CN106046029B - 一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法 - Google Patents

一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106046029B
CN106046029B CN201610379752.2A CN201610379752A CN106046029B CN 106046029 B CN106046029 B CN 106046029B CN 201610379752 A CN201610379752 A CN 201610379752A CN 106046029 B CN106046029 B CN 106046029B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cpt
reproducibility
small molecules
camptothecine
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610379752.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106046029A (zh
Inventor
许志刚
康跃军
薛鹏
石潇潇
侯美丽
高永娥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southwest University
Original Assignee
Southwest University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southwest University filed Critical Southwest University
Priority to CN201610379752.2A priority Critical patent/CN106046029B/zh
Publication of CN106046029A publication Critical patent/CN106046029A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106046029B publication Critical patent/CN106046029B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化学药物领域，具体涉及一类还原性响应两亲性小分子前药的制备与用途，其制备包括以下步骤：制备还原性响应的喜树碱(CPT)前驱体；制备还原性响应两亲性小分子前药。该前药的自组装递送系统，有效提高药物上载量和双药协同效应，解决现有小分子前药技术载体比例较高，药物上载量偏低，难以保证药物的选择性可控释放等问题。

Description

一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体涉及一类还原性响应两亲性小分子前药生物刺激响应型的两亲性小分子前药的制备与用途。
背景技术
喜树碱（Camptothecin, 简称CPT，, 化学结构式：C20H16N2O4，CAS 号：7689-03-4，相对分子量：348.43）是从我国中南、西南的广泛分布的喜树中提纯出的一类疏水性的抗癌药物。喜树碱对肝癌和头颈部癌等具有强的抗癌活性，其可能的作用机制是活性喜树碱能稳定拓扑异构酶Ⅰ和DNA 的共价化合物，形成一类三元可解离的复合物，通过造成DNA 的损失，进而导致细胞死亡。
由于喜树碱药物分子尺寸较小且水中溶解度极低，因此在药物递送过程中面临非特异选择性、药物利用率较低、肾清除率较高以及毒副作用较强等问题亟待解决，因此提高其水溶性和保护其生物活性具有重要的科学意义。
基于纳米技术的药物递送系统（纳米药物）可有效结合小分子药物和纳米技术的双重优势，将药物递送到肿瘤位点，显著提高药物的治疗效率和降低毒副作用。一些研究报道中，通过在CPT 分子中利用酯键或酰胺键的连接引入亲水性的聚乙二醇，酯键的断裂往往需要生物体内广泛分布的酯酶参与，而酰胺键在生物体内一般非常稳定，因此基于酯键或酰胺键的小分子前药无法很好地实现药物在肿瘤位点选择性的释放，难以有效降低药物递送过程中引起的毒副作用。
发明内容
本发明的一个目的在于，提供一种兼具小分子前药和纳米药物优势于一体的基于还原响应性两亲性小分子前药及其制备方法，其自组装的递送系统能有效提高药物上载量和双药协同效应，解决当前小分子前药递送系统靶向传递以及药物选择性的可控释放问题，推动肿瘤的精确诊断与高效治疗的技术的发展。
本发明第二个目的在于，提供上述还原性响应两亲性小分子前药的制备方法。
本发明的第三个目的在于，提供还原性响应两亲性小分子前药在药物靶向传递以及药物选择性的可控释放靶向药物传递中发挥的作用。
本发明的上述目的和其他目的通过以下技术方案来解决：
还原性响应两亲性小分子前药是在喜树碱的唯一羟基位置引入还原响应的双硫键，再引入亲水性药物分子，该亲水性小分子前药，可以自组装成高稳定性的纳米胶束，提高了疏水性药物分子的水溶性，增加药物上载量，其亲水性药物的靶向传递功能可精确选择释放出药物。
所述的亲水性药物分子是具有靶向功能的叶酸分子或者是兼具靶向功能与药物功能的甲氨蝶呤。
本发明提供一类还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：所述还原性响应两亲性小分子前药的制备方法包括以下步骤：
