JP5165298B2 - 新規なヘパリン様硫酸化多糖類 - Google Patents
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Description
(1)モノマー単位の規則的な配列を含み、そして
(2)それらの構造を破壊することなく化学的に修飾され得なければならない。
哺乳動物の細胞外マトリックスの主成分であるヒアルロン酸はN−アセチルグルコサミンおよびグルクロン酸残基の交互単位からなり、故に適当な高分子と思われる。
1.約10,000〜50,000Daの範囲の分子量を有し、かつ2.5、3.0、または3.5の硫酸化度を有するヒアルロン酸;
2.約50,000〜250,000Daの範囲の分子量を有し、かつ2.5、3.0、または3.5の硫酸化度を有するヒアルロン酸;
3.約250,000〜750,000Daの範囲の分子量を有し、かつ2.5、3.0、または3.5の硫酸化度を有するヒアルロン酸;および
4.約750,000〜1,250,000Daの範囲の分子量を有し、かつ2.5、約3.0、または3.5の硫酸化度を有するヒアルロン酸。
ヒアルロン酸ナトリウムの硫酸化(硫酸化度3)
ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩(0.250g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)に溶解する。DMF(10ml)に溶解したSO3−ピリジン(1.305g)を窒素流下でこの溶液に加える。この溶液を4〜0℃の温度で1時間振盪する。次いで、0℃に冷却した精製水(約200ml)を加える。この混合物のpHを、1M 水酸化ナトリウムの添加によって8.5〜9.5の値に合わせる。次いでこの誘導体をエチルアルコール(120ml)で沈澱させる。酢酸ナトリウムを飽和するまで加え、0〜4℃の温度で1〜24時間沈澱させておく。この沈澱物を遠心によって分離し(例えば、1,500rpmで15分間)、精製水に溶解し、次いで全ての残留試薬および反応生成物が完全に除去されるまで透析する。硫酸化度を核磁気共鳴(NMR)によって測定する。
ヒアルロン酸ナトリウムの硫酸化(硫酸化度3.5)
ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩(0.250g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)に溶解する。DMF(10ml)に溶解したSO3−ピリジン(2.088g)を窒素流下でこの溶液に加える。この溶液を4〜0℃の温度で少なくとも1時間振盪する。次いで、0℃に冷却した水(約200ml)を加える。この混合物のpHを、1M 水酸化ナトリウムの添加によって8.5〜9.5の値に合わせる。次いでこの誘導体をエチルアルコール(120ml)で沈澱させる。無水酢酸ナトリウムを飽和するまで加え、4〜0℃の温度で1〜24時間沈澱させておく。この沈澱物を遠心によって分離し(例えば、1,500rpmで15分間)、精製水中に溶解し、次いで全ての残留試薬および反応生成物が完全に除去されるまで透析する。硫酸化度を核磁気共鳴(NMR)によって測定する。
このようにして得られた生成物は、出発高分子の11.3秒に比べて無限のトロンビン時間を有する。
ヒアルロン酸の部分的エチルエステル(カルボキシ基の75%がエチルエステルの形態)の硫酸化(硫酸化度3)
ヒアルロン酸の75%部分的エチルエステル(HYAFF−7p75)のテトラブチルアンモニウム塩(0.250g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)に溶解する。ジメチルスルホキシド(DMSO)(10ml)に溶解したSO3−ピリジン(1.305g)を窒素流下でこの溶液に加える。この溶液を4〜0℃の温度で少なくとも1時間振盪する。次いで、0℃に冷却した水(約200ml)を加える。この混合物のpHを、1M 水酸化ナトリウムの添加によって8.5〜9.5の値に合わせる。次いでこの誘導体をエチルアルコール(120ml)で沈澱させる。無水酢酸ナトリウムを飽和するまで加え、4〜0℃の温度で1〜24時間沈澱させておく。この沈澱物を遠心によって分離し(例えば、1,500rpmで15分間)、精製水に溶解し、次いで全ての残留試薬および反応生成物が完全に除去されるまで透析する。硫酸化度をNMRによって測定する。
