CN115436522B - 一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法 - Google Patents

一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115436522B
CN115436522B CN202211138686.1A CN202211138686A CN115436522B CN 115436522 B CN115436522 B CN 115436522B CN 202211138686 A CN202211138686 A CN 202211138686A CN 115436522 B CN115436522 B CN 115436522B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mobile phase
imidazole
impurity content
detecting
criatinib
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211138686.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115436522A (zh
Inventor
匡逸
张唐志
陆茜
刘雪
闫凤
赵濬宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Linkchem Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Linkchem Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Linkchem Technology Co ltd filed Critical Shanghai Linkchem Technology Co ltd
Priority to CN202211138686.1A priority Critical patent/CN115436522B/zh
Publication of CN115436522A publication Critical patent/CN115436522A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115436522B publication Critical patent/CN115436522B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Abstract

本发明提供了一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，属于分析化学领域。本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，包括如下液相条件：色谱柱为Waters atlantis T3色谱柱或效能相当色谱柱；流动相A为磷酸水溶液，流动相B为乙腈，流动相洗脱方式为线性梯度洗脱，洗脱时长为16min‑30min，在第一时间段中，流动相A与流动相B的体积比为(95‑98)：(2‑5)，在第二时间段中，流动相A与流动相B的体积比为(2‑5)：(95‑98)，在第三时间段中，流动相A与流动相B的体积比为(95‑98)：(2‑5)。本发明能够有效分离图卡替尼中间体以及咪唑，并对咪唑的含量进行检测。

Description

一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法
技术领域
本发明涉及分析化学领域，具体涉及一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法。
背景技术
图卡替尼(Tucatinib)，又名妥卡替尼，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以用于联合曲妥珠抗体和卡培他滨用于治疗无法通过手术切除或者已经转移的晚期人类表皮生长因子受体阳性乳腺癌患者。
PCT专利申请WO2007059257中公开了一种图卡替尼的制备方法，其包括如下反应步骤：
在该步骤中，不可避免地会产生一定量的咪唑杂质。然而，咪唑杂质会在后续的反应步骤中与其他反应原料发生反应，从而影响最终的反应收率。因此，需要对该步反应的产物中的咪唑含量进行有效的监控。
然而，现有技术中，未有能够有效分离该图卡替尼中间体及咪唑的分析方法报道。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种能够有效分离图卡替尼中间体及咪唑且能够对咪唑进行定量分析的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法。
本发明提供了一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，用于使用液相色谱法分离图卡替尼中间体以及咪唑，并对咪唑的含量进行检测，图卡替尼中间体的结构式为：具有这样的特征，包括：液相色谱法包括如下液相条件：色谱柱为Waters atlantis T3色谱柱或效能相当色谱柱；流动相A为磷酸水溶液，流动相B为乙腈，流动相洗脱方式为线性梯度洗脱，洗脱时长为16min-30min，在第一时间段中，流动相A与流动相B的体积比为(95-98)：(2-5)，在第二时间段中，流动相A与流动相B的体积比为(2-5)：(95-98)，在第三时间段中，流动相A与流动相B的体积比为(95-98)：(2-5)。
在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中，还可以具有这样的特征：其中，流动相A为0.1％磷酸水溶液。
在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中，还可以具有这样的特征：其中，供试品浓度为0.5mg/mL-1.5mg/mL。
在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中，还可以具有这样的特征：其中，稀释剂为乙腈与水的体积比为(5-6)：(4-5)的混合溶液。
在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中，还可以具有这样的特征：其中，检测器为紫外检测器，检测波长为210nm-250nm。
在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中，还可以具有这样的特征：其中，第一时间段为0min-5.0min，第二时间段为8.0min-11.0min，第三时间段为11.1min-16.0min。
在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中，还可以具有这样的特征：其中，流速为0.5mL/min-1.5mL/min。
在本发明提供的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法中，还可以具有这样的特征：其中，柱温为25℃-40℃。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，因为采用了液相色谱法，流动相洗脱方式为线性梯度洗脱，且在不同的洗脱时段使用了不同比例的流动相，所以，本发明不仅能够有效分离图卡替尼中间体及咪唑，还能对咪唑进行定量分析。
附图说明
图1是本发明的实施例1中图卡替尼中间体样品进行检测的液相色谱图；
图2是图1中A区域的局部放大图；
图3是本发明的实施例1提供的液相条件的线性方程图；
图4是本发明的对比例中图卡替尼中间体样品进行检测的液相色谱图；
图5是图2中A区域的局部放大图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，所使用的流动相、稀释剂、洗针液等均为市售的色谱纯产品。
在下述实施例中，除另有说明外，图卡替尼中间体样品为参照PCT专利申请WO2007059257记载的方法自行制备。
<实施例1>
图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法
本实施例提供了一种图卡替尼中间体的杂质含量的高效液相检测方法，具体的色谱条件如表1所示。
表1色谱条件
采用表1记载的色谱条件对图卡替尼中间体样品进行检测，检测结果的液相色谱图以及局部放大图分别如图1-2所示。
如图1-2所示，图卡替尼中间体峰与咪唑峰能够很好地分离，两者分离度达到54.8，且两者的峰峰型良好，不存在其他杂峰干扰，可以实现对咪唑的定量分析。
按照表1中的仪器工作条件对1.0mg/L的样品溶液进行测定，以10倍信噪比计算测定下限，咪唑的测定下限为0.5μg/mL，换算成样品中物质的质量分数计，其测定下限为0.05％，满足图卡替尼中间体中杂质的检测技术标准要求。
<实施例2>
系统适用性
本实施例针对实施例1提供的液相方法进行系统适用性测试。具体测试方法为：取咪唑对照品溶液连续进样6针。在本实施例中，咪唑对照品样品溶液的配制方法为：精密称取50mg咪唑对照品，置50mL容量瓶中，用稀释剂溶解，必要时超声，定容至刻度，摇匀，作为咪唑-stock-01；精密移取上述咪唑-stock-01溶液1mL，置200mL容量瓶，用稀释剂稀释，定容至刻度，摇匀，即得。标记为STD01。同法配置平行2份，标记为STD02。移取STD01，STD02溶液置进样小瓶，STD01连续进样6次，STD02进样1次。
测试结果如表3所示。
表3系统适用性测试结果
如表3所示，咪唑峰保留时间的RSD为0.00％(≤2％)，峰面积的RSD为0.24％(≤2％)；STD02进样1针的RF值/STD01连续进样前6针的平均RF值为99.96％(98-102％)，因此实施例1提供的液相方法具有良好的系统适用性。
<实施例3>
检测限与定量限
本实施例针对实施例1提供的液相方法进行检测限和定量限的测试。分别配制了LOD溶液和LOQ溶液进行了测试。
在本实施例中，咪唑LOQ溶液的配制方法为：精密移取实施例2中咪唑-stock-01溶液1mL，置10mL的容量瓶，用稀释剂稀释，定容至刻度，摇匀，作为咪唑-LOQ-stock-01；精密移取上述咪唑-LOQ-stock-01溶液1mL，置200mL容量瓶，用稀释剂稀释，定容至刻度，摇匀，即得，标记为LOQ。
在本实施例中，咪唑LOD溶液的配制方法为：精密移取实施例2中STD溶液1mL，置于25mL的容量瓶，用稀释剂稀释，定容至刻度，摇匀，标记为LOD。
测试结果如表4所示。
表4检测限与定量限结果
如表4所示，检测限溶液中咪唑峰的S/N为32.9(S/N≥3)；定量限溶液中咪唑峰的S/N为98.3(S/N≥10)；定量限溶液，连续进样6针，咪唑峰面积的RSD为0.73(≤2％)。
<实施例4>
准确度测试
本实施例针对实施例1提供的液相方法进行准确度的测试。分别配制了SPL溶液、LOQ-SPL溶液以及STD-SPL溶液进行了测试。
在本实施例中，SPL溶液的配制方法为：精密称取50mg供试品，置50mL容量瓶，用稀释剂溶解，必要时超声，定容至刻度，摇匀，即得。标记为SPL溶液。
在本实施例中，LOQ-SPL溶液的配制方法为：精密称取50mg供试品，置50mL容量瓶，用实施例3中LOQ溶液稀释剂溶解，必要时超声，定容至刻度，摇匀，即得。标记为LOQ-SPL溶液。
在本实施例中，STD-SPL溶液的配制方法为：精密称取50mg供试品，置50mL容量瓶，用实施例2中STD溶液稀释剂溶解，必要时超声，定容至刻度，摇匀，即得。标记为STD-SPL溶液。
测试结果如表5-6所示。
表5准确性测试结果1
表6准确性测试结果2
如表6所示，咪唑在LOQ水平的加标回收率为100.67％；在STD水平的加标回收率为98.40％。
<实施例5>
线性范围的测定
本实施例对实施例1提供的液相方法测定了其线性范围，本实施例分别配制了体积分数为0.02％、0.05％、0.1％、0.4％、0.6％、1.0％的咪唑水溶液。
测试结果分别如表7以及图5所示。
表7线性范围数据表
如表7以及图3所示，在实施例提供的液相方法中，咪唑在0.0002mg/mL-0.0105mg/mL的范围内，R2＝1.0000≥0.990，因此保持有良好的线性。
<对比例>
图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法
本对比例提供了一种图卡替尼中间体的杂质含量的高效液相检测方法，具体的色谱条件与实施例1记载的检测方法基本相同，其区别点仅在于梯度洗脱过程中的使用的梯度不同。本对比例所使用的梯度如表8所示。
表8梯度洗脱表
采用表8记载的色谱条件对图卡替尼中间体样品进行检测，检测结果的液相色谱图以及局部放大图分别如图4-5所示。
如图4-5所示，虽然本对比例提供的检测方法也能够有效分离图卡替尼中间体和咪唑杂质，但是咪唑峰明显存在杂峰干扰，所以无法对咪唑进行定量分析。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，因为采用了液相色谱法，流动相洗脱方式为线性梯度洗脱，且在不同的洗脱时段使用了不同比例的流动相，所以，上述实施例不仅能够有效分离图卡替尼中间体及咪唑，还能对咪唑进行定量分析。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，用于使用液相色谱法分离图卡替尼中间体以及咪唑，并对所述咪唑的含量进行检测，所述图卡替尼中间体的结构式为：
其特征在于，所述液相色谱法包括如下液相条件：
色谱柱为Waters atlantis T3色谱柱；
流动相A为0.1vol％磷酸水溶液，
流动相B为乙腈，
流动相洗脱方式为线性梯度洗脱，
洗脱时长为16min-30min，
在第一时间段中，所述流动相A与所述流动相B的体积比为98：2，
在第二时间段中，所述流动相A与所述流动相B的体积比为5：95，
在第三时间段中，所述流动相A与所述流动相B的体积比为98：2，
检测器为紫外检测器，检测波长为210nm-250nm，
所述第一时间段为0min-5.0min，所述第二时间段为8.0min-11.0min，所述第三时间段为11.1min-16.0min。
2.根据权利要求1所述的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，其特征在于：
其中，供试品浓度为0.5mg/mL-1.5mg/mL。
3.根据权利要求1所述的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，其特征在于：
其中，稀释剂为乙腈与水的体积比为(5-6)：(4-5)的混合溶液。
4.根据权利要求1所述的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，其特征在于，
其中，流速为0.5mL/min-1.0mL/min。
5.根据权利要求1所述的图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法，其特征在于，
其中，柱温为25℃-30℃。
CN202211138686.1A 2022-09-19 2022-09-19 一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法 Active CN115436522B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211138686.1A CN115436522B (zh) 2022-09-19 2022-09-19 一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211138686.1A CN115436522B (zh) 2022-09-19 2022-09-19 一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115436522A CN115436522A (zh) 2022-12-06
CN115436522B true CN115436522B (zh) 2023-08-08

Family

ID=84248746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211138686.1A Active CN115436522B (zh) 2022-09-19 2022-09-19 一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115436522B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106932522A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 上海奥博生物医药技术有限公司 一种尼罗替尼中杂质化合物i含量的测定方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106932522A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 上海奥博生物医药技术有限公司 一种尼罗替尼中杂质化合物i含量的测定方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
泊那替尼原料药两种含量测定方法比较;熊远果 等;中国药业;第23卷(第14期);48-50 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115436522A (zh) 2022-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106248838B (zh) 高通量液相色谱串联质谱的检测方法以及检测4种儿茶酚胺代谢物的方法
CN112345651B (zh) 测定水合氯醛或其制剂中卤代酸含量的方法
Can et al. Reversed-phase HPLC analysis of levetiracetam in tablets using monolithic and conventional C18 silica columns
CN107941950B (zh) 超高效液相色谱-串联质谱法同时测定常山胡柚的不同部位中九种功能性成分的方法
CN106033079B (zh) 甲磺酸达比加群酯起始物料f中有关物质咪唑的检测方法
CN115436522B (zh) 一种图卡替尼中间体的杂质含量的检测方法
CN109142586B (zh) 一种液相色谱法测定阿托伐他汀钙中间体ats-9及其杂质b含量的方法
CN110954629A (zh) 一种呋塞米中糠胺含量测定的控制方法
CN114544798B (zh) 盐酸多巴胺中间体1,3-苯并二氧戊烷的检测方法
CN110596269B (zh) 一种同时检测肌酸粉中多种成分的含量测定方法
CN109374778B (zh) 一种测定2-巯基苯并咪唑中有机杂质的方法
CN113447584A (zh) 一种盐酸法舒地尔注射液中高哌嗪的检测分析方法
CN108490086B (zh) 利用液相色谱-离子淌度差分质谱联用技术定量分析福大赛因同分异构体的方法
CN107976489B (zh) 一种测定普瑞巴林中残留吡啶的方法
CN116858978B (zh) 一种同时检测门冬胰岛素和德谷胰岛素的方法及其血浆样品处理方法
CN112067733B (zh) 一种检测维格列汀中三氟乙酸的方法
CN109917045A (zh) 一种同时测定制狗脊饮片中5种成分含量的hplc方法
CN112034054B (zh) 一种水产品中奥美普林含量的检测方法
CN106404929A (zh) 一种刺五加注射液的成分分析方法
CN112379016A (zh) 一种高效液相色谱法测定3-o-十二酰-l-肉碱中左旋肉碱含量的方法
CN111650303A (zh) 一种烟草及烟草制品中异丙菌胺与氟吡菌酰胺的测定方法
CN116263441A (zh) 一种二甲磺酸赖右苯丙胺及其中有关物质的检测方法
CN115586286A (zh) 一种炒僵蚕中草酸铵含量的测定方法
CN112684027A (zh) 一种3-硝基邻苯二甲酸纯度的检测方法
CN114200041A (zh) 一种快速测定食品添加剂中多糖及糖醇的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant