CN103059291B - 聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法，进一步扩展了聚氨基酸材料在生物医药领域的应用。该两嵌段聚氨基酸的结构通式如(Ι)，式中，j为1~10的整数，m为5~200的整数，n为5~200的整数，R1为引发剂端基，R2为α-氨基酸侧链基团。本发明还提供聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸的制备方法。本发明的两嵌段共聚物不仅制备过程简单，生物相容性好，而且具有温敏特性，能够应用在靶向药物传输等生物医药领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法，属于生物可降解高分子合成领域。
背景技术
在抗肿瘤领域中，纯药物由于无靶向作用且半衰期短而无法在机体内得到充分利用，其对机体也有较强的副作用，这导致了很多本身具有良好药效的抗肿瘤药物难以大面积推广使用。为了解决这些问题，科研工作者合成了大量的生物材料用于药物输送，并试图利用EPR效应（实体瘤的高通透性和滞留效应），使药物富集于肿瘤部位。但EPR本身的富集效果并不显著，这就需要将材料靶向化、智能化，从而达到一种协同效果。如加入靶向基团，或修饰聚合物使其对肿瘤部位的某些微环境具有响应性，从而达到主动靶向和被动靶向的药物富集作用。
为实现载药材料的环境刺激响应性，研究人员将具有刺激响应性的聚合物片段引入到共聚物结构中，如中国专利201210147897.1公开的一种双亲水温敏聚合物纳米胶束的制备方法，其利用嵌段聚合物的亲水段和疏水段自组装形成胶束来实现载药，虽然该载药聚合物具备温敏性，但聚合物的生物相容性和生物可降解性并不理想，导致其在体内应用方面有一定的局限性。
聚氨基酸是一种对生物体无毒无免疫源性、结构稳定，具有良好生物相容性的高分子材料，并可以通过体内的水解或酶解反应最终降解为小分子的氨基酸并被人体吸收。上世纪90年代，科研工作者成功开发并实现NCA的可控聚合，这使获得可控结构的聚氨基酸成为研究领域的热点，推动了聚氨基酸材料在生物载药领域的应用。
聚氨基酸药物载体大多不具有环境响应性，为解决这一技术问题，研究者对氨基酸侧基进行了修饰，如Biomacromolecules 2011，12，2859–2863公开了一种温敏的聚L-谷氨酸酯材料，中国专利20121057407.6公开了一种L-氨基酸改性的温敏型微凝胶，这两项技术对聚氨基酸进行单一修饰，使其具有温敏特性；再如ACS Macro Lett.，2012，1，727–731公开了一种以“Click“法合成的温度、PH双敏感的聚氨基酸材料。
但现有技术中，还没有以聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)和聚氨基酸共聚而成的载药聚氨基酸材料。
发明内容
本发明提供一种聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法，进一步扩展了聚氨基酸材料在生物医用领域的应用，本发明的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物具有优异的生物可降解性、生物相容性及环境刺激响应性。
本发明提供一种聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物，其结构通式如下：
式中，j，m，n为聚合度，j为1~10的整数，m为5~200的整数，n为5~200的整数，R1为引发剂端基，R2为α-氨基酸侧链基团。
优选的是，所述的R1为端基为伯胺基的引发剂引发聚合后所产生的末端基团，更优选的是，所述的R1为、或者。
优选的是，所述的R2为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯、甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-苏氨酸、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸、精氨酸或者组氨酸的侧链基团，更优选的是，所述的R2为、、、 或者。
本发明还提供聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在无水条件下，将γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐用无水溶剂溶解，得到γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶液；
(2)向γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶液中加入伯胺引发剂，-25~100℃反应1~168h，得到混合溶液；
(3)向混合溶液中加入氨基酸-N-内羧酸酐，-25~100℃反应1~168h，得到两嵌段共聚物溶液；
(4)将两嵌段共聚物溶液经沉降，过滤，洗涤，干燥后，得到聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物。
优选的是，所述的伯胺引发剂、γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1:(5~200):(5~200)。
优选的是，步骤(2)中，5~45℃反应72~120h，更优选的是，25℃反应72h。
优选的是，步骤(3)中，5~45℃反应72~120h，更优选的是，25℃反应72h。
优选的是，所述的氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或者组氨酸-N-内羧酸酐，更优选的是γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐或者ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐。
优选的是，所述的氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐或者ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐时，还包括步骤(5)，将得到的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物进行脱保护。
优选的是，所述的伯胺引发剂为含伯胺数在1~2，分子量在50~1000的有机分子，更优选的是正己胺、烯丙胺或者炔丙胺。
优选的是，所述的γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为乙氧基数目为1~10的γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，更优选的为乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、二乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、三乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐或者五乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
优选的是，所述的无水溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和三氯甲烷中的一种或多种的混合，更优选的是N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物具有良好的生物相容性及生物可降解性，在体内能够分解成小分子，对人体无毒副作用，可应用于生物医学领域，且其具备温度敏感性，可对温度变化产生响应，能够应用于担载药物的被动靶向释放；
(2)本发明的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物，聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)嵌段为亲水段，且具有温敏特性，聚氨基酸嵌段为疏水嵌段，如若该聚氨基酸嵌段能引入的聚氨基酸嵌段为另一种环境响应基团，如具PH敏感的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)嵌段，则该两嵌段聚合物兼具温敏、PH敏感双重特性，两嵌段共聚物在水溶液中由于亲疏水作用会发生自组装，形成一定的内疏水外亲水的胶束结构，实现疏水空腔担载模型药物。
附图说明
图1为本发明实施例2制备的实验编号3的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的核磁共振谱图。
具体实施方式
聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物，该两嵌段聚氨基酸由聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)嵌段和聚氨基酸嵌段组成，聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)嵌段和聚氨基酸嵌段的数均分子量范围均为500~30000，其结构通式为：
式中，j，m，n为聚合度，j为1~10的整数，m为5~200的整数，n为5~200的整数，R1为引发剂残基，R2为α-氨基酸侧链基团；
所述的两嵌段共聚物的分散度为1.1~1.5。
本发明中，所述的R1优选为端基为伯胺基的引发剂引发聚合后所产生的末端基团，更优选的是，R1为、或者。
本发明中，所述的R2优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯、甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-苏氨酸、γ-苯甲基-L-天冬
氨酸酯、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸、精氨酸或者组氨酸的侧链基团，更优选的是，所述的R2为、、、 或者。
聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法：
在无水条件下，将γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐用无水溶剂溶解，得到γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶液，搅拌下加入伯胺引发剂，-25~100℃，搅拌子搅拌下反应1~168h，得到混合溶液，向混合溶液中加入氨基酸-N-内羧酸酐，-25~100℃，搅拌子搅拌条件下继续反应1~168h，得到两嵌段共聚物溶液，将两嵌段共聚物溶液倒入体积为溶剂10倍量的乙醚中沉降，过滤，洗涤，25℃真空干燥24h，得到聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物；
所述的氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或者组氨酸-N-内羧酸酐。
聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法：
在无水条件下，将γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐用无水溶剂溶解，得到γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶液，搅拌下加入伯胺引发剂，-25~100℃，搅拌子搅拌条件下反应1~168h，得到混合溶液，向混合溶液中加入氨基酸-N-内羧酸酐，-25~100℃，搅拌子搅拌条件下继续反应1~168h，得到两嵌段共聚物溶液，将两嵌段共聚物溶液倒入体积为溶剂10倍量的乙醚中沉降，过滤，洗涤，25℃真空干燥24h，得到聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物，然后将得到的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物进行脱保护，得到另一种聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸)-聚氨基酸两嵌段共聚物；