このようにして得られた生成物は、出発高分子の11.3秒に比べて45秒のトロンビン時間を有し、対照血液の28分に比べて2時間を越える凝固時間を有する。
ヒアルロン酸の部分的エチルエステル(カルボキシ基の50%がエチルエステルの形態)の硫酸化(硫酸化度2.5)
ヒアルロン酸の50%部分的エチルエステル(HYAFF−7p50、カルボキシ基の50%をエタノールでエステル化)のテトラブチルアンモニウム塩(0.250g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)に溶解する。ジメチルスルホキシド(DMSO)(10ml)に溶解したSO3−ピリジン(1.044g)を窒素流下でこの溶液に加える。この溶液を4〜0℃の温度で少なくとも1時間振盪する。次いで、0℃に冷却した水(約200ml)を加える。この混合物のpHを、1M 水酸化ナトリウムの添加によって8.5〜9.5の値に合わせる。次いでこの誘導体をエチルアルコール(120ml)で沈澱させる。無水酢酸ナトリウムを飽和するまで加え、4〜0℃の温度で1〜24時間沈澱させておく。この沈澱物を遠心によって分離し(例えば、1,500rpmで15分間)、精製水に溶解し、次いで全ての残留試薬および反応生成物が完全に除去されるまで透析する。硫酸化度をNMRによって測定する。
このようにして得られた生成物は、出発高分子の11.3秒に比べて47秒のトロンビン時間を有し、対照血液の28分に比べて2時間を越える凝固時間を有する。
ヒアルロン酸の部分的エチルエステル(カルボキシ基の25%がエチルエステルの形態)の硫酸化(硫酸化度2)
ヒアルロン酸の部分的エチルエステル(HYAFF−7p25、カルボキシ基の25%をエタノールでエステル化)のTBA塩(0.250g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)に溶解する。ジメチルスルホキシド(DMSO)(10ml)に溶解したSO3−ピリジン(0.783g)を窒素流下でこの溶液に加える。この溶液を4〜0℃の温度で少なくとも1時間振盪する。次いで、0℃に冷却した水(約200ml)を加える。この混合物のpHを、1M 水酸化ナトリウムの添加によって8.5〜9.5の値に合わせる。次いでこの誘導体をエチルアルコール(120ml)で沈澱させる。無水酢酸ナトリウムを飽和するまで加え、4〜0℃の温度で1〜24時間沈澱させておく。この沈澱物を遠心によって分離し(例えば、1,500rpmで15分間)、精製水に溶解し、次いで全ての残留試薬および反応生成物が完全に除去されるまで透析する。硫酸化度をNMRによって測定する。
このようにして得られた生成物は、出発高分子の11.3秒に比べて49秒のトロンビン時間を有し、対照血液の28分に比べて2時間を越える凝固時間を有する。
ヒアルロン酸の部分的ベンジルエステル(カルボキシ基の75%がベンジルエステルの形態)の硫酸化(硫酸化度3.5)
ヒアルロン酸の部分的エチルエステル(HYAFF−11p75、カルボキシ基の75%をベンジルアルコールでエステル化)のテトラブチルアンモニウム塩(0.250g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)に溶解する。ジメチルスルホキシド(DMSO)(10ml)に溶解したSO3−ピリジン(2.088g)を窒素流下でこの溶液に加える。この溶液を4〜0℃の温度で少なくとも1時間振盪する。次いで、0℃に冷却した水(約200ml)を加える。この混合物のpHを、1M 水酸化ナトリウムの添加によって8.5〜9.5の値に合わせる。次いでこの誘導体をエチルアルコール(120ml)で沈澱させる。無水酢酸ナトリウムを飽和するまで加え、4〜0℃の温度で1〜24時間沈澱させておく。この沈澱物を遠心によって分離し(例えば、1,500rpmで15分間)、精製水に溶解し、次いで全ての残留試薬および反応生成物が完全に除去されるまで透析する。硫酸化度をNMRによって測定する。
このようにして得られた生成物は、出発高分子の11.3秒に比べて44秒のトロンビン時間を有し、対照血液の28分に比べて2時間を越える凝固時間を有する。
ヒアルロン酸の部分的ベンジルエステル(カルボキシ基の50%がベンジルエステルの形態)の硫酸化(硫酸化度3)
