CN102786687B - 聚合度为59的聚天冬酰-l-半胱氨酸、聚天冬酰-l-甲硫氨酸，其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有Ia或Ib结构式的聚合物及其制备方法和应用，具体的是一种聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸、聚天冬酰-L-甲硫氨酸，还涉及其制备方法，包括将DL-天冬氨酸经脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺，进一步与L-半胱氨酸或L-甲硫氨酸反应；本发明还提供了聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸的纳米结构及二者在作为铅驱排剂中的应用，具有毒副作用小、可口服、选择性高、以及跨膜性能好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚合物及其制备方法和应用，特别涉及一种聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸、聚天冬酰-L-甲硫氨酸、及其可药用盐，还涉及其制备方法和在作为铅驱排剂中的应用，本发明属于生物医药领域。
背景技术
聚天冬氨酸生物相容性好，可降解，具有较好的亲水性，羧基侧链易于同其他化合物进行酰胺化和酯化等多种衍生化反应，其衍生物合成路线简短、产物收率高，研究显示聚天冬氨酸有增大其它药物的生物利用度，提高靶向性等作用，例如聚天冬氨酸与柔红霉素或氨甲喋呤共价结合的控释或靶向抗肿瘤药物显示了明显的低毒性。这些优点使聚天冬氨酸类化合物在药物传输系统、组织工程等领域有着良好的应用前景。
工业发展使人类环境中的重金属污染无处不在。与机动车辆的普及有关，环境中的铅含量增长明显。铅污染广泛存在于大气、饮水、土壤和日常用具中。通过以上途径进入人体的铅分布和蓄积在各器官内，在人体内的半衰期长达1460天，蓄积量随年龄增大而增加。超出正常水平的铅一方面对造血、神经、免疫系统器官和组织产生直接毒性，如急性中毒时有食欲不振、失眠、头痛等体症和神经衰弱症候群、中毒性多发性神经炎等神经系统症状；另一方面产生活性氧自由基，同时与超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)等因子作用，影响抗氧化系统对自由基的清除，从而诱导脂质过氧化反应。由脂质过氧化引起的肿瘤、心血管疾病和老年性疾病造成的严重后果还处于未被广泛重视的状态。
虽然临床意义的铅中毒病例往往出现在有铅蒸气与铅烟尘排放的区域，但是更广泛的危害在于由汽车废气导致的空气铅污染，由工业废水导致的水源铅污染，以及瓷器、餐饮、用具的铅超标可引起大面积人群的慢性铅蓄积，使人群铅负荷处于危险水平(血铅水平＞10μg/dL)。日常的铅接触越来越严重，要求新型驱铅治疗药物应具有治疗和预防双重功能。
目前临床治疗铅中毒的药物按结构可以分为氨羧型化合物和巯基化合物两种类型。氨羧型化合物有依地酸二钠钙(Na2Ca-EDTA)和促排灵(CaNa3-DTPA)。巯基化合物有青霉胺和二巯基丁二酸钠。这些药物存在各自的毒副作用，难以长期应用；用于短期治疗也存在不能口服、很难跨过细胞膜以及选择性差和毒副作用大等缺点。寻找毒副作用小、可口服、选择性高、以及跨膜性能好的铅中毒解毒剂和高铅血症治疗剂，成为一种迫切的需要，具有广泛的应用前景。
发明内容
针对以上情况，本发明所要解决的的第一个技术问题是是提供一种具有以下结构式的聚天冬酰-L-半胱氨酸(Ia)和聚天冬酰-L-甲硫氨酸(Ib)：
及
具有结构式Ia的聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的药学可接受的盐；
具有结构式Ib的聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的药学可接受的盐。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供这种聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸的制备方法，包括以下步骤：
A、加热(例如100℃-300℃下，优选150-220℃)使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺；
B、让聚丁二酰亚胺进一步与L-半胱氨酸或L-甲硫氨酸反应，获得聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸或聚天冬酰-L-甲硫氨酸。
脱水缩合的第二个方案是在磷酸的存在下在150-200℃加热使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺；
脱水缩合的第三个方案是在惰性溶剂(例如四氢萘、四氢呋喃等)中在回流100小时，使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺；
脱水缩合的第四个方案是DL-天冬氨酸在200℃熔融反应3小时，使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺。
本发明所要解决的第三个技术问题是描述聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的纳米结构。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸或其所对应的药学上可接受的盐在作为铅驱排剂中的用途。
发明人把半胱氨酸或甲硫氨酸作为药效团，把聚天冬氨酸作为载药系统，通过酰胺键把它们键合构成的聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸显示优秀的驱排铅活性。
本发明的聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸可以制成口服剂型或注射或输液剂型。