所述的氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐或者ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐。
本发明中，所述的伯胺引发剂、γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比优选为1:(5~200):(5~200)。
本发明中，所述的加入伯胺引发剂后，优选5~45℃反应72~120h，更优选的是，25℃反应72h。
本发明中，所述的加入氨基酸-N-内羧酸酐后，优选5~45℃反应72~120h，更优选的是，25℃反应72h。
本发明中，所述的伯胺引发剂优选为含伯胺数在1~2，分子量在50~1000的有机分子，更优选的是正己胺、烯丙胺或者炔丙胺。
本发明的γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为现有技术，所述的γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐优选为乙氧基数目为1~10的γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，包括乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、四乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、六乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、七乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、八乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、九乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，更优选的为乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、二乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、三乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐或者五乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
本发明中，所述的无水溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和三氯甲烷中的一种或多种的混合，更优选的是N,N-二甲基甲酰胺。
本发明中聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物进行脱保护的方法为现有技术，本发明提供将聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱保护制备聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-谷氨酸)，和聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)脱保护制备聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)的方法，但本发明不限于此。
聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-谷氨酸)两嵌段共聚物的制备：将聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物在25℃下用二氯乙酸溶解，搅拌下加入溴化氢质量含量为33%的溴化氢/冰醋酸混合溶液，25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-谷氨酸)两嵌段共聚物；所述的溴化氢与聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中苯甲基的摩尔比为1:4。
聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：将聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物在25℃下用三氟乙酸溶解，搅拌下加入溴化氢质量含量为33%的溴化氢/冰醋酸混合溶液，25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物；所述的溴化氢与聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中苄氧羰基的摩尔比为1:4。
本发明的侧链基团在现有技术中又称R基团。
本发明所述的聚氨基酸定义为除聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)以外的氨基酸及其衍生物的聚合物。
为使本领域技术人员进一步理解本发明，下面结合实施例及附图进一步说明本发明。
实施例1
不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.1156 g (0.0005 mol)，0.2312 g (0.001 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，2.3120 g (0.01 mol)，4.6240 g (0.02 mol)的γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐放入9个无水的反应瓶中，并分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，25℃搅拌下反应72h，然后向反应瓶中分别加入质量为1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，5.2648g (0.02 mol)，2.6324 g (0.01 mol)，0.2632 g (0.001 mol)，0.1316 g (0.0005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物。所得产物见表1。
表1 不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 12336 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 12865 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 21262 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 55494 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 32662 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 11022 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 10488 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 29525 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 48121 | 90.7 |
表1中，A1/I为γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例2
结合图1说明实施例2
不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的制备：
分别称取0.1376 g (0.0005 mol)，0.2753 g (0.001 mol)，1.3763 g (0.0005 mol)，1.3763 g (0.0005 mol)，1.3763 g(0.0005 mol)，1.3763 g (0.0005 mol)，1.3763 g (0.005mol)，2.7525 g (0.01 mol)，5.5050 g (0.02 mol)的γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水二氧六环将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在25℃搅拌下反应72h，然后向每个反应瓶中分别加入1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005mol)，1.3162 g (0.005 mol)，5.2648g (0.02 mol)，2.6324 g (0.01 mol)，0.2632 g (0.001 mol)，0.1316 g (0.0005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物。所得产物见表2。
表2 不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 12556 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 13262 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 23376 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 57564 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 34776 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 13049 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 12646 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 33842 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 56711 | 90.7 |
表2中，A1/I为γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量的比值。
图1为本发明实施例2制备的实验编号3的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；从图中可以看出，图1.7ppm出现γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元中苯环的信号峰(C6H5-)，4.80-5.10 ppm为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元中与苯环相连的亚甲基的信号峰(C6H5CH2-)，4.75-4.64 ppm为聚(L-谷氨酸)的主链上次甲基(-C(O)CH(CH2-)NH-)，4.70-3.52 ppm为γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯的结构单元的侧基乙氧基信号峰，3.42-3.25 ppm为γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯的结构单元侧基末端甲基的信号峰，2.63-2.49 ppm为聚(L-谷氨酸)的侧链上亚甲基(-CH2CH2C(O)-)的信号峰，2.97-1.68 ppm为聚(L-谷氨酸)的侧链上亚甲基(-CH2CH2C(O)-)的信号峰，1.32-0.90 ppm为引发剂正己胺上的信号峰；图1证实，本发明确实能够制备出(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物。
实施例3
不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.1597 g (0.0005 mol)，0.3193 g (0.001 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，3.1931 g (0.01 mol)，6.3862 g (0.02 mol)的γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水三氯甲烷将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)正己胺，将溶液在25℃搅拌下反应72h，然后向反应瓶中分别加入质量为1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，5.2648g (0.02 mol)，2.6324 g (0.01 mol)，0.2632 g (0.001 mol)，0.1316 g (0.0005 mol) ，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005mol)的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物。所得产物见表3。
表3 不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 12776 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 13658 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 25491 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 59635 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 36891 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 15075 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 14805 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 38160 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 65303 | 90.7 |
表3中，A1/I为γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例4
不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.2037 g (0.0005 mol)，0.4074 g (0.001 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，4.0741 g (0.01 mol)，8.1482 g (0.02 mol)的γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在35℃搅拌下反应80h，然后向反应瓶中分别加入质量为1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，5.2648g (0.02 mol)，2.6324 g (0.01 mol)，0.2632 g (0.001 mol)，0.1316 g (0.0005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g(0.005 mol)的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物。所得产物见表4。
表4 不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 13217 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 14451 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 29720 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 63776 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 41120 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 19128 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 19122 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 46794 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 82482 | 90.7 |
表4中，A1/I为γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例5
不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.3138 g (0.0005 mol)，0.6277 g (0.001 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，6.2767 g (0.01 mol)，12.5534 g (0.02 mol)的γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在25℃搅拌下反应72h，然后向反应瓶中分别加入质量为1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，5.2648g (0.02 mol)，2.6324 g (0.01 mol)，0.2632 g (0.001 mol)，0.1316 g (0.0005 mol)，1.3162 g (0.005 mol)，1.3162 g(0.005 mol)的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物。所得产物见表5。
表5 不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 14318 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 16434 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 40293 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 74128 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 51693 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 29260 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 29915 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 68379 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 125433 | 90.7 |
表5中，A1/I为γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例6
不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.1156 g (0.0005 mol)，0.2312 g (0.001 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，2.3120 g (0.01 mol)，4.6240 g (0.02 mol)的γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在25℃搅拌下反应72h，然后向每个反应瓶中分别加入1.5316 g (0.005 mol)，1.5316g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，6.1262 g (0.02mol)，3.0631 g (0.01 mol)，0.3063 g (0.001 mol)，0.1532 g (0.0005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316g (0.005 mol)ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，继续反应100h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表6。
表6 不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 14576 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 15062 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 23674 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 64668 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 37314 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 11496 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 10746 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 31722 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 50404 | 90.7 |
表6中，A1/I为γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中ε-苄氧羰基-L-赖氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例7
不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.1376 g (0.0005 mol)，0.2753 g (0.001 mol)，1.3763 g (0.005 mol)，1.3763 g (0.005 mol)，1.3763 g (0.005 mol)，1.3763 g (0.005 mol)，1.3763 g (0.005 mol)，2.7525 g (0.01 mol)，5.5050 g (0.02 mol)的γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在45℃搅拌下反应72h，然后向每个反应瓶中分别加入1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，6.1262 g (0.02 mol)，3.0631 g(0.01 mol)，0.3063 g (0.001 mol)，0.1532 g (0.0005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表7。
表7 不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 14796 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 15458 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 25788 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 66738 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 39428 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 13522 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 12905 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 36039 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 58994 | 90.7 |