ヒアルロン酸の部分的エチルエステル(HYAFF−11p50、カルボキシ基の50%をベンジルアルコールでエステル化)のテトラブチルアンモニウム塩(0.250g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)に溶解する。ジメチルスルホキシド(DMSO)(10ml)に溶解したSO3−ピリジン(1.305g)を窒素流下でこの溶液に加える。この溶液を4〜0℃の温度で少なくとも1時間振盪する。次いで、0℃に冷却した水(約200ml)を加える。この混合物のpHを、1M 水酸化ナトリウムの添加によって8.5〜9.5の値に合わせる。次いでこの誘導体をエチルアルコール(120ml)で沈澱させる。無水酢酸ナトリウムを飽和するまで加え、4〜0℃の温度で1〜24時間沈澱させておく。この沈澱物を遠心によって分離し(例えば、1,500rpmで15分間)、精製水に溶解し、次いで全ての残留試薬および反応生成物が完全に除去されるまで透析する。硫酸化度をNMRによって測定する。
このようにして得られた生成物は、出発高分子の11.3秒に比べて46秒のトロンビン時間を有し、対照血液の28分に比べて2時間を越える凝固時間を有する。
ヒアルロン酸の部分的ベンジルエステル(カルボキシ基の25%がベンジルエステルの形態)の硫酸化(硫酸化度2)
ヒアルロン酸の部分的エチルエステル(HYAFF−11p25、カルボキシ基の25%をベンジルアルコールでエステル化)のテトラブチルアンモニウム塩(0.250g)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)に溶解する。ジメチルスルホキシド(DMSO)(10ml)に溶解したSO3−ピリジン(0.522g)を窒素流下でこの溶液に加える。この溶液を4〜0℃の温度で少なくとも1時間振盪する。次いで、0℃に冷却した水(約200ml)を加える。この混合物のpHを、1M 水酸化ナトリウムの添加によって8.5〜9.5の値に合わせる。次いでこの誘導体をエチルアルコール(120ml)で沈澱させる。無水酢酸ナトリウムを飽和するまで加え、4〜0℃の温度で1〜24時間沈澱させておく。この沈澱物を遠心によって分離し(例えば、1,500rpmで15分間)、精製水に溶解し、次いで全ての残留試薬および反応生成物が完全に除去されるまで透析する。硫酸化度をNMRによって測定する。
このようにして得られた生成物は、出発高分子の11.3秒に比べて48秒のトロンビン時間を有し、対照血液の28分に比べて2時間を越える凝固時間を有する。
HYAFF 11フィルムの製造(硫酸化度1.5)
HYAFF 11のフィルム(0.250g)を、比率1:1のクロロホルム:ジメチルホルムアミドの混合物(250ml)浴に浸す。次いで、ジメチルホルムアミドにピリジン−SO3コンプレックス(3.4g)を溶解することによって得られる溶液(50ml)を加える。
周囲温度で2時間この反応を進行させ、その後フィルムを取り出し、次いで蒸留水(100ml)浴に浸し、最後に水:エタノール(50:50)溶液に浸す。次いで、このフィルムを55℃で48時間オーブンで乾燥させる。
HYAFF 11p75フィルムの製造(硫酸化度1)
HYAFF 11p75のフィルム(0.250g)を、比率1:1のクロロホルム:ジメチルホルムアミドの混合物(250ml)浴に浸す。次いで、ジメチルホルムアミドにピリジン−SO3コンプレックス(2.3g)を溶解することによって得られる溶液(50ml)を加える。
周囲温度で2時間この反応を進行させ、その後フィルムを取り出し、次いで蒸留水(約100ml)浴に浸し、最後に水:エタノール(50:50)溶液に浸す。このフィルムを55℃で48時間オーブンで乾燥させる。
可溶性硫酸化ヒアルロン酸およびヒアルロン酸エステルの生物学的特性
異なる硫酸化度を有する硫酸化ヒアルロン酸の存在下での全血凝固時間
この試験を、1ドナーからの血液を用い、ヒアルロン酸および硫酸化ヒアルロン酸について行った。対照は血液のみを含有した。
各試験について、各々5mlの血液を含有する3個の試験管を準備した。第一の試験管はブランクであり、第二および第三の試験管には、各々ヒアルロン酸(25mg)および硫酸化ヒアルロン酸(25mg)を溶解した。
この結果を図1に示す。図1から、反復単位あたり3.0および3.5個のSO3基を有するヒアルロン酸の全血凝固時間(WBCT)は無限となったことが見られる。全血対照の凝固時間は約15分であった。ヒアルロン酸存在下の血液は45分後に凝固した。
異なる硫酸化度を有するヒアルロン酸のトロンビン時間を、Elvi 820 Digiclot(Logos S.p.A,Milan,Italy)を用いて測定した。この装置は37℃の温度にセットされたインキュベーション・プレートを有し、32個の試験管および4個の試薬バイアル(その内の2個は600rpmで強力に撹拌することができる)を収容する。それは2個のサーモスタット測定ウェルを含み、300rpmでのマグネティック・スターラーおよび遮光蓋を備えている。試薬の分配用の適応できる体積(0.1〜0.2ml)を有するマグネティック・ピペットが装置を活動させ、この装置は凝固塊形成に関する光学密度の僅かな変化によってさえ停止する。凝固を光度測定的にモニターする。最初に、ランプからの光線は525nmの干渉フィルターを通過し、最後に収容セルを通過する。光ダイオードにより、凝固塊形成についての血漿の光学密度の変化を測定する。光度シグナル・プロセッサーにより、殆ど1/10秒でデジタル・クロノメーターを停止させる。トロンビン時間試験を、試薬「Trombina」(Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica)を用いて行う。この試験を、数名のドナーからの血液の遠心によって得られる血漿(血漿プール)を用いて、全試料について実行する。この血漿は前以て抗凝固剤(血液9mlにつきクエン酸ナトリウム溶液1ml)で処理しておいた。溶液を、リン酸塩緩衝溶液中1mg/mlのヒアルロン酸および硫酸化ヒアルロン酸の濃度で調製した。
また図1において、硫酸化ヒアルロン酸生成物(1mg)に対応するヘパリンの量が示されている(較正曲線によって測定)。
異なる硫酸化度を有する硫酸化ヒアルロン酸エステル存在下でのトロンビン時間
トロンビン時間を、ヒアルロン酸の硫酸化誘導体(ヒアルロン酸分子量=
200,000Da)、即ち、HYAFF 11(ヒアルロン酸の100%ベンジルエステル;硫酸化度2.0)、HYAFF 11p25(ヒアルロン酸の25%ベンジルエステル;硫酸化度3.0)、およびHYAFF 11p75(ヒアルロン酸の75%ベンジルエステル;硫酸化度3.5)が溶解している血漿についても測定した。
硫酸化HYAFF 11の場合、それ自身の濃度およびトロンビン濃度のTTへの影響を調べた。
硫酸化HYAFF 11についての結果を表1に示す。ヒアルロン酸は血漿に溶解するので比較として用いた[ここで、トロンビン濃度は国際単位(UI)である]。
レプティラーゼは、Bothrox atropsの毒において見いだされる酵素であり、そのフィブリノペプチド Aを分裂させることによってフィブリノーゲンを凝固させる。
レプティラーゼ時間を、硫酸化ヒアルロン酸または硫酸化ヒアルロン酸誘導体を0.1M リン酸緩衝生理的食塩水(1ml)に溶解し、次いでこの溶液(0.3ml)をヒト血漿(0.3ml)に加えることによって測定する。このレプティラーゼ時間は、硫酸化ヒアルロン酸または誘導体を含有するヒト血漿を37℃で2分間インキュベートし、次いでレプティラーゼ・リアクイティブ(Bothrox atropsの毒からのトロンビン抽出物の分画,Hemodiagnostica Diagnostica Stago, Boehringer Mannheim)を加え、自動的に凝固時間を測定することによって測定する(Elvi Digiclot 2 Coagulometer, Logos S.p.A., Milan, Italy)。
表3において、レプティラーゼ時間への硫酸化HYAFF 11、硫酸化HYAFF 11p25、および硫酸化HYAFF 11p75の影響を示す。
溶血試験
溶血検定によって、赤血球の原形質膜と物質の直接相互作用を測定する。
硫酸化ヒアルロン酸(25mg)をクエン酸ナトリウム(0.5ml)に溶解した。次いで、この試験管を新鮮なヒト血液(5ml)で充たした。対照は全クエン酸化血液のみを含有した。溶血試験をAlbanese等が記載したように行った[Biomaterials 15:129 (1994)]。
硫酸化ヒアルロン酸で得られた結果から、この物質はいかなる溶血活性も示さないことが示される。
不溶性硫酸化ヒアルロン酸誘導体の生物学的特性
異なる硫酸度を有する硫酸化ヒアルロン酸エステルの不溶性フィルム存在下でのトロンビン時間
トロンビン時間試験を、実質的に実施例11において異なる硫酸化度を有する硫酸化ヒアルロン酸について記載したように、直線キュベットに用いる硫酸化ヒアルロン酸エステルの不溶性フィルムの円について行った。血漿(1.2ml)を各キュベットに加え、次いでこれをフィルムの円と共に10分間インキュベートした。次いで、トロンビン試薬(0.2ml)を加え、凝固時間をモニターした。ヒアルロン酸の分子量およびエステルの硫酸化度を実施例11に示した。
この結果を表4に示す。
硫酸化ヒアルロン細胞の存在下での培養ヒト臍静脈内皮細胞の増殖
ヒト臍静脈内皮細胞を、標準プロトコールに従い、コラーゲナーゼ分解によって臍索状組織から単離した。この細胞を、20%仔ウシ血清、L−グルタミン、およびゲンタマイシンを有するMedium 199(GIBCO Laboratories)中、37℃、5%CO2雰囲気下で維持した。
この内皮細胞を多角形態によってのみ同定した。増殖実験については、培養物が集密状態に達した時に細胞を用いた。5mg/mlの濃度が得られるまで、ヒアルロン酸をMedium 199に溶解した。この検定を、物質と細胞の間で24、48、および72時間接触させるよう計画した。毎24時間、培地をウェルから除去し、滅菌PBS溶液でフィルムを濯いで非付着細胞を除去した。この細胞を倒立顕微鏡(DIAPHOT TMD Nikon)で分析し、Nikon カメラで写真を取った。次いで、この細胞をトリプシンで分離し、Burker chamber中で計数した。Trypan Blueを用いて死亡および生存細胞間を区別した。
図2はヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)増殖曲線を示す。
硫酸化ヒアルロン酸含有培地中の内皮細胞の数は時間がたつにつれて増加し、ヒアルロン酸含有培地中または純粋培地対照中よりも良好な増殖を示す。
ヒアルロン酸存在下での内皮細胞および対照について、同じ形態が認められた。唯一の注目すべき相違は細胞増殖にあった。実際、1日後、硫酸化ヒアルロン酸含有培地中の細胞は殆ど集密的細胞単層であるが、ヒアルロン酸含有培地または純粋培地中の細胞は3日後にやっと集密状態に達した。
インビトロにおける血管形成誘導の評価
硫酸化ヒアルロン酸はヘパリンと同様にCu(II)イオンとコンプレックスを形成し、Cu(OH)2L(L=「リガンド」)という化学量論的組成を有する[Barbucci等 (1995) Gazetta Chimica Italiana, 印刷中]。文献から知られているように、Cu(II)−ヘパリンコンプレックスは血管形成作用を示す[Alessandri等 (1983) Cancer Research 43:1790-1797]。
寒天での内皮細胞の移動を観察した。該方法を模式的に図3に示す。インビトロでの血管形成を誘導する試験試料の能力を、対照試料の方へよりもむしろ試験試料の方へ優先的に移動する内皮細胞の数によって測定することができる。
Alessandri等が記載した、Cu(II)−ヘパリンコンプレックスによって誘導される血管形成を評価するための細胞移動試験を0.1M トリス(pH7.5)緩衝溶液中で行った。しかし、トリス存在下において、形成されたコンプレックスは実際Cu(II)−トリスであって、Cu(II)−ヘパリンではないので、観察された血管形成作用はヘパリン存在下でのCu(II)−トリスコンプレックスに関係する。
本試験を0.1M PBS(pH7.4)緩衝溶液を用いて行った。このpHで、コンプレックス中にないCu(II)は水酸化物の形態で沈澱する。故に、Cu(II)−生物学的分子の溶液を、大きさが0.2ミクロンの孔を有するセルロース・フィルターで濾過して、試験に溶液を用いる前に水酸化銅沈澱を除去した。
反復単位あたり、1つは2.0個のSO3基を有し、もう1つは3.5個のSO3基を有する、2個の硫酸化ヒアルロン酸の試料を分析した。実験を折り返し行い、Cu(II)−ヘパリンコンプレックスおよびCu(II)−トリスコンプレックスを含有する試料もまた分析した。各実験において、Cu(II)−生物学的分子コンプレックスの血管形成作用を生物学的分子のみの血管形成作用と比較して評価した。特に、Cu(II)−硫酸化ヒアルロン酸を硫酸化ヒアルロン酸と比較し、Cu(II)−ヘパリンをヘパリンと比較した。Cu(II)−トリスの場合、対照試料は培地のみを含有した。
図4Aおよび4Bで示されるように、硫酸化ヒアルロン酸のみの方へよりもむしろCu(II)−硫酸化ヒアルロン酸の方への内皮細胞による優先的な移動がある。ヘパリンの場合、内皮細胞はヘパリンのみの方へよりもむしろCu(II)-ヘパリンコンプレックスの方へ優先的に移動する(図5Aおよび5B)。
この効果はヘパリンよりも硫酸化ヒアルロン酸の場合より芳しい(図4A、5Aおよび4B、5Bの比較)。
一方、Cu(II)−トリスコンプレックスの場合(図6Aおよび6B)、培地のみの方へよりもむしろコンプレックスの方への細胞の優先的移動は見られない。
Cu(II)−硫酸化ヒアルロン酸含有試料(反復単位あたり2.0個のSO3基)の効果はCu(II)−ヘパリンコンプレックスの効果よりもむしろCu(II)−トリスコンプレックスの効果に匹敵した。これから、反復単位あたりのSO3基の数は、インビトロでの血管形成の誘導におけるヘパリン様活性を得るのに有意な影響を及ぼすことが証明される。
医薬組成物
本発明の新規な硫酸化ヒアルロン酸誘導体および他の硫酸化多糖類を含む医薬調製物および生体物質を、単独でかまたは他の化学高分子、例えばポリウレタン、ポリ乳酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルデンプン、および架橋高分子、またはヒアルロン酸エステル、塩、誘導体、コンプレックス、フラグメント、サブユニット、および/または薬理学的に許容し得る薬物と組み合わせて、生物医学、健康管理、および医薬分野における助けとして、ヒトに投与することができる。
Cu(II)−硫酸化ヒアルロン酸コンプレックスの血管形成活性を、毛細血管成長を刺激するのに使用することができる。
硫酸化ヒアルロン酸は、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)およびTNF−βの強力な阻害物質であることが最近証明された[Chang等 (1994) Journal of Leukocyte Biology 55:778-784]。従って、本発明の硫酸化ヒアルロン酸およびヒアルロン酸エステル生成物の、TNF介在炎症、全身毒性、および関連病理の治療における抗炎症剤としての治療使用もまた見いだすことができる。
また、本発明の硫酸化ヒアルロン酸誘導体を、ケラチノサイト増殖のような細胞増殖過程を促進するためにか、床ずれ、傷、熱傷、および皮膚潰瘍に罹患した患者の治癒を促進するためにか、または外科手術における抗癒着剤として、意図された治療使用に従い、ガーゼ、糸、ゲル、ヒドロゲル、スポンジ、膜、不織布、およびミクロスフェアの形態で用いることができる。
硫酸化ヒアルロン酸およびヒアルロン酸エステル(例えば、ベンジルまたはエチルエステル)の組み合わせ;
硫酸化ヒアルロン酸および架橋ヒアルロン酸エステルの組み合わせ;
硫酸化ヒアルロン酸および上記のような化学高分子の組み合わせ;
硫酸化ヒアルロン酸およびCu(II)イオンの組み合わせ;
硫酸化ヒアルロン酸および金属イオン(例えば、カルシウムまたは銀)の組み合わせ;
塩基性または非塩基性抗生物質、スルファミド系、抗ウイルス(例えば、アシクロビル)、ステロイド系抗炎症剤(例えば、ヒドロコルチゾンまたはプレドニソロン)、非ステロイド系抗炎症剤(例えば、インドメタシン)、傷治癒物質(例えば、上皮増殖因子)、抗微生物、抗細菌、または消毒剤のような抗感染剤を伴う、硫酸化ヒアルロン酸およびヒアルロン酸エステルの組み合わせ;
塩基性または非塩基性抗生物質、スルファミド系、抗ウイルス(例えば、アシクロビル)、ステロイド系抗炎症剤(例えば、ヒドロコルチゾンまたはプレドニソロン)、非ステロイド系抗炎症剤(例えば、インドメタシン)、傷治癒物質(例えば、上皮増殖因子)、抗微生物、抗細菌、または消毒剤のような抗感染剤を伴う、硫酸化ヒアルロン酸および架橋ヒアルロン酸の組み合わせ。
Claims (42)
- エチル若しくはベンジルのヒアルロン酸エステル、又は該エチル若しくはベンジルのヒアルロン酸エステルの塩、あるいはそれらの組み合わせを硫酸化した硫酸化多糖であって、エステル化度が25%、50%、75%、又は100%である、該硫酸化多糖。
- 100%ベンジルエステル、25%ベンジルエステル、50%ベンジルエステル、75%ベンジルエステル、100%エチルエステル、25%エチルエステル、50%エチルエステルおよび75%エチルエステルからなる群から選ばれる、請求項1に記載の硫酸化多糖。
- ヒアルロン酸の硫酸化50%エチルエステル、ヒアルロン酸の硫酸化75%ベンジルエステル、ヒアルロン酸の硫酸化50%ベンジルエステル、およびヒアルロン酸の硫酸化75%エチルエステルからなる群から選ばれる、請求項1に記載の硫酸化多糖。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖を含む生医学的物体であって、該物体が透析チューブ、ガイドチャンネル、バイパス、人工血管、シャント、ガーゼ、糸、ゲル、ハイドロゲル、フィルム、膜、スポンジ、不織組織、またはマイクロスフェアからなる群から選ばれる、該生医学的物体。
- 該物体が硫酸化多糖で被覆されている請求項4に記載の生医学的物体。
- 血栓症、血餅、体外循環、又は血液透析の治療のための、請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖および医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 組成物がゲル、ハイドロゲル、クリーム、または軟膏である請求項6に記載の医薬組成物。
- ガイドチャンネル、バイパス、人工血管、シャント、ガーゼ、糸、ゲル、ハイドロゲル、フィルム、膜、スポンジ、不織組織またはマイクロスフェアの一つである製品であって、請求項6または7に記載の医薬組成物を含む製品。
- 請求項6または7に記載の医薬組成物で被覆した装置または生医学的物体であって、該物体が透析チューブ、ガイドチャンネル、バイパス、人工血管、シャント、ガーゼ、糸、ゲル、ハイドロゲル、フィルム、膜、スポンジ、不織組織、またはマイクロスフェアからなる群から選ばれる、該装置または生医学的物体。
- 血栓症、血餅、体外循環、又は血液透析の治療のための、生医学的製品もしくは医薬的製品または医薬組成物の製造における請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖の使用。
- 血栓症、血餅、体外循環、又は血液透析の治療のための、生医学的物体または装置を被覆するための生体物質もしくは医薬の製造における請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖の使用であって、該物体が透析チューブ、ガイドチャンネル、バイパス、人工血管、シャント、ガーゼ、糸、ゲル、ハイドロゲル、フィルム、膜、スポンジ、不織組織、またはマイクロスフェアからなる群から選ばれる、該使用。
- 血栓症、血餅、体外循環、又は血液透析の治療のための、調節された薬剤放出システム用生体物質もしくは医薬の製造における請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖の使用。
- 血栓症又は血餅の治療のための、生体物質又は医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルの単独での、あるいは他の化学的高分子もしくは塩または医薬的に許容し得る薬剤よりなる群から選択される化合物と組み合わせた使用であって、反復単位あたりの硫酸基の数が、該ヒアルロン酸エステルの場合2.0−3.5の範囲である、該使用。
- 血栓症、血餅、体外循環、又は血液透析の治療のための、抗凝固性および非血栓生成性を有する生体物質の製造における、請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖の使用。
- 生医学的物体または装置がバイオポリマー透析チューブまたは膜を含む、請求項11に記載の使用。
- 血栓症又は血餅の治療のための生体物質の製造における、抗感染剤と組み合わせた請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖の使用。
- 体外循環または血液透析のための生体物質の製造における、請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルの使用。
- 生医学物体または装置が血液または血管化組織と接触する、請求項11に記載の使用。
- 体外循環または血液透析のための透析チューブまたは膜である生医学的製品を被覆するための医薬の製造における、請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルの使用。
- 体外循環または血液透析の治療のための生体物質の製造における、抗感染剤と組み合わせた請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルの使用。
- 硫酸化剤の使用による非プロトン性の溶媒中における多糖を硫酸化することを含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖の製造方法であって、硫酸化剤を溶液中で多糖のテトラアルキルアンモニウム塩またはエステルに加え、テトラアルキルアンモニウム塩はテトラブチルアンモニウム塩であり、硫酸化剤は3酸化硫黄およびピリジンの複合体(SO3−ピリジン)であり、反応を0℃−60℃で行う方法。
- 硫酸化剤を0℃−60℃の温度範囲で非プロトン性溶媒中で該多糖のテトラアルキルアンモニウム塩と反応させ、次に該硫酸化多糖を回収することを含み、該多糖の分子量は硫酸基の添加をのぞいては影響されない、請求項1〜3のいずれか1つに記載の硫酸化多糖の製造方法。
- 非プロトン性溶媒がジメチルスルホオキシド、N,N’−ジメチルホルムアミド、またはN−メチルピロリドンの一つである、請求項21または22に記載の方法。
- 硫酸化の程度が、用いる硫酸化剤の量を変化させることにより調節される、請求項21または22に記載の方法。
- 硫酸化剤に対するOHのモル比が1:1−1:12である、請求項21または22に記載の方法。
- 硫酸化生成物を、溶液のpHを8−10の間に上げることにより沈澱させる、請求項21または22に記載の方法。
- pHが8.5−9.5の間である請求項26に記載の方法。
- 請求項1に記載の硫酸化多糖およびCu(II)を含む複合体。
- 請求項28に記載の硫酸化多糖を含む生医学的物体であって、該物体が透析チューブ、ガイドチャンネル、バイパス、人工血管、シャント、ガーゼ、糸、ゲル、ハイドロゲル、フィルム、膜、スポンジ、不織組織、またはマイクロスフェアからなる群から選ばれる、該生医学的物体。
- 該物体は該硫酸化多糖で被覆されている請求項29に記載の生医学的物体。
- 請求項1に記載の硫酸化多糖のコーティングを有する被覆された生医学的物体または装置であって、反復単位当たりの硫酸基の数が2.0−3.5の範囲である該物体又は装置であって、該物体が透析チューブ、ガイドチャンネル、バイパス、人工血管、シャント、ガーゼ、糸、ゲル、ハイドロゲル、フィルム、膜、スポンジ、不織組織、またはマイクロスフェアからなる群から選ばれる、生医学的物体または装置。
- 硫酸化多糖の硫酸化の程度が反復単位あたり2.5、3.0または3.5である請求項31に記載の被覆された生医学的物体または装置。
- 請求項1に記載の硫酸化多糖を含む医薬組成物。
- ゲル、ハイドロゲル、クリームまたは軟膏の一つである請求項33に記載の医薬組成物。
- 血栓症、血餅、体外循環、又は血液透析の治療のための、生医学的物体または医薬組成物の製造における請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルまたは該ヒアルロン酸エステルの塩の使用。
- 血栓症、血餅、体外循環、又は血液透析の治療のための、調節された薬剤放出システム用医薬の製造における請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルの使用。
- 血栓症、血餅、体外循環、又は血液透析の治療のための、抗血栓性または抗凝固性である生体物質の製造における請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルの使用。
- 体外循環のための生体物質の製造における、請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルの使用。
- 少なくとも一つの細胞増殖課程が血管生成である請求項38に記載の使用。
- 血栓症または血餅の治療のための、生医学的物体を被覆するための薬剤の製造における、請求項1に記載の硫酸化ヒアルロン酸エステルの使用であって、該物体が透析チューブ、ガイドチャンネル、バイパス、人工血管、シャント、ガーゼ、糸、ゲル、ハイドロゲル、フィルム、膜、スポンジ、不織組織、またはマイクロスフェアからなる群から選ばれる、該使用。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの硫酸化多糖を含む可溶性生体物質であって、反復単位あたりの硫酸基の数が少なくとも2であって、該ヒアルロン酸エステル、塩、またはそれらの組み合わせがヘパリン様抗凝固活性および血管形成活性を有する、該可溶性生体物質。
- 請求項3記載の硫酸化多糖を含む生体物質。
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