本发明按图1所示的操作，将DL-天冬氨酸聚合，生成聚丁二酰亚胺。DL-天冬氨酸与85％磷酸及蒸馏水混合后，在180℃空气浴下减压2.5小时，可顺利地转化为聚合度为59的聚丁二酰亚胺，收率为93.4％；DL-天冬氨酸在四氢萘中回流100小时，可顺利地转化为聚合度为59的聚丁二酰亚胺，收率为44％；DL-天冬氨酸在200℃熔融反应3小时，可顺利地转化为聚合度为59的聚丁二酰亚胺，收率为16.7％。在L-半胱氨酸或L-甲硫氨酸的存在下，按三种途径制得的聚丁二酰亚胺开环，转化为聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸或聚天冬酰-L-甲硫氨酸，产率分别为50％、90％和70％。
元素分析测得按三种条件制备得到的聚丁二酰亚胺C：48.70％，H：3.64％和N：14.22％，此结果相应于聚丁二酰亚胺分子量为11670。聚-α，β-DL-天冬酰-L-半胱氨酸和聚-α，β-DL-天冬酰-L-甲硫氨酸的聚合度均为59，即链长为59。因此聚-α，β-DL-天冬酰-L-半胱氨酸和聚-α，β-DL-天冬酰-L-甲硫氨酸的分子量分别为25857和29194。
本发明用Zeta Sizer(Nano-ZS90)型激光纳米粒度仪测得链长为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸在生理盐水中(浓度为1.5μM、15nM、0.15nM)的平均粒径为200-550nm；链长为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸在生理盐水中(浓度为1μM、10nM、0.10nM)的平均粒径为220-470nm。
本发明用透射电子显微镜(TEM，JEM-200CX；JEOL，Tokyo，Japan)测得链长为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸在水中(浓度为1.5×10-2nM)呈现纳米颗粒(直径3-7nm)和纳米球(直径10-80nm)两种形态。
本发明用络合滴定模型评价了链长为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸对铅的体外络合作用。滴定计算结果：聚天冬酰-L-半胱氨酸与铅的络合物中，铅的含量(以质量计)为48.40％，络合的平均摩尔比为PDC∶Pb2+＝1∶110.21；聚天冬酰-L-甲硫氨酸与铅的络合物中，铅的含量(以质量计)为35.34％，络合的平均摩尔比为为PDC∶Pb2+＝1∶72.43。
本发明用小鼠体内排铅模型评价了链长为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸的体内排铅作用。在本模型中链长为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸在10nM/kg剂量下显示出的排铅活性和空白对照组相比均有显著性差异。
附图说明
图1是链长为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的合成路线图；
图2是链长为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的合成路线图；
图3是链长为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的1.5×10-2nM水溶液电镜图。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。必须指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，决不对本发明造成任何形式的限制。
实施例1.加热减压法制备聚合度为59的聚丁二酰亚胺
5g研细的DL-天冬氨酸、2ml磷酸(85％w/w)和2ml蒸馏水于250ml圆底烧瓶中彻底混匀。反应混合物在180℃空气浴下减压反应2.5小时后趁热往里加20ml二甲基甲酰胺(DMF)，待溶液澄明后滴到100ml蒸馏水中。收集沉淀，用蒸馏水洗至中性，干燥，得到3.4g(收率为93.4％)标题化合物。元素分析(C4H3NO2)n：C，46.76；H，3.35；N，13.64。
实施例2.共沸除水法制备聚合度为59的聚丁二酰亚胺
50g研细的DL-天冬氨酸与500ml四氢萘(化学醇)的悬浮液回流100小时，通过分水器除去生成的水。反应混合物冷至室温后过滤，滤渣先用乙醚洗，再用饱和NaHCO3水溶液洗(3×100ml)。滤饼再先后用水和稀盐酸(1％)反复洗，最后用蒸馏水反复洗至用AgNO3检测不到C1-。滤饼干燥，得到16g(收率为44％)标题化合物。元素分析(C4H3NO2)n：C，45.24；H，3.85；N，13.30。
实施例3.熔融法制备聚合度为59的聚丁二酰亚胺
30g研细的DL-天冬氨酸均匀铺在直径为30cm的器皿底部，200℃加热3小时，反应产物呈橙红色。反应物冷却后用饱和NaHCO3水溶液研磨(3×100m1)，得到的固体反复用蒸馏水洗，离心，沉淀烘干，得5g(收率为17％)标题化合物。元素分析：(C4H3NO2)n：C，46.63；H，3.33；N，13.63。
实施例4.聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的制备
按丁二酰亚胺分子量计算，将等摩尔L-半胱氨酸与聚丁二酰亚胺混合，加入适量蒸馏水成悬浮液，向此悬浮液中加入三乙胺使悬浮反应混合物PH为8.5，参考的三乙胺加入量为每1mmol L-半胱氨酸对应0.18ml三乙胺。将悬浮反应混合物置MARS-xpress微波加速反应器内，65℃反应3小时。反应结束后将反应体系离心，取上清液经sephadex G-10纯化，冻干即得产物。
实施例5.聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的制备
按丁二酰亚胺分子量计算，将等摩尔L-甲硫氨酸与聚丁二酰亚胺混合，加入适量蒸馏水成悬浮液，向此悬浮液中加入三乙胺使悬浮反应混合物PH为8.5，参考的三乙胺加入量为每1mmol L-甲硫氨酸对应0.06ml三乙胺。将悬浮反应混合物置MARS-xpress微波加速反应器内，65℃反应2小时。反应结束后将反应体系离心，取上清液经sephadex G-10纯化，冻干即得产物。
实施例6.聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的急性毒性试验
动物：昆明种小鼠(17-22g，雄性，购自北京大学医学部实验动物部，许可证号，医学字第01-3056)。
方法：12只昆明种小鼠一次尾静脉给予聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸，剂量为10μmol/kg，0.2ml(生理盐水溶液)/只，连续观察7天。给药动物未见行为异常，未见死亡。
实施例7.聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸的体内排铅实验模型
动物：昆明种小鼠(17-22g，雄性，购自北京大学医学部实验动物部，许可证号，医学字第01-3056)。
方法：
动物模型的建立
取体重为20-25g的健康昆明雄性小鼠150只，按每公斤体重8.2mg剂量腹腔注射Pb(CH3COO)2·3H2O，连续注射七天后，将实验动物随机分成15组，每组10只。
给药方式及给药剂量的选择
所有动物在停止染毒48hr之后开始给药，空白组注射0.9％生理盐水，其余各组以腹腔注射或灌胃方式给药，药物均溶于0.2ml去离子水中。腹腔注射给药各组选用0.1nmol/kg聚天冬酰-L-半胱氨酸(1aα)、1nmol/kg聚天冬酰-L-半胱氨酸(1aβ)、10nmol/kg聚天冬酰-L-半胱氨酸(1aγ)和0.1nmol/kg聚天冬酰-L-甲硫氨酸(2aα)，1nmol/kg聚天冬酰-L-甲硫氨酸(2aβ)、10nmol/kg聚天冬酰-L-甲硫氨酸(2aγ)、0.4mmol/kgDL-PA(3a)；灌胃给药各组选用0.1nmol/kg聚天冬酰-L-半胱氨酸(1bα)、1nmol/kg聚天冬酰-L-半胱氨酸(1bβ)、10nmol/kg聚天冬酰-L-半胱氨酸(1bγ)和0.1nmol/kg聚天冬酰-L-甲硫氨酸(2bα)，1nmol/kg聚天冬酰-L-甲硫氨酸(2bβ)、10nmol/kg聚天冬酰-L-甲硫氨酸(2bγ)、0.4mmol/kgDL-PA(3b)。
样本收集
每日给药2hr之后，开始收集小鼠尿液和粪便，持续2天，每日1组小鼠的尿、粪作为一个样本。最后一次给药24hr之后，取小鼠全血后脱颈处死，观察内脏变化，分离并取出脑、心脏、肝、肾、脾及左侧股骨，与全血一并作为样本。
样本处理
所有生物样本均用HNO3∶H2O2(2∶1)在MARS-3000中硝化至呈澄清溶液，转移至10ml容量瓶中，用三蒸水定容，用Varian spectr AA 220Z原子吸收分光光度计测定(石墨炉法)待测元素的含量。
实施例8.聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸的体内排铅实验结果
用原子吸收分光光度计测定样本中铅的浓度，计算出每克样本中铅含量(尿为每毫升样本中铅含量)，进行统计检验。各组织中的铅的含量(μg/g组织)列入表1、2，粪和尿中铅的含量(μg/g粪或尿μg/ml)列入表3.结果表明，本发明的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸有良好的驱排效果。
表1小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后组织中铅的含量
*NS组腹腔注射0.2ml生理盐水，以下各表同；a)与Pb+NS相比，P＜0.05；b)与Pb+NS相比，P＜0.01；n＝10。
表2小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后组织中铅的含量
a).与Pb+NS相比，P＜0.05；b).与Pb+NS相比，P＜0.01；c).与灌胃给药Pb+D-PA 0.4mM/kg相比，P＜0.05；n＝10。
表3小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后粪和尿中铅的含量(μg/g粪或μg/ml尿)
a).与Pb+NS相比，P＜0.05；n＝2。
实施例9.聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸对小鼠体内微量元素的影响。
用原子吸收分光光度计测定样本中铜、铁、钙、锰的浓度，计算出每克样本中铜、铁、钙、锰的含量(尿为每毫升样本中元素含量)，进行统计检验。各组织中微量元素的含量(μg/g组织)列入表4-12.结果表明，本发明的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸对体内微量元素含量无明显影响，有选择性驱排重金属铅的活性。
表4小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后脑组织中微量元素的含量
a).与Pb+NS相比，P＜0.05；n＝10。
表5小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后心脏中微量元素的含量
各组数据与Pb+NS组均无显著性差异(P＞0.05)。
表6小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后肝脏中微量元素的含量
各组数据与Pb+NS组相比均无显著性差异(P＞0.05)。
表7小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后肾脏中微量元素的含量
a)与Pb+NS相比，P＜0.05；n＝10。
表8小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后脾中微量元素的含量
各组数据与Pb+NS组相比均无显著性差异(P＞0.05)。
表9小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后骨中微量元素的含量
a)与Pb+NS相比，P＜0.05；n＝10。
表10小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后血液中微量元素的含量
各组数据与Pb+NS组相比均无显著性差异(P＞0.05)。
表11小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后尿液中微量元素的含量
a)与Pb+NS相比，P＜0.05；n＝2。
表12小鼠经聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸治疗后粪便中微量元素的含量
a)与Pb+NS相比，P＜0.05；n＝2。
实施例10.聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的纳米粒的粒径表征
聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸在水溶液中可形成纳米粒。本发明用纳米粒度仪测定了聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸的粒径。聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸或聚天冬酰-L-甲硫氨酸的溶液的浓度为10nM，测试温度为25℃。采用英国Malvern公司Zeta Sizer(Nano-ZS90)型激光纳米粒度仪，操作软件为DTS(Nano)Program。数据见表13.
表13聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸在溶液中的粒径
*PDC与PDC分别代表本发明中的聚合度为59和聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸。**-Pb代表溶液中加入铅离子，浓度为5μg/ml.
聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸和聚天冬酰-L-甲硫氨酸在水溶液中的粒径大小呈现PH依赖性。化合物与溶液中铅形成络合物后粒径明显变小。
实施例11.电镜表征聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的纳米结构
实验操作：
将化合物溶于水中配置成浓度为1.5×10-2nM溶液，滴在特制铜网上，室温自然挥发干，在透射电子显微镜(TEM，JEM-200CX；JEOL，Tokyo，Japan)下观察其形态及粒径并用照片记录。聚天冬酰-L-半胱氨酸呈现纳米颗粒(直径3-7nm)、纳米球(直径10-80nm)和纳米草莓直径(100-153nm)三种结构。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。
Claims (12)
1.具有结构式Ⅰa的聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸：
2.具有结构式Ⅰb的聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸：
3.权利要求1所述的具有结构式Ⅰa的聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的药学可接受的盐。
4.权利要求2所述的具有结构式Ⅰb的聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的药学可接受的盐。
5.制备权利要求1所述的聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、加热至100℃-300℃使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺；
B、让聚合度为59的聚丁二酰亚胺进一步与L-半胱氨酸反应，获得聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸。
6.制备权利要求2所述的聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、加热至100℃-300℃使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺；
B、让聚合度为59的聚丁二酰亚胺进一步与L-甲硫氨酸反应，获得聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于脱水缩合是在磷酸的存在下在150–200℃加热使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺；或
脱水缩合反应是在惰性溶剂中在回流100小时，使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺；或
脱水缩合是DL-天冬氨酸200℃熔融反应3小时，使DL-天冬氨酸脱水缩合生成聚合度为59的聚丁二酰亚胺。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于惰性溶剂为四氢萘或四氢呋喃其中至少一种。
9.权利要求1所述的聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸在制备排铅剂中的用途。
10.权利要求2所述的聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸在制备排铅剂中的用途。
11.权利要求3所述的聚合度为59的聚天冬酰-L-半胱氨酸的药学可接受的盐在制备排铅剂中的用途。
12.权利要求4所述的聚合度为59的聚天冬酰-L-甲硫氨酸的药学可接受的盐在制备排铅剂中的用途。
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| CN101455843A (zh) * | 2008-12-25 | 2009-06-17 | 华东师范大学 | 一种顺铂聚合物胶束的制备方法及其应用 |
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- 2011-05-19 CN CN201110132731.8A patent/CN102786687B/zh active Active
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| J.KOVACS et al."Chemical Studies of Polyaspartic Acids".《J. Org. Chem.》.1961,第26卷第1084-1091页. |
Also Published As
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