表7中，A1/I为γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中ε-苄氧羰基-L-赖氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例8
不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.1597 g (0.0005 mol)，0.3193 g (0.001 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，3.1931 g (0.01 mol)，6.3862 g (0.02 mol)的γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在25℃搅拌下反应72h，然后向每个反应瓶中分别加入1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，6.1262 g (0.02 mol)，3.0631 g (0.01 mol)，0.3063 g (0.001 mol)，0.1532 g (0.0005 mol) ，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g(0.005 mol) ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表8。
表8 不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 15016 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 15855 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 27903 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 68809 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 41543 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 15549 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 15064 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 40357 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 67585 | 90.7 |
表8中，A1/I为γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中ε-苄氧羰基-L-赖氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例9
不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.2037 g (0.0005 mol)，0.4074 g (0.001 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，4.0741 g (0.01 mol)，8.1482 g (0.02 mol)的γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在25℃搅拌下反应120h，然后向每个反应瓶中分别加入1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，6.1262 g (0.02 mol)，3.0631 g (0.01 mol)，0.3063 g (0.001 mol)，0.1532 g (0.0005 mol) ，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316g (0.005 mol)ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表9。
表9 不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 15457 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 16648 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 32132 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 72950 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 45772 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 19602 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 19380 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 48991 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 84765 | 90.7 |
表9中，A1/I为γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中ε-苄氧羰基-L-赖氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例10
不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.3138 g (0.0005 mol)，0.6277 g (0.001 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，6.2767 g (0.01 mol)，12.5534 g (0.02 mol)的γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在30℃搅拌下反应72h，然后向每个反应瓶中分别加入1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，6.1262 g (0.02 mol)，3.0631 g (0.01 mol)，0.3063 g (0.001 mol)，0.1532 g (0.0005 mol)，1.5316 g (0.005 mol)，1.5316 g(0.005 mol)ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表10。
表10 不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 16558 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 18630 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 42704 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 83302 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 56344 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 29734 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 30173 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 70576 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 127716 | 90.7 |
表10中，A1/I为γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物中ε-苄氧羰基-L-赖氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例11
不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.1156 g (0.0005 mol)，0.2312 g (0.001 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，1.1560 g (0.005 mol)，2.3120 g (0.01 mol)，4.6240 g (0.02 mol)的γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在-25℃搅拌下反应168h，然后向反应瓶中分别加入质量为0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，3.8236 g (0.02 mol)，1.9118 g (0.01 mol)，0.1912 g (0.001 mol)，0.0956 g (0.0005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g(0.005 mol)的L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐，继续反应168h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表11。
表11 不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌
段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 8589 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 9190 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 17227 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 40145 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 24879 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 10230 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 10055 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 25850 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 44302 | 90.7 |
表11中，A1/I为γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中L-苯丙氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例12
不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.1376 g (0.0005 mol)，0.2753 g (0.0005mol)，1.3763 g (0.0005 mol)，1.3763 g (0.0005 mol)，1.3763 g (0.0005 mol)，1.3763 g (0.0005 mol)，1.3763 g(0.0005 mol)，2.7525 g (0.01 mol)，5.5050 g (0.02 mol)的γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入5.508 mg (0.0001 mol)炔丙胺，将溶液在80℃搅拌下反应72h，然后向反应瓶中分别加入质量为0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，3.8236 g (0.02 mol)，1.9118 g(0.01 mol)，0.1912 g (0.001 mol)，0.0956 g (0.0005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)的L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表12。
表12 不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两
嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 8809 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 9587 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 19341 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 42215 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 26994 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 12256 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 12214 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 30167 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 52892 | 90.7 |
表12中，A1/I为γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与炔丙胺的投料摩尔比；A2/I为L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐与炔丙胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中L-苯丙氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例13
不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.1597 g (0.0005 mol)，0.3193 g (0.001 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，1.5966 g (0.005 mol)，3.1931 g (0.01 mol)，6.3862 g (0.02 mol)的γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入5.709 mg (0.0001 mol)烯丙胺，将溶液在25℃搅拌下反应72h，然后向反应瓶中分别加入质量为0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，3.8236 g (0.02 mol)，1.9118 g(0.01 mol)，0.1912 g (0.001 mol)，0.0956 g (0.0005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)的L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐，继续反应100h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表13。
表13 不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两
嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 9029 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 9983 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 21456 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 44286 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 29109 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 14283 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 14373 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 34485 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 61484 | 90.7 |
表13中，A1/I为γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与烯丙胺的投料摩尔比；A2/I为L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐与烯丙胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中L-苯丙氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例14
不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.2037 g (0.0005 mol)，0.4074 g (0.001 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，2.0371 g (0.005 mol)，4.0741 g (0.01 mol)，8.1482 g (0.02 mol)的γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)的正己胺，将溶液在15℃搅拌下反应120h，然后向反应瓶中分别加入质量为0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，3.8236 g (0.02 mol)，1.9118 g (0.01 mol)，0.1912 g (0.001 mol)，0.0956 g (0.0005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g(0.005 mol)的L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐，继续反应90h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表14。
表14 不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两
嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 9470 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 10776 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 25685 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 48427 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 33338 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 18335 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 18690 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 43119 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 78663 | 90.7 |
表14中，A1/I为γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中L-苯丙氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例15
不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的制备：
分别称取质量为0.3138 g (0.0005 mol)，0.6277 g (0.001 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，3.1384 g (0.005 mol)，6.2767 g (0.01 mol)，12.5534 g (0.02 mol)的γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，放入9个无水的反应瓶中，分别加入5 mL无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解，在搅拌下分别加入10.119 mg (0.0001 mol)正己胺，将溶液在25℃搅拌下反应72h，然后向反应瓶中分别加入质量为0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g (0.005 mol)，3.8236 g (0.02 mol)，1.9118 g (0.01 mol)，0.1912 g (0.001 mol)，0.0956 g (0.0005 mol) ，0.9559 g (0.005 mol)，0.9559 g(0.005 mol)的L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐，继续反应72h，反应结束后，反应体系用50 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到9种不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物。所得产物见表15。
表15 不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两
嵌段共聚物
| 实验编号 | A1/I | A2/I | DP1 | DP2 | Mn (g mol-1) | 反应产率(%) |
| 1 | 5 | 50 | 5 | 52 | 10571 | 91.3 |
| 2 | 10 | 50 | 9 | 51 | 12759 | 89.6 |
| 3 | 50 | 50 | 48 | 56 | 36257 | 95.4 |
| 4 | 50 | 200 | 47 | 213 | 58779 | 97.5 |
| 5 | 50 | 100 | 48 | 108 | 43910 | 95.6 |
| 6 | 50 | 10 | 46 | 11 | 28467 | 93.7 |
| 7 | 50 | 5 | 49 | 6 | 29482 | 93.2 |
| 8 | 100 | 50 | 98 | 51 | 64704 | 93.6 |
| 9 | 200 | 50 | 195 | 53 | 121614 | 90.7 |
表15中，A1/I为γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；A2/I为L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐与正己胺的投料摩尔比；DP1为聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；DP2为聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物中L-苯丙氨酸结构单元的平均聚合度，由1H NMR测得；反应产率为实际得到的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量与理论得到的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-苯丙氨酸)两嵌段共聚物的质量的比值。
实施例16
不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(-L-谷氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将实施例1中制备的9种聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1 mL二氯乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-谷氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为86.4~90.5%。
实施例17
不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(-L-谷氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将实施例2中制备的9种聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1 mL二氯乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-谷氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为86.4~90.5%。
实施例18
不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(-L-谷氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将:实施例3中制备的9种聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1mL二氯乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-谷氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为86.4~90.5%。
实施例19
不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(-L-谷氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将:实施例4中制备的9种聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1mL二氯乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-谷氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为86.4~90.5%。
实施例20
不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(-L-谷氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将实施例5制备的9种聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1 mL二氯乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-谷氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为86.4~90.5%。
实施例21
不同数均分子量的聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将实施例11中所得的9种聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1 mL三氟乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为84.3~92.6%。
实施例22
不同数均分子量的聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将实施例12制备的9种聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1 mL三氟乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为84.3~92.6%。
实施例23
不同数均分子量的聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将实施例13制备的9种聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1 mL三氟乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-三乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为84.3~92.6%。
实施例24
不同数均分子量的聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将实施例14制备的9种聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1 mL三氟乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-五乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为84.3~92.6%。
实施例25
不同数均分子量的聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物的制备：
将实施例15制备的9种聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物各称取0.1 g，在25℃下分别用1 mL三氟乙酸溶解，然后在搅拌下加入0.3 mL溴化氢质量百分数为33%的溴化氢/冰醋酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h，产物用15 mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-十乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物。脱保护反应产率为84.3~92.6%。
Claims (13)
1.聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物，其特征在于，所述的两嵌段共聚物的结构通式如下：
式中，j，m，n为聚合度，j为1～10的整数，m为5～200的整数，n为5～200的整数，R1为引发剂端基，R2为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯、甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-苏氨酸、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸、精氨酸或者组氨酸的侧链基团。
2.根据权利要求1所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物，其特征在于，所述的R1为端基为伯胺基的引发剂引发聚合后所产生的末端基团。
3.根据权利要求2所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物，其特征在于，所述的R1为或者
4.根据权利要求1所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物，其特征在于，所述的R2为 或者
5.聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在无水条件下，将γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐用无水溶剂溶解，得到γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶液；
(2)向γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶液中加入伯胺引发剂，-25～100℃反应1～168h，得到混合溶液；
(3)向混合溶液中加入氨基酸-N-内羧酸酐，-25～100℃反应1～168h，得到两嵌段共聚物溶液；
(4)将两嵌段共聚物溶液沉降，过滤，洗涤，干燥后，得到聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物。
6.根据权利要求5所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的伯胺引发剂、γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1:(5～200):(5～200)。
7.根据权利要求5所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或者组氨酸-N-内羧酸酐。
8.根据权利要求7所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、β-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐或者ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐时，还包括步骤(5)，将得到的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物进行脱保护。
9.根据权利要求5所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的伯胺引发剂为含伯胺数为1～2，分子量为50～1000的有机分子。
10.根据权利要求9所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的伯胺引发剂为正己胺、烯丙胺或者炔丙胺。
11.根据权利要求5所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为乙氧基数目为1～10的γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
12.根据权利要求11所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的γ-寡聚乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、二乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、三乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐或者五乙二醇单甲醚基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
13.根据权利要求5所述的聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的无水溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和三氯甲烷中的一种或多种的混合。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |