CN111087613B - 活性可调控抗凝血可降解高分子材料及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种活性可调控抗凝血可降解高分子材料及其合成方法，该高分子材料以天然L‑氨基酸及其衍生物N‑羧基环内酸酐、或交酯类单体、或内酯类单体、或吗啉二酮类单体通过开环聚合、解保护、基团反应等操作，制备出带有不同比例羧基、羟基及磺酸基侧基官能团的可降解聚合物。所得聚合物具有类似肝素的作用机制，能够通过抑制凝血酶及凝血因子Xa、IXa、XIa来达到抗凝溶栓的功效。本发明所用原料廉价、来源广泛、环境友好并且聚合物可生物降解、性能可控、产量较大，在抗凝溶栓领域具有广阔的发展前景。

Description

活性可调控抗凝血可降解高分子材料及其合成方法
技术领域
本发明属于生物医用抗凝血技术领域，涉及活性可控型生物医用高分子抗凝血注射剂及其合成方法。
背景技术
心脑血管疾病是目前全世界范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，其致死率高居各种致命性疾病的第一位。心血管疾病的主要诱发因素来自于血液系统凝血功能紊乱，从而形成动脉或静脉血栓，进而引起各种心脑血管疾病，如缺血性卒中、心肌梗死等严重疾病或局部疼痛和肿胀。因此，研究如何防止血栓形成及早期血栓的溶解对于有效降低心脑血管疾病的发病率和致死致残率等具有重要的意义和价值。目前临床预防和治疗血栓主要以抗凝溶栓药物为主，广泛应用的抗血栓药物可分为3类：抗血小板药物、抗凝血药物和溶血栓药物。其中，抗血小板药物是以阿司匹林为代表的用来抑制血小板的环氧化酶生长的药物；抗凝血药物是以肝素类药物为代表的用于干扰凝血因子以阻止血液凝固的药物；溶血栓药物则是以链激酶、尿激酶为代表的一类以激活纤溶酶而促进纤维蛋白溶解为作用机制的药物。肝素类药物作为一种天然存在的高度硫酸化多糖，是目前使用最广泛的一类抗凝血药物，并且具有较好的早期血栓溶解能力，因此肝素已被广泛应用于包括抗凝血、组织再生、抗炎、维持蛋白质稳定性以及各种生物医学装置的抗凝血涂层在内的各方面。但随着肝素的长期广泛应用，也逐渐显现出一些缺点，如肝素的唯一来源是动物组织，生产成本高、具有副作用，并且肝素的化学合成困难，这些缺点限制了肝素的进一步应用。相比之下，肝素模拟聚合物既具有抗凝血特性，也具有良好的生物相容性和活性可控性。因此，肝素模拟物作为临床抗凝血药物的研究逐渐受到研究者的重视。
目前，模拟肝素主要是以小分子、多肽、多糖、肝素硫酸盐和合成的磺酸化/羧酸化聚合物为主，这些模拟聚合物与肝素相比具有显著的优势，例如生物活性与肝素相当，具有更明确的化学结构，纯度高，稳定性好，成本低，还可以通过微调肝素结合基序和其他分子特征来提高治疗功效并减少副作用。这类肝素模拟物体系有磺酸化/硫酸化聚合物，如聚酯、聚醚砜、多磺酸盐聚合物、新型聚氨酯（PU）等，含糖聚合物，离子类聚合物等。相比天然肝素，肝素模拟物成本更低，化学结构可控性更好，分子量分布较窄，且体内半衰期更长。如Ran等使用甲基丙烯酸甲酯(MMA)，甲基丙烯酸(MA)和苯乙烯磺酸钠(SS)合成聚合物，以获得含有磺酸盐和羧酸盐部分的三元共聚物，并在此基础上，Ran等使用丙烯酸(AA)代替甲基丙烯酸，通过RAFT聚合得到了新的聚合物，经体外贫血小板血浆(PPP)凝固测试发现，当聚合物浓度达到0.5mg/0.1mL时可明显延长贫血小板血浆的凝固时间，且当聚合物浓度达到2mg/0.1mL时，贫血小板血浆不发生凝固。Matsusak等利用聚谷氨酸(PGA)作为骨架，合成能够进行生物降解的肝素模拟聚合物。并且通过牛磺酸胺与聚合物链上的羧酸反应，使聚谷氨酸上的羧基进行磺酸化。研究表明，增加聚合物浓度和磺酸化程度都会通过增加凝血时间进而影响血液凝固。将聚谷氨酸磺酸盐与肝素模拟物聚乙烯基磺酸盐(PVS)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(PSS)进行比较，发现相较于这两种聚合物，聚谷氨酸磺酸盐能够明显延长凝血时间。在pH为7.4的磷酸盐缓冲液中、80℃下研究PGA-磺酸盐的降解性发现，48小时之后，PGA-磺酸盐具有良好的生物降解性能。Wang等设计了一种肝素模拟多层，在聚醚砜(PES)的界面自组装形成膜，通过表面工程逐层组装磺酸氨基聚醚砜(SNPES)和季铵化壳聚糖(QC)制备涂覆的3D海绵状多层。该肝素模拟多层涂膜具有显著抑制牛血清纤维蛋白原吸附、血小板粘附和活化、延长凝血时间以及降低血液补体激活的作用。结果还表明，具有磺酸钠(-SO3Na)基团和羧酸钠(-COONa)基团的膜表面表现出更好的血液相容性，而具有磺酸钠(-SO3Na)基团和氨基(-NH2)基团的膜表面表现出更好的细胞相容性。因此，聚醚砜膜上开发的逐层组装磺酸氨基聚醚砜/季铵化壳聚糖多层膜作为多功能涂层具有整合和高效的抗血栓形成、抗内皮化和抗菌特性，可用于多种生物医学领域。