（1）制备还原性响应的喜树碱（CPT）前驱体：将喜树碱（CPT），三光气，4-二甲氨基吡啶（DMAP），双(2-羟基乙基)二硫醚（BHD）的混合物分散到二氯甲烷（DCM）中，搅拌过夜，纯化后得到所需产物喜树碱（CPT）前驱体；
（2）制备还原性响应两亲性小分子前药：包含双硫键的喜树碱（CPT）前驱体分散于对应有机溶剂中，引入亲水性药物分子叶酸（FA）或氨甲喋呤（MTX）,通过酯化反应，获得还原性响应两亲性小分子前药FA-CPT 和MTX-CPT,纯化后得到所需产物。
优选地，本发明提供的还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中喜树碱（CPT）前驱体的合成具体方法如下：氩气(Ar)氛围条件下，首先将喜树碱（CPT）原始分子溶于无水二氯甲烷（DCM）中，接着分别滴加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）和固体三光气的二氯甲烷（DCM）溶液，避光下搅拌20 分钟后，将含一定量的双(2-羟基乙基)二硫醚（BHD）的无水四氢呋喃（THF）溶液缓慢滴加进去，搅拌过夜。经过分离提纯后，获得单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）。
优选地，本发明提供的还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中还原性响应两亲性小分子前药FA-CPT 的合成具体方法如下：在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）、亲水性药物分子叶酸（FA）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中， 0℃下避光搅拌30分钟，接着加入一定量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，0℃搅拌2 小时后升至室温并搅拌48 h，经过分离提纯，获得还原性响应两亲性小分子前药产物FA-CPT。
优选地，本发明提供的还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中还原性响应两亲性小分子前药MTX-CPT 的合成具体方法如下：在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）、氨甲喋呤（MTX）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于无水二甲基亚砜（DMSO）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）v:v=1:1的混合溶剂中，0 ℃下避光搅拌30 分钟，加入一定量的二环己基碳二亚胺（DCC），0 ℃下搅拌2小时后升至室温并搅拌48h，纯化后获得还原性响应两亲性小分子前药MTX-CPT。
本发明的优点和有益效果在于：本发明提出了一类兼具小分子前药和纳米药物优势于一体的基于还原响应性两亲性小分子前药及其制备方法，该前药的自组装递送系统，有效提高药物上载量和双药协同效应，解决当前小分子前药递送系统靶向传递以及药物选择性的可控释放问题，其中，叶酸（靶向功能）和甲氨蝶呤（兼靶向与药物功能）分子的引入，可暂时屏蔽（OFF）药物分子的荧光，通过与癌细胞表面叶酸受体的特异性结合，导致纳米胶束的解组装，药物分子的荧光可得到还原（ON），实现癌细胞的精确诊断后，药物在刺激响应下释放出药物，实现了癌症的精确诊断与治疗。
附图说明
下面结合附图对本发明的优选实施方式进行详细或者优选地描述，其中，
图1 为实施例1 中还原性响应两亲性小分子前药（FA-CPT 或MTX-CPT）的合成示意图。
图2 为实施例 1 中还原性响应两亲性小分子前药（FA-CPT）的核磁示意图。
图3 为实施例1 中小分子前药纳米胶束的DLS 图。
图4 为实施例1 中小分子前药纳米胶束的TEM 图。
图5 为实施例1 中小分子药物纳米胶束的对HeLa 癌细胞的体外毒性图。
具体实施方式
根据本发明的技术方案，在不变更本发明的实质精神的情况下，本领域的普通技术人员可以提出本发明的多个结构方式。因此以下具体实施方式以及附图只是对本发明的技术方案的具体说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
一类还原性响应两亲性小分子前药，其特征在于：在喜树碱的唯一羟基位置引入还原响应的双硫键，再引入亲水性药物分子，结构通式如下，
其中，R 为亲水性药物分子。
一类还原性响应两亲性小分子前药，其特征在于：所述的亲水性药物分子是具有靶向功能的叶酸分子或者是兼具靶向功能与药物功能的甲氨蝶呤。
本发明提供一种还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：还原性响应两亲性小分子前药的制备方法包括以下步骤：
（1）制备还原性响应的喜树碱（CPT）前驱体：将喜树碱（CPT），三光气，4-二甲氨基吡啶（DMAP），双(2-羟基乙基)二硫醚（BHD）的混合物分散到二氯甲烷（DCM）中，搅拌过夜，纯化后得到所需产物喜树碱（CPT）前驱体；
（2）制备两亲性小分子前药：包含双硫键的喜树碱（CPT）前驱体分散于对应有机溶剂中，引入亲水性药物分子叶酸（FA）或氨甲喋呤（MTX）, 通过酯化或酰胺化反应，获得还原性响应两亲性小分子前药FA-CPT 和MTX-CPT,纯化后得到所需产物。
所述步骤（1）中喜树碱（CPT）前驱体的合成具体方法如下：氩气(Ar)氛围条件下，首先将喜树碱（CPT）原始分子溶于无水二氯甲烷（DCM）中，接着分别滴加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）和固体三光气的二氯甲烷（DCM）溶液，避光下搅拌20 分钟后，将含一定量的双(2-羟基乙基)二硫醚（BHD）的无水四氢呋喃（THF）溶液缓慢滴加进去，搅拌过夜。经过分离提纯后，获得单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）。
所述步骤（2）中还原性响应两亲性小分子前药FA-CPT 的合成具体方法如下：在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）、亲水性药物分子叶酸（FA）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中， 0℃下避光搅拌30 分钟，接着加入一定量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，0℃搅拌2 小时后升至室温并搅拌48 h，经过分离提纯，获得还原性响应两亲性小分子前药产物FA-CPT。
所述步骤（2）中还原性响应两亲性小分子前药MTX-CPT 的合成具体方法如下：在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）、氨甲喋呤（MTX）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于无水二甲基亚砜（DMSO）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合溶剂中（v:v=1:1）中，0 ℃下避光搅拌30 分钟，加入一定量的二环己基碳二亚胺（DCC），0 ℃下搅拌2 小时后升至室温并搅拌48h，纯化后获得还原性响应两亲性小分子前药MTX-CPT。
本发明中涉及提纯的方法可以是萃取和柱色谱等。
实施例1
根据附图1 所示的反应式，在氩气(Ar)氛围条件下，首先将一定量的纯喜树碱（CPT）分子溶于无水二氯甲烷（DCM）中，接着分别加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）和固体三光气的DCM 溶液，避光下搅拌20 分钟后，加入一定量的双(2-羟基乙基)二硫醚（BHD）的无水四氢呋喃（THF）溶液，搅拌过夜。经过分离提纯后，获得单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）；在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）、亲水性药物分子叶酸（FA）（取代基R=H 时）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中， 0℃下避光搅拌30 分钟，接着加入一定量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，0 ℃搅拌2 小时后升至室温并搅拌48 h，经过萃取分离、柱色谱提纯，获得还原性响应两亲性小分子前药产物FA- CPT。
采用核磁共振测定1H-NMR 氢谱来确定实施例1 中靶向材料的结构，选用的溶剂为d-DMSO，结果如图2 所示。3.4ppm 为亲水性药物分子叶酸（FA）上-N-H上的H，7.3ppm 的质子峰为BHD 中的H。3.0ppm 以下为FA-CPT 中基团相互影响加强之后的质子H 峰，以上氢核磁谱图证实了FA-CPT 的合成形成。
实施例2
将实施例1 中制备的小分子前药制备成纳米胶束：室温情况下，配备5 mg/mL的还原性响应两亲性小分子前药产物FA-CPT 的二甲基亚砜（DMSO）溶液，缓慢滴加到去离子水中，搅拌一定时间后，透析获得浅黄色的小分子前药纳米胶束（图3 右上角所示），通过动态光散射法（DLS）和透视电镜（TEM）进行表征。如图3 所示为小分子前药纳米胶束DLS 图，结果显示小分子前药纳米胶束的平均直径为 46.4nm，其粒径分布系数为0.218，呈现良好的单分散状态。如图4所示为小分子前药纳米胶束透射电镜图，表明结果显示胶束直径约为30nm。将实施例2 中制备的小分子前药纳米胶束对HeLa 癌细胞的体外毒性示意图，随着喜树碱（CPT）浓度增加与作用时间增加，HeLa 癌细胞的细胞活性明显下降，随着还原性响应两亲性小分子前药产物FA-CPT 浓度的增加HeLa 癌细胞的细胞活性明显下降，作用时间越长，活性下降越剧烈，即随着时间的增加（从24h 到72h），还原性响应两亲性小分子前药产物FA-CPT 形成的前药胶束对HeLa肿瘤细胞的一直持续增加。
实施例3
根据附图1 所示的反应式，在氩气(Ar)氛围条件下，首先将一定量的纯喜树碱（CPT）分子溶于无水二氯甲烷（DCM）中，接着分别加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）和固体三光气的DCM 溶液，避光下搅拌20 分钟后，加入一定量的双(2-羟基乙基)二硫醚（BHD）的无水四氢呋喃（THF）溶液，搅拌过夜。经过分离提纯后，获得单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）；一定量的单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）、氨甲喋呤（MTX）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于无水二甲基亚砜（DMSO）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合溶剂中（v:v=1:1）中，0℃下避光搅拌30 分钟，加入一定量的二环己基碳二亚胺（DCC），0 ℃下搅拌2 小时后升至室温并搅拌48h，纯化后获得还原性响应两亲性小分子前药MTX-CPT。
容易理解，本发明通过在喜树碱唯一的羟基位置中引入还原响应的双硫键，独立地引入叶酸（FA）或甲氨蝶呤（MTX）亲水性药物分子，获得还原性响应的两亲性小分子前药，所得两亲性小分子前药可自组装成药物纳米胶束，并可选择性的释放出药物，解决了疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。 FA（靶向功能）和MTX（兼靶向与药物功能）分子的引入，可暂时屏蔽（OFF）药物分子的荧光，通过与癌细胞表面叶酸受体的特异性结合，导致纳米胶束的解组装，药物分子的荧光可得到还原（ON），实现癌细胞的精确诊断后，药物在刺激响应下释放出药物，实现了药物靶向传递、高药物上载量、刺激响应控制的药物释放、高胶束稳定性，能对癌症精确诊断与治疗。

Claims (5)

1.一类还原性响应两亲性小分子前药，其特征在于：在喜树碱的唯一羟基位置引入还原响应的双硫键，再引入亲水性药物分子，结构通式如下，
其中，R 为亲水性药物分子；所述的亲水性药物分子是具有靶向功能的叶酸分子或者是兼具靶向功能与药物功能的氨甲蝶呤。
2.根据权利要求1 所述的还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：所述还原性响应两亲性小分子前药的制备方法包括以下步骤：
（1）制备还原性响应的喜树碱（CPT）前驱体：将喜树碱（CPT），三光气，4-二甲氨基吡啶，双(2-羟基乙基)二硫醚（BHD）的混合物分散到二氯甲烷中，搅拌过夜，纯化后得到所需产物喜树碱（CPT）前驱体；
（2）制备两亲性小分子前药：包含双硫键的喜树碱（CPT）前驱体分散于对应有机溶剂中，引入亲水性药物分子叶酸（FA）或氨甲喋呤（MTX）, 通过酯化反应，获得还原性响应两亲性小分子前药FA-CPT 和MTX-CPT,纯化后得到所需产物。
3.根据权利要求2 所述的还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中喜树碱（CPT）前驱体的合成具体方法如下：氩气(Ar)氛围条件下，首先将喜树碱（CPT）原始分子溶于无水二氯甲烷中，接着分别滴加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）和固体三光气的二氯甲烷溶液，避光下搅拌20 分钟后，将含一定量的双(2-羟基乙基)二硫醚（BHD）的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加进去，搅拌过夜；经过分离提纯后，获得单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）。
4.根据权利要求2 所述的还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中还原性响应两亲性小分子前药FA-CPT 的合成具体方法如下：在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）、亲水性药物分子叶酸（FA）、4-二甲氨基吡啶溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中， 0℃下避光搅拌30 分钟，接着加入一定量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，0℃搅拌2小时后升至室温并搅拌48 h，经过分离提纯，获得还原性响应两亲性小分子前药产物FA-CPT。
5.根据权利要求2所述的还原性响应两亲性小分子前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中还原性响应两亲性小分子前药MTX-CPT 的合成具体方法如下：在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的单羟基取代的喜树碱前驱体（BHD-CPT）、氨甲喋呤（MTX）、4-二甲氨基吡啶溶于无水二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺v:v=1:1的混合溶剂中，0 ℃下避光搅拌30 分钟，加入一定量的二环己基碳二亚胺，0 ℃下搅拌2 小时后升至室温并搅拌48h，纯化后获得还原性响应两亲性小分子前药MTX-CPT。
CN201610379752.2A 2016-06-01 2016-06-01 一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法 Expired - Fee Related CN106046029B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610379752.2A CN106046029B (zh) 2016-06-01 2016-06-01 一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610379752.2A CN106046029B (zh) 2016-06-01 2016-06-01 一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106046029A CN106046029A (zh) 2016-10-26
CN106046029B true CN106046029B (zh) 2019-01-22

Family

ID=57172936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610379752.2A Expired - Fee Related CN106046029B (zh) 2016-06-01 2016-06-01 一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106046029B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831805B (zh) * 2017-03-21 2019-03-15 莎穆(上海)生物科技有限公司 一种喜树碱-阿霉素前药及其制备方法和应用
CN108785683A (zh) * 2017-04-27 2018-11-13 西南大学 一种还原响应性药物-药物共轭体的制备方法
CN106924749B (zh) * 2017-05-16 2019-12-03 西南大学 一种pH响应与协同治疗的靶向小分子前药的制备方法
CN107033305B (zh) * 2017-05-20 2019-03-01 西南大学 一种还原性响应的两亲性蠕虫状单分子前药的制备方法
CN110227165A (zh) * 2018-03-06 2019-09-13 西南大学 一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法
CN109045306A (zh) * 2018-11-07 2018-12-21 西南大学 一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法
CN109908084B (zh) * 2019-04-11 2021-06-25 临沂大学 一种铂交联喜树碱前药胶束纳米药物及其制备方法和应用
CN110652518A (zh) * 2019-05-05 2020-01-07 海南亚洲制药股份有限公司 一种靶向型纳米载药系统及其制备方法
WO2021005583A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Camptothecin derivatives with a disulfide moiety and a piperazine moiety

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105457038A (zh) * 2015-11-09 2016-04-06 东南大学 一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140010517A (ko) * 2012-07-12 2014-01-27 고려대학교 산학협력단 약물 전달 및 세포내 흡수의 직접 모니터링이 가능한 약물전달 복합체 및 그 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105457038A (zh) * 2015-11-09 2016-04-06 东南大学 一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Glutathione (GSH)-Responsive Near-Infrared (NIR) Theranostic Prodrug for Cancer Therapy and Imaging;Fanpeng Kong等;《Anal. Chem.》;20160524;第6450-6456页，尤其是摘要以及Scheme 1- Scheme 2，Fig.1-Fig.6
A Glutathione (GSH)-Responsive Near-Infrared (NIR) Theranostic Prodrug for Cancer Therapy and Imaging;Fanpeng Kong等;《Anal. Chem.》;20160524;第6450-6456页，摘要以及Scheme 1- Scheme 2，Fig.1-Fig.6
Camptothecin delivery into hepatoma cell line by galactose-appended fluorescent drug delivery system;Sun Dongbang等;《RSC Adv》;20140409;第18744-18748页，Scheme 2
Chaoyu Liu等.Folate-Decorated and Reduction-Sensitive Micelles Assembled from Amphiphilic Polymer−Camptothecin Conjugates for Intracellular Drug Delivery.《Mol. Pharmaceutics》.2014,第4258-4269页，尤其是Figure 1- Figure 3，第4263页右栏最后1段以及第4264页左栏第1段.
Direct Fluorescence Monitoring of the Delivery and Cellular Uptake of a Cancer-Targeted RGD Peptide-Appended Naphthalimide Theragnostic Prodrug;Min Hee Lee等;《J. Am. Chem. Soc.》;20120529;第12668-12674页，摘要，以及Scheme 1- Scheme 2，Fig.1-Fig.7
In Vivo and in Situ Tracking Cancer Chemotherapy by Highly Photostable NIR Fluorescent Theranostic Prodrug;Xumeng Wu等;《J. Am. Chem. Soc.》;20140213;第3579-3588页
Non-Invasive, Real-Time Reporting Drug Release In Vitro and In Vivo;Yanfeng Zhang等;《Chem Commun》;20150317;第6948-6951页，摘要，以及Scheme 1
Reduction-Responsive Dithiomaleimide-Based Nanomedicine with High Drug Loading and FRET-Indicated Drug Release;Hua Wang等;《Chem Commun》;20150218;第4807-4810页，摘要，以及Scheme 2
Reduction-responsive fluorescence off–on BODIPY–camptothecin conjugates for self-reporting drug release;Yang Liu等;《J. Mater. Chem. B》;20160308;第2332-2337页，尤其是摘要，第2332页右栏第2段，以及Scheme 1，Fig.1-Fig.8
Reduction-responsive fluorescence off–on BODIPY–camptothecin conjugates for self-reporting drug release;Yang Liu等;《J. Mater. Chem. B》;20160308;第2332-2337页，摘要，第2332页右栏第2段，以及Scheme 1，Fig.1-Fig.8
Synthesis and activity of a folate peptide camptothecin prodrug;Walter A. Henne等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20060809;第5350-5355页，尤其Scheme 2.Scheme 3.
The self-assembling camptothecin-tocopherol prodrug: An effective approach for formulating camptothecin;Jianqin Lu等;《Biomaterials》;20150531;第176-187页，尤其是摘要以及Scheme 2.，Table 1，Fig.1-Fig.8
The self-assembling camptothecin-tocopherol prodrug: An effective approach for formulating camptothecin;Jianqin Lu等;《Biomaterials》;20150531;第176-187页，摘要以及Scheme 2，Table 1，Fig.1-Fig.8）

Also Published As

Publication number Publication date
CN106046029A (zh) 2016-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106046029B (zh) 一类还原性响应两亲性小分子前药及其制备方法
Liu et al. Development of novel lignin-based targeted polymeric nanoparticle platform for efficient delivery of anticancer drugs
CN111494640B (zh) 氧化还原双敏感三硫键桥连二聚体前药及其自组装纳米粒
CN111484501A (zh) 羟基喜树碱亚油酸酯小分子前药及其自组装纳米粒的构建
CN112089845B (zh) 紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用
CN108785683A (zh) 一种还原响应性药物-药物共轭体的制备方法
CN109568595A (zh) 核酸-药物结合物、药物递送系统及其制备方法和应用
CN110746598B (zh) 一种可完全降解的gsh/ros双敏感聚合物及其制备方法和应用
Jing et al. Docetaxel prodrug self-assembled nanosystem: synthesis, formulation and cytotoxicity
CN112494458B (zh) 类甘油三酯前药静注自组装纳米粒的构建
CN106620717A (zh) 一种具有逆转肿瘤多药耐药性功能的两亲性缀合物抗肿瘤纳米药及其制备方法和应用
CN103435718A (zh) Peg修饰的透明质酸胆固醇酯
CN113264906A (zh) 多西他赛二聚体小分子前药及其自组装纳米粒的构建
Gui et al. Optimization, characterization and in vivo evaluation of paclitaxel-loaded folate-conjugated superparamagnetic iron oxide nanoparticles
Li et al. Impact of the amount of PEG on prodrug nanoassemblies for efficient cancer therapy
Fattahi et al. Enhancement of the brain delivery of methotrexate with administration of mid-chain ester prodrugs: In vitro and in vivo studies
Dehvari et al. Small-angle neutron scattering studies of microenvironmental and structural changes of Pluronic micelles upon encapsulation of paclitaxel
CN105968370B (zh) 三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物及其制备方法和应用
Li et al. Carrier-free, functionalized pure drug nanorods as a novel cancer-targeted drug delivery platform
CN110251685B (zh) 紫杉醇-黄连素纳米药物的合成方法与应用
CN102727905B (zh) 一种金纳米-紫杉醇结合物及其制备方法和应用
CN107216362A (zh) 一种阿糖胞苷两亲性小分子前药及其制备方法和应用
CN114796513A (zh) 二硒键桥连多西他赛二聚体前药及其自组装纳米粒
CN115300637B (zh) 硫属杂化键桥连二聚体前药及其自组装纳米粒、制备方法与应用
CN104758244B (zh) 一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190122