限；
d.分别精密量取供试品溶液和对照品溶液，注入高效液相色谱系统，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量；
所述色谱柱为SunFireTM C18 250x4.6mm 5μm。
2.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺产品中中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，其特征在于，所述色谱系统为Shi-madzu高效液相色谱系统。
3.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺产品中中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，其特征在于，所述柱温为40℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺产品中中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，其特征在于，所述流速为1ml/min。
5.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺产品中中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，其特征在于，所述进样体积为10ul。
6.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺产品中中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，其特征在于，所述方法的精密度，其相对标准偏差RSD＜5%。
7.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺产品中中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，其特征在于,所述标准曲线为Y=7×107X+966293,R2=0.9936。
8.根据权利要求1所述的盐酸多巴胺产品中中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法，其特征在于，其检测限为80μg/mL。
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