发明内容
本发明的目的是提供活性可调控抗凝血可降解高分子材料，能在血管内通过抑制凝血酶及因子Xa、IXa、XIa来模拟肝素的作用机制，达到可控的抗凝溶栓效果。
本发明的另一个目的是提供上述抗凝血可降解高分子材料的合成方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种活性可调控抗凝血可降解高分子材料，具有如下结构式：
Figure 595800DEST_PATH_IMAGE001
该结构式中，为模仿临床常用抗凝剂肝素结构，在聚氨基酸基可降解高分子材料中引入羧酸基团(-COOH)、羟基基团(-OH)及磺酸基团(-SO3H)，既可以增强该高分子材料的亲水性，并且具有磺酸基团(-SO3H)和羧酸基团(-COOH)的材料表现出更好的血液相容性，具有磺酸基团(-SO3H)的材料表现出更好的细胞相容性，具有磺酸基团(-SO3H)的材料可以大大延长凝血时间而达到抗凝血效果。
其中，羟基基团(-OH)为：
Figure 522167DEST_PATH_IMAGE002
中的至少一种；
羧酸基团(-COOH)为：
聚酯类：
Figure 477485DEST_PATH_IMAGE003
中的至少一种；
或者，聚氨基酸基类：
Figure 565527DEST_PATH_IMAGE004
中的至少一种；
磺酸基团(-SO3H)为：
Figure 98139DEST_PATH_IMAGE005
中的至少一种；
或者，是巯基改性后：
Figure 222607DEST_PATH_IMAGE006
中的至少一种。
本发明所采用的另一个技术方案是：一种上述抗凝血可降解高分子材料的合成方法，以侧链有羧基、酚羟基、巯基的天然L-氨基酸及该天然L-氨基酸的衍生物、交酯环单体、内酯单体、吗啉二酮单体为反应物，用引发剂引发，通过不同引发剂和引发不同单体聚合得到活性可控型聚合物；通过调节活性可控型聚合物中磺酸基片段的比例来实现聚合物抗凝性能的可调。本合成方法利用H2O2氧化巯基构建磺酸基，增强聚合物的抗凝性能。聚合物依靠调整活性基团的比例来调整抗凝活性，从而实现可控的抗凝性能，并且不会由于抗凝性能的增加而引起出血的现象。
引发剂与单体的摩尔比例为1︰10～300。
活性可控型聚合物中不同单体的摩尔比例为1︰1︰1～4。
本发明抗凝血可降解高分子材料是以可降解的天然L-氨基酸、天然L-氨基酸衍生物、交酯环单体、内酯单体、吗啉二酮单体等作为反应物原料合成的一系列具有不同结构的活性可控的抗凝溶栓高分子，并在聚合物链端基或侧基引入羟基、羧基、磺酸基等活性取代基，使其可以在血管内通过抑制凝血酶及因子Xa、IXa、XIa来模拟肝素的作用机制，达到可控的抗凝溶栓效果，并在循环过程中具有较好的降解性能和细胞相容性。
通过调整该系列聚合物的分子量及活性基团比例，进而调整该系列聚合物的抗凝溶栓效果，达到活性可控的目的。该高分子材料的原料来源广泛、生产成本较低、不具有副作用，容易合成。
附图说明
图1是实施例1合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图。
图2是实施例1合成的抗凝血可降解高分子材料的血液相容性（抗凝性）测试图。
图3是实施例2合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图。
图4是实施例2合成的抗凝血可降解高分子材料体外溶栓性能测试图。
图5是实施例3合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图。
图6是实施例3合成的抗凝血可降解高分子材料体外溶栓性能测试图。
图7是实施例4合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图。
图8是实施例5合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图。
图9是实施例5合成的高分子抗凝血注射剂的体外血凝块溶解试验图。
具体实施方式
实施例1
在250 mL的单颈烧瓶中加入50 g (40.14 mmol) L-谷氨酸、150 mL苯甲醇和27mL氢溴酸，在70 ℃温度下，抽真空进行反应，待烧瓶内溶液全部澄清后降至室温，得混合反应溶液，将该混合反应溶液缓慢倒入按体积比V三乙胺: V乙醇=1︰7由三乙胺和乙醇混合而成的混合溶液中，均匀搅拌后，于0 ℃下静置12 h；抽滤分离，用无水乙醇多次洗涤后，用质量分数为5 %的乙醇水溶液进行重结晶，干燥，得白色片状晶体即为L-谷氨酸-5-苄酯，产率为85%。在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100 mL三颈烧瓶中加入1 g(4.21 mmol) L-谷氨酸-5-苄酯谷氨酸苄酯晶体以及30 mL经过重蒸除水处理后的四氢呋喃；在恒压滴液漏斗中加入溶有0.6 g (2.53 mmol)三光气的10 mL四氢呋喃 (THF)溶液，加热搅拌，温度升至65℃时，将恒压滴液漏斗中的三光气的四氢呋喃溶液加入含有L-谷氨酸-5-苄酯的四氢呋喃溶液中，并在65 ℃下继续搅拌，至溶液澄清后再继续反应1 h。随后进行尾气吸收处理：通入氮气将反应中残余的光气及生成的氯化氢等气体带入到含有饱和氢氧化钠溶液的尾气吸收装置中。将反应液减压蒸出溶剂以浓缩反应液，随后加入适量的正己烷，静置后有白色固体析出，过滤得到粗产物，随后用正己烷和四氢呋喃对该粗产物进行重结晶，得产物，将该产物抽滤并干燥，得到白色固体即为L-谷氨酸-5-苄酯-N-羰基内酸酐(BL-Glu-NCA)。
在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100 mL三颈烧瓶中加入0.51 g (4.21 mmol) L-半胱氨酸和30 mL无水THF，恒压滴液漏斗中加入溶有0.31 g(2.53 mmol)三光气的10mL四氢呋喃溶液，加热搅拌，升温至65℃，维持此温度并缓慢将恒压滴液漏斗中的三光气的四氢呋喃溶液加入到三颈烧瓶中，待溶液澄清后再继续反应1 h，进行尾气吸收处理：通氮气将残余的光气及产生的氯化氢气体带入到含有饱和氢氧化钠溶液的尾气吸收装置中进行处理。然后将反应液减压蒸出溶剂以浓缩反应液，加入适量的正己烷，得到白色固体，用正己烷和四氢呋喃对该白色固体进行重结晶，将重结晶产物抽滤干燥后，得到的白色固体即为L-半胱氨酸-N-羰基内酸酐(L-Cys-NCA)。
在另一个装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100 mL三颈烧瓶中加入0.68 g (4.22 mmol)O-叔丁基-L-丝氨酸和30 mL无水四氢呋喃，恒压滴液漏斗中加入溶有0.41 g(2.53 mmol)三光气的10 mL四氢呋喃溶液，加热搅拌，升温至65℃，缓慢地将恒压滴液漏斗中的三光气的四氢呋喃溶液加入到该三颈烧瓶中，等溶液澄清后再继续反应1h。对尾气进行吸收处理：通氮气将残余的光气及氯化氢气体带入到含有饱和氢氧化钠溶液的吸收装置中进行处理。然后减压蒸出溶剂以浓缩反应液，得到淡黄色油状液体，加入适量的正己烷，得到白色固体后，过滤得到粗产物，随后用正己烷和四氢呋喃对该粗产物进行重结晶，抽滤并干燥后，得到的白色固体即为O-叔丁基-L-丝氨酸-N-羰基内酸酐(O-Ser-NCA)。
将0.68 g (4.22 mmol)O-叔丁基-L-丝氨酸-NCA(O-Ser-NCA)、1 g (4.21 mmol)L-谷氨酸-5-苄酯-NCA (BLGlu-NCA)和0.61 g (4.21 mmol)L-半胱氨酸-NCA(L-Cys-NCA)溶解于8mL无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入装有氮气保护和磁力搅拌装置的100 mL圆底烧瓶中，逐滴滴加12 mg (0.082 mmol)引发剂（三乙烯四胺），25 ℃温度下反应72 h 后分别用蒸馏水、乙醇溶液洗涤三次并沉淀离心，得到浅黄色的聚(O-叔丁基-L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸-5-苄酯)-聚(L-半胱氨酸)共聚物(P (O-Ser-ran-BLGlu-ran-L-Cys))。
将该淡黄色的共聚物加入100 mL带有冷凝回流装置的圆底烧瓶中，再加入30 mL溶有5 g氢氧化锂的甲醇水溶液中(V甲醇︰V蒸馏水=3︰1)，在50℃温度下冷凝回流反应24h，随后减压蒸出甲醇溶液，并在剩余溶液中加入质量分数为36～38%的浓盐酸，得到大量白色沉淀，过滤，在60 ℃下真空干燥24 h，得到白色的共聚物聚(O-叔丁基-L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸) (P (O-Ser- ran -L-Glu- ran -L-Cys))；然后将该聚合物加入100mL圆底烧瓶中，加入30 mL体积比为V三氟乙酸︰V盐酸=2︰1的三氟乙酸和盐酸混合酸溶液，在0 ℃下反应2 h至溶液澄清，以脱去O-叔丁基；反应结束后加入蒸馏水，析出大量白色沉淀，离心过滤，在60 ℃温度下真空干燥24 h，得淡黄色共聚物聚(L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸) (P (L-Ser- ran -L-Glu- ran -L-Cys))。
在100 mL圆底烧瓶中加入0.5 g聚(L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)(P (L-Ser- ran -L-Glu- ran -L-Cys))和2 mL过氧化氢溶液，再加入10 mL蒸馏水，待该共聚物完全溶解后，在0 ℃下反应12 h后，加入乙醇溶液，产生白色沉淀，离心过滤，在40℃下真空干燥24 h，制得抗凝血可降解高分子材料——聚(L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸) (P(L-Ser- ran -L-Glu- ran -L-Cys))的氧化产物（PSGC-SO3）。
实施例1合成的抗凝血可降解高分子材料具有如下结构：
Figure 235694DEST_PATH_IMAGE007
其中， x : y : z = 1 : 1 : 1～4，n = 65～346，该结构式的分子量为16100～48100。
实施例1合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图，见图1。
实施例1制备的高分子抗凝血注射剂的体外抗凝性能测试图，如图2所示。其中，(1)图是活化部分凝血激酶时间(APTT)检测，APTT是检测内源性凝血系统较为敏感、简便和常用的筛选试验，男性正常参考区间为37±3.3秒，女性正常参考区间为37.5±2.8秒，临床上APTT延长常见于血循环中存在抗凝物质；(2)图是血浆凝血酶原时间(PT)检测，PT是检测外源性凝血系统常用的筛选试验之一，男性正常参考区间为11~13.7秒，女性正常参考区间为11~14.3秒，临床上PT延长常见于血循环中有肝素类抗凝物质存在；(3)图是凝血酶时间(TT)检测，正常参考区间为16～18秒，临床上TT延长常见于血循环中肝素增多或类肝素抗凝物质存在；(4)图是纤维蛋白原含量(FIB)检测，正常参考区间为2～4g/L，临床上纤维蛋白原含量减少常见于有溶栓剂存在。其中，组1～组9分别是9组不同单体摩尔比例的抗凝血注射剂，x : y : z = 1 : 1 : 1～4（x、y、z分别代表谷氨酸单体、丝氨酸单体和半胱氨酸单体的摩尔量），组10是以生理盐水作为空白对照的对照组，组11是以硫酸鱼精蛋白作为拮抗剂的拮抗组，组12是以阿司匹林作为对照的对照组。
图1说明了该抗凝血可降解高分子的结构正确。
从图2可以看出将该抗凝血高分子加入到血浆中后，血浆的活化部分凝血激酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）有显著增长，且远高于对照组和阿司匹林组的活化部分凝血激酶时间（APTT）和凝血酶时间（TT），但血浆凝血酶原时间（PT）与对照组相比变化不大，说明了该抗凝血高分子在进入血液后，羧基可以结合血液中的钙离子从而导致血液的凝血功能下降，即该抗凝血高分子可以有效作用于内源性凝血途径；但在加入硫酸鱼精蛋白作为拮抗剂后能将活化部分凝血激酶时间（APTT）和凝血酶时间（TT）从较高水平降至正常指标范围之内，说明了该抗凝血高分子可以与拮抗剂进行结合从而将血液的抗凝性能调整到正常范围之内。
实施例2
在50 mL 三颈烧瓶中加入新制的0.8 g （5.5 mmol）L-苏氨酸NCA，用3 mL重蒸1,4-二氧六环溶解，在 N2保护条件下加入0.42 mL质量体积浓度为5.4 mg/mL的1,4-环己二胺的1,4-二氧六环溶液，室温反应48 h，加入乙醇，得白色沉淀，离心，用乙醇、乙醚分别洗涤 2~3 次，40 ℃温度下真空干燥 24 h，得白色的聚(L-苏氨酸)(PLThr)；
在第二个50 mL三颈烧瓶中加入1.24 g（5 mmol）7-氧代氧杂环庚烷-4-羧酸苄基酯，用5 mL甲苯溶解。在 N2保护条件下加入1 mL摩尔体积浓度为50 mmol/mL的Sn(Oct)2的甲苯溶液，110 ℃下反应48 h，然后加入蒸馏水离心分离后，用乙醇、乙醚分别洗涤 2~3次，40 ℃下真空干燥 24 h，得到P(G1c-alt-Asp)；
在第三个50 mL 三颈烧瓶中加入0.8 g（5.5 mmol）新制的L-半胱氨酸 NCA，用3mL重蒸 1,4-二氧六环溶解，N2保护条件下加入0.42 mL 质量体积浓度为5.4 mg/mL的1,4-环己二胺的 1,4-二氧六环溶液，室温反应 48 h，然后，加入乙醇，得白色沉淀，离心，用乙醇、乙醚分别洗涤 2~3 次，40 ℃温度下真空干燥 24 h，得白色的聚(L-半胱氨酸)(PLCys)；
在50 mL单口圆底烧瓶中依次加入聚(L-苏氨酸)、P(G1c-alt-Asp)和聚（L-半胱氨酸）各1g，用5 mL DMF溶解，80℃温度下反应24 h，将反应液用蒸馏水洗涤 2~3 次，离心分离，然后加入装有30 mL甲醇和蒸馏水(V甲醇︰V蒸馏水=3︰1)的混合溶液的圆底烧瓶中，再加入0.25 g 的LiOH，在50 ℃下反应24 h，减压蒸出甲醇后，析出大量白色沉淀，过滤，得聚苏氨酸- P(G1c-alt-Asp) -聚（半胱氨酸）((PLThr)- P(G1c-alt-Asp)-(PLCys))；
在100mL圆底烧瓶中加入0.5 g (PLThr)- P(G1c-alt-Asp)-(PLCys)和2 mL过氧化氢溶液，再加入10 mL蒸馏水，待其完全溶解后，在0 ℃下反应12 h，随后加入乙醇溶液，随即有白色沉淀产生，离心过滤，40 ℃下真空干燥24 h，得到抗凝血可降解高分子材料——聚苏氨酸- P(G1c-alt-Asp) -聚（半胱氨酸）((PLThr)- P(G1c-alt-Asp)-(PLCys))的氧化产物(PLThr)- P(G1c-alt-Asp)-(PLCys)-SO3)。
实施例2合成的抗凝血可降解高分子材料具有如下结构：
Figure 134117DEST_PATH_IMAGE008
其中x : y : z = 1 : 1 : 1～4，该结构式的分子量为14200 ~ 46300。
实施例2合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图，见图3。
实施例2合成的高分子抗凝血注射剂的体外溶栓性能的测试图，如图4所示。其中，(1)图是全血凝固时间(BCT)检测，正常参考区间为90~130秒，临床上BCT延长常见于血液中有抗凝物质存在；(2)图是复钙时间(PRT)检测，正常参考区间为180秒内，临床上PRT延长常见于凝血酶原减少；(3)图是体外血凝块溶解试验中血块重量减轻百分率。其中，组1~组4分别是四组不同单体摩尔比例的抗凝血注射剂，x : y : z = 1 : 1 : 1～4（x、y、z分别代表苏氨酸单体、谷氨酸-天冬氨酸单体和半胱氨酸单体的摩尔量），组5是以生理盐水作为空白对照的对照组。
图3说明了该抗凝血可降解高分子的结构正确。
从图4可以看出将该抗凝血高分子加入到血液中后，血液的复钙时间（PRT）、全血凝固时间（BCT）和体外血凝块溶解重量减轻百分率都比生理盐水对照组有显著的增加，说明了该抗凝血高分子在进入血液后，羧基可以结合血液中的钙离子从而导致血液的凝血功能下降，即该抗凝血高分子可以有效延长血液的凝固时间。
实施例3
在50 mL三颈烧瓶中加入0.35 g(1.35 mmol)新制的L-谷氨酸-5-苄酯-NCA (BLG-NCA)和0.28 g (1.35 mmol)L-酪氨酸NCA (LTyr-NCA)，用3 mL重蒸1,4-二氧六环溶解，在N2保护条件下加入0.42 mL质量体积浓度为5.4 mg/mL 的1,4-环己二胺的1,4-二氧六环溶液，室温反应48 h，然后，加入乙醇，得到白色沉淀，离心，过滤，得白色固体即为聚(L-谷氨酸-5-苄酯-L-酪氨酸) (P(BLGlu-co-Tyr))，将P(BLGlu-co-Tyr)加入装有30 mL甲醇和蒸馏水(V甲醇 : V蒸馏水=3 : 1)组成的混合溶液的圆底烧瓶中，再加入0.25 g的LiOH，在50 ℃下反应24 h，减压蒸出甲醇后，析出大量白色沉淀，过滤，得到聚（L-谷氨酸-L酪氨酸）(P(Glu-co-Tyr))。
在100 mL圆底烧瓶中加入5 g P(Glu-co-Tyr)和1 mL氯磺酸，在0 ℃下搅拌24 h，加入乙醇，沉淀得到大量淡黄色固体，离心分离并烘干，即得到淡黄色的抗凝血可降解高分子材料—磺酸酯化聚（L-谷氨酸-L酪氨酸）(P(Glu-co-Tyr)-SO3)。
实施例3合成的抗凝血可降解高分子材料具有如下结构：
Figure 419605DEST_PATH_IMAGE009
其中n = 1 ~ 4，该结构式的分子量为135000 ~ 34100。
实施例3合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图，见图5。
图6是实施例3合成的高分子抗凝血注射剂的体外溶栓性能的测试图。其中，(1)图是全血凝固时间(BCT)检测，正常参考区间为90～130秒，临床上BCT延长常见于血液中有抗凝物质存在；(2)图是复钙时间(PRT)检测，正常参考区间为180秒内，临床上PRT延长常见于凝血酶原减少。
图5说明了该抗凝血可降解高分子的结构正确。
图6说明了该抗凝血高分子加入到血液中后，血液的全血凝固时间（BCT）和复钙时间（PRT）都比正常参照范围有显著的增加，说明了该抗凝血高分子可以有效延长血液的凝固时间。
实施例4
在 50 ml 三颈烧瓶中加入5 ml三乙胺和1,4-二氧六环的混合溶液(V三乙胺:V1,4-二氧六环 = 1 : 4)，在 N2保护条件下加入新制的 L-谷氨酸-5-苄酯-NCA (BLG-NCA)(0.35 g，1.35 mmol)和新制的L-半胱氨酸NCA (LCys-NCA) (0.20g，1.35mmol)，35 ℃下反应 48 h，用无水乙醇沉淀得到白色固体为聚（L-谷氨酸-5-苄酯-L-半胱氨酸） (P(BLGlu-co-LCys))，用乙醇、乙醚分别洗涤三次 ，40 ℃下真空干燥 24 h。
在 50 ml 三颈烧瓶中加入 P(BLG-LCys)（0.5 g）使其溶解在 5 ml N,N’- 二甲基甲酰胺(DMF)中，在 N2保护条件下加入0.25 g聚乙二醇1000，然后加入2ml HBr，在80℃条件下回流8h。加入pH=2的盐酸水溶液得到大量白色沉淀，过滤，然后加入装有甲醇和蒸馏水(V甲醇 : V蒸馏水=3 : 1)的混合溶液（30 ml）的圆底烧瓶中，再加入0.25 g LiOH，在50 ℃反应24 h，随后减压蒸出甲醇，有大量白色沉淀析出，过滤即得到聚乙二醇-聚（L-谷氨酸-L半胱氨酸）(PEG-P(BLGlu- co-LCys))。
在100mL圆底烧瓶中加入0.5 g PEG-P(BLGlu- co-LCys)和2 mL过氧化氢溶液，再加入10 mL蒸馏水，待其完全溶解后，在0 ℃下反应12 h，随后加入乙醇溶液，随即有白色沉淀产生，离心过滤，40 ℃下真空干燥24 h，得到抗凝血可降解高分子材料——聚乙二醇-聚（L-谷氨酸-L半胱氨酸）(PEG-P(BLGlu- co-LCys)-SO3)。
实施例4合成的抗凝血可降解高分子材料具有如下结构：
Figure 563142DEST_PATH_IMAGE010
其中m :n = 1 : 100～400，该结构式的分子量为11600 ~ 39400。
实施例4合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图，见图7。
图7说明了该抗凝血可降解高分子的结构正确。
实施例5
在50 mL三颈烧瓶中加入0.8 g（5.5 mmol）新制的L-苏氨酸NCA，用3 mL重蒸1,4-二氧六环溶解，在N2保护条件下加入0.42 mL 质量体积浓度为5.4 mg/mL 的1,4-环己二胺的1,4-二氧六环溶液，25℃下反应48 h，然后加入乙醇，得到白色沉淀，离心，用乙醇、乙醚分别洗涤2 ~ 3次，在40 ℃下真空干燥24 h，得白色固体即为聚(L-苏氨酸)(PLThr)。
在装有搅拌器和温度计的250 mL三口瓶中，加入81 mL（2 mol）重蒸甲醇，在-5℃～0℃冰盐浴条件下，滴加8.00 mL的 SOCl2，使两者混合均匀，滴加完毕后，使温度稳定在-5℃～0℃下搅拌4 h。然后向该三口瓶中加入13.3 g（0.01 moL）L-天冬氨酸，随着反应的进行，天冬氨酸逐渐溶解，待体系澄清后，升温至25 ℃反应1 h，随后在减压蒸出多余甲醇，接着在剧烈搅拌下滴加150 mL乙醚，滴加过程中有白色的针状晶体析出，滴加完毕后继续搅拌2小时，转移至-15 ℃～20 ℃下结晶12 h使结晶完全，过滤，用乙醚多次洗涤，干燥，得白色针状晶体即为β-天冬氨酸甲酯盐酸盐。
将18.36 g（0.1 mol）β-天冬氨酸甲酯盐酸盐加入到盛放有200 mL无水乙醇的500mL的三颈圆底烧瓶中，在60 ℃温度下搅拌，使β-天冬氨酸甲酯盐酸盐完全溶解，当反应体系澄清后，加入与β-天冬氨酸甲酯盐酸盐等物质的量（0.1 mol）的三乙胺，立刻出现大量的白色沉淀，在60 ℃温度下继续反应2h后，抽滤，得白色固体，然后用乙醇洗涤并真空干燥，得β-天冬氨酸甲酯。
将10 mmol的β-天冬氨酸甲酯加入20 mL由二氧六环和水（V二氧六环: V水=1 : 1）配制而成的混合溶液中，得悬浊液，冷却至0～5 ℃，然后加入5 mL摩尔体积浓度为2 mol/L的氢氧化钠溶液，得β-天冬氨酸甲酯的二氧六环/水溶液；在一个恒压滴液漏斗中加入2 mL(0.116 mol) 2-溴-2-巯基乙酰溴和10mL二氧六环，在另一个恒压滴液漏斗中加入6mL摩尔体积浓度为2 mol/L的氢氧化钠溶液，在温度0～1℃和氮气保护条件下，将该两个恒压滴液漏斗中的溶液同时滴加到β-天冬氨酸甲酯的二氧六环/水溶液中，并保持溶液呈碱性。滴加完毕后，室温下反应30 min，然后冷却到0 ℃以下，用乙酸乙酯进行萃取，接着用饱和食盐水洗涤有机层两次并用无水硫酸镁干燥有机层24 h。滤除干燥剂后，减压蒸出多余溶剂，残余物冷冻至析出结晶，即为β-天冬氨酸甲酯的酰胺化产物。
用100 mL DMF溶解1g的2-（2-溴丙酰胺基）-4-甲氧基-4-氧代丁酸，加入与2-（2-溴丙酰胺基）-4-甲氧基-4-氧代丁酸等物质的量的三乙胺, 溶解澄清后移入第三个恒压滴液漏斗中。在第二个三口瓶（500 mL）中加入150 mL DMF，氮气保护和80 ℃条件下，将该第三个恒压滴液漏斗中的液体滴加到第二个三口瓶中，保持4 h内滴完，继续反应3 h，减压蒸馏除去DMF，并用饱和食盐水洗涤有机相数次并用无水硫酸镁干燥12 h，滤除干燥剂后减压蒸出多余溶剂，用乙酸乙酯重结晶残余物，得2-（6-甲基-2,5-二氧代吗啉-3-基）乙酸甲酯。
将所有要使用的玻璃仪器用铬酸洗液浸泡24 h，然后在真空干燥箱内150 ℃烘干12 h。接着将聚(L-苏氨酸)、2-（6-甲基-2,5-二氧代吗啉-3-基）乙酸甲酯及β-天冬氨酸甲酯的酰胺化产物在25 ℃下混合，然后在氮气保护、140 ℃下反应4 h。反应结束后，用氯仿溶解固体，并用乙醚沉淀得到白色固体粉末，用30mL由甲醇和蒸馏水(V甲醇 : V蒸馏水= 3 : 1)配成的混合溶液溶解1g该白色固体粉末，再加入0.25 g的LiOH，在50 ℃下反应24 h，随后减压蒸出甲醇，析出大量白色沉淀，过滤，得聚合物。
在100 mL圆底烧瓶中加入1 g聚合物和2 mL过氧化氢溶液，再加入10 mL蒸馏水，待该聚合物完全溶解后，0 ℃温度下反应12 h，加入乙醇溶液，有白色沉淀产生，离心过滤，40 ℃温度下真空干燥24 h，得到抗凝血可降解高分子材料—聚合物的氧化产物。
实施例5合成的抗凝血可降解高分子材料具有如下结构：
Figure 617685DEST_PATH_IMAGE011
其中m :n = 1 : 1～4，该结构式的分子量为12100～43700。
实施例5合成的抗凝血可降解高分子材料的氢谱图，见图8。
图9是实施例5合成的高分子抗凝血注射剂的体外血凝块溶解试验图。其中，组1是以生理盐水作为空白对照的对照组，组2～组5分别是四组不同单体比例的抗凝血注射剂，m :n = 1 : 1～4（m、n分别代表苏氨酸单体、天冬氨酸甲酯单体的摩尔量）。
图8说明了该抗凝血可降解高分子的结构正确。
图9可以看出将该抗凝血高分子加入到体外形成的血凝块中时，2小时后与生理盐水对照组相比，抗凝血高分子作用组上清液明显浑浊，说明该抗凝血高分子对于血凝块有一定的溶解能力。

Claims (2)

1.一种活性可调控抗凝血可降解高分子材料的合成方法，其特征在于，该合成方法具体为：在250 mL的单颈烧瓶中加入50g 的L-谷氨酸、150 mL苯甲醇和27 mL氢溴酸，在70℃温度下，抽真空进行反应，待烧瓶内溶液全部澄清后降至室温，得混合反应溶液，将该混合反应溶液缓慢倒入按体积比V三乙胺 : V乙醇=1︰7由三乙胺和乙醇混合而成的混合溶液中，均匀搅拌后，于0℃下静置12 h；抽滤分离，用无水乙醇多次洗涤后，用质量分数为5%的乙醇水溶液进行重结晶，干燥，得L-谷氨酸-5-苄酯；在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100 mL三颈烧瓶中加入1g 的L-谷氨酸-5-苄酯以及30mL经过重蒸除水处理后的四氢呋喃；在恒压滴液漏斗中加入溶有0.6g三光气的10mL四氢呋喃溶液，加热搅拌，温度升至65℃时，将恒压滴液漏斗中的三光气的四氢呋喃溶液加入含有L-谷氨酸-5-苄酯的四氢呋喃溶液中，并在65℃下继续搅拌，至溶液澄清后再继续反应1h；随后进行尾气吸收处理：通入氮气将反应中残余的光气及生成的氯化氢气体带入到含有饱和氢氧化钠溶液的尾气吸收装置中；将反应液减压蒸出溶剂以浓缩反应液，随后加入适量的正己烷，静置后有白色固体析出，过滤得到粗产物，用正己烷和四氢呋喃对该粗产物进行重结晶，得产物，将该产物抽滤并干燥，得到L-谷氨酸-5-苄酯-N-羰基内酸酐；
在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100 mL三颈烧瓶中加入0.51g的L-半胱氨酸和30 mL无水THF，恒压滴液漏斗中加入溶有0.31 g三光气的10mL四氢呋喃溶液，加热搅拌，升温至65℃，维持此温度并缓慢将恒压滴液漏斗中的三光气的四氢呋喃溶液加入到三颈烧瓶中，待溶液澄清后再继续反应1h，进行尾气吸收处理：通氮气将残余的光气及产生的氯化氢气体带入到含有饱和氢氧化钠溶液的尾气吸收装置中进行处理；然后将反应液减压蒸出溶剂以浓缩反应液，加入适量的正己烷，得到白色固体，用正己烷和四氢呋喃对该白色固体进行重结晶，将重结晶产物抽滤干燥后，得到L-半胱氨酸-N-羰基内酸酐；
在另一个装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100mL三颈烧瓶中加入0.68g 的O-叔丁基-L-丝氨酸和30mL无水四氢呋喃，恒压滴液漏斗中加入溶有0.41 g三光气的10 mL四氢呋喃溶液，加热搅拌，升温至65℃，缓慢地将恒压滴液漏斗中的三光气的四氢呋喃溶液加入到该三颈烧瓶中，溶液澄清后再继续反应1h；对尾气进行吸收处理：通氮气将残余的光气及氯化氢气体带入到含有饱和氢氧化钠溶液的吸收装置中进行处理；然后减压蒸出溶剂以浓缩反应液，得到淡黄色油状液体，加入正己烷，得到白色固体后，过滤得到粗产物，随后用正己烷和四氢呋喃对该粗产物进行重结晶，抽滤并干燥后，得到O-叔丁基-L-丝氨酸-N-羰基内酸酐；
将0.68g 的O-叔丁基-L-丝氨酸-N-羰基内酸酐、1g 的L-谷氨酸-5-苄酯-N-羰基内酸酐和0.61g 的L-半胱氨酸-N-羰基内酸酐溶解于8mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入装有氮气保护和磁力搅拌装置的100 mL圆底烧瓶中，逐滴滴加12 mg三乙烯四胺，25 ℃温度下反应72 h 后分别用蒸馏水、乙醇溶液洗涤三次并沉淀离心，得到聚(O-叔丁基-L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸-5-苄酯)-聚(L-半胱氨酸)共聚物；
将该聚(O-叔丁基-L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸-5-苄酯)-聚(L-半胱氨酸)共聚物加入100mL带有冷凝回流装置的圆底烧瓶中，再加入30 mL溶有5g氢氧化锂的甲醇水溶液中，在50℃温度下冷凝回流反应24h，随后减压蒸出甲醇溶液，并在剩余溶液中加入质量分数为36～38%的浓盐酸，得到白色沉淀，过滤，在60℃下真空干燥24h，得到共聚物聚(O-叔丁基-L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)；然后将该聚(O-叔丁基-L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)加入100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL体积比为V三氟乙酸︰V盐酸=2︰1的三氟乙酸和盐酸混合酸溶液，在0 ℃下反应2 h至溶液澄清，以脱去O-叔丁基；反应结束后加入蒸馏水，析出大量白色沉淀，离心过滤，在60℃温度下真空干燥24h，得聚(L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)；
在100mL圆底烧瓶中加入0.5g聚(L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)和2mL过氧化氢溶液，再加入10mL蒸馏水，待聚(L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)完全溶解后，在0℃下反应12 h，加入乙醇溶液，产生白色沉淀，离心过滤，在40℃下真空干燥24h，制得活性可调控抗凝血可降解高分子材料。
2.如权利要求1所述的活性可调控抗凝血可降解高分子材料的合成方法，其特征在于：合成的抗凝血可降解高分子材料为聚(L-丝氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)，具有如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中， x : y : z = 1 : 1 : 1～4，n = 65～346，该结构式的分子量为16100～48100。
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