JPS6354283B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は医学分野における抗凝血活性を有する
硫酸化リボフラナンおよびその製造法に関するも
のである。 (従来の技術) 血栓症あるいは高脂血症は悪性腫瘍、動脈硬化
症、糖尿病、ネフローゼ症候群等の疾患に伴つて
起こる場合が多い。近年、上記疾患の増加に伴つ
て、血栓症あるいは高脂血症は増加傾向にある。 現在、これらの治療に有効な薬剤としては、例
えば、デキストラン硫酸あるいはヘパリン等があ
る。デキストラン硫酸は、微生物、例えばロイコ
ノストツク・メツセンテロイデス(Leuconostoc
mesenteroides)によつて生産されるα―1,6
結合をしたD―グルコピラノースのポリマーであ
るデキストランの硫酸エステルであり、抗凝血作
用を有し、血栓症の治療に有効な薬剤として知ら
れている。 【式】 R=H:デキストラン R=SO3Na:デキストラン硫酸 一方、動物組織中に存在するムコ多糖類のヘパ
リンは、強い抗凝血作用、脂血清澄作用など広範
な生理作用を有しており、その活性は人工ヘパリ
ノイドに比べ非常に強いが、標品の品質が一定で
なく、また構造が複雑で単離方法も煩雑である。
ヘパリンは、その分子中に硫酸化されたアミノ糖
を有することが特徴的である。ヘパリン中の活性
部位は次式で表される。 ヘパリンの抗凝血作用に着目し、材料の表面を
処理しようという試みは、GBH(graphite―
benzalkonium chloride―heparin)法に始まる。
GBH法はグラフアイトコーテイングをした材料
表面に界面活性剤である塩化ベンザイコニウムを
吸着させ、それにヘパリンを結合する方法であ
る。GBH法同様に界面活性剤(テトラメチルア
ンモニウムクロライド)を用いてヘパリンをイオ
ン結合させるTDMAC法も行われている。
TDMAC法はGBH法と比較してポリエチレンや
ポリ塩化ビニルなどの柔軟な汎用高分子にも応用
できる点が特徴である。このような材料表面にイ
オン結合したヘパリンは血液中に溶出して、その
抗凝結活性を示すため短時間(24時間以内)使用
の抗血栓材料として臨床用に用いられる。たとえ
ばTDMAC法によりポリ塩化ビニル表面にヘパ
リンを結合した材料は手術時のバイパス血管とし
て使用されている。しかしながら、血液中へのヘ
パリンの溶出速度が早いため長時間の使用には適
していない。これらの方法のほかに、ポリマーマ
トリツクス内部にヘパリンを結合させ、材料表面
から血中へ溶出していくヘパリンを材料内部から
の放出により補給し、抗血栓性を持続させるとい
う方法がある。この方法に使用するポリマーは、
生体内テストにおいて4週間以上の抗血栓性を示
すものも確認されている。 (発明が解決しようとする問題点) しかしながら、これらの方法には二つの問題点
がある。ヘパリンは、動物組織中から抽出するた
め、標品の品質が一定でなく、構造が複雑で単離
方法も煩雑である。さらに、ヘパリンが血液中に
溶出するという方法では、長時間の使用には適さ
ない。 (問題点を解決するための手段) 本発明は、これらの問題点を解決するためにヘ
パリンのような高い抗凝血活性を有するヘパリノ
イドを化学合成しようとするものである。 本発明は、このために、α―1.5結合した糖鎖
を有し、その分子中にヘパリンの如き硫酸基を含
む新規ヘパリノイドの硫酸化多糖を合成した。 本発明は次式 (式中nは10〜500の整数であり、R=Hまた
はSO3Naである)で表される硫酸化リボフラナ
ンにある。式中のnは10〜500である。nが10よ
りも小さいと抗凝血活性が小さくなり、また500
よりも大きくなると、この化合物を合成すること
が困難になる。 また、本発明はリボフラナンを硫酸化する硫酸
化リボフラナンの製造法にある。硫酸化剤として
は無水硫酸トリメチルアミンコンプレツクス、ク
ロロスルホン酸、ピペリジンN―硫酸等を用いる
ことができる。 さらに、本発明は、この硫酸化リボフラナンを
有効成分として含有する血液凝固抑制物質にあ
る。硫酸化リボフラナンは抗凝血活性を有するの
で、これを有効成分とする物質は、人工心臓ある
いは人工血管などの血液凝固を抑制する必要のあ
る医用高分子材料として用いられる。 硫酸化リボフラナンの原料となるリボフラナン
は、例えば次のような工程で得ることができる。 以下、本発明を実施例に基づき詳しく説明す
る。 (実施例) (1→5)―α―D―リボフラナン(5)の調製 D―リボース(1)を真空熱分解(Chem,Ber.,
106,3565(1973)参照)することにより得られた
化合物1,4―アンヒドロ―α―D―リボピラノ
ース(2)を用いる。 まず、水素化ナトリウム10gを乾燥ジメチルホ
ルムアミド(DMF)100mlに懸濁し、前記化合物
(2)10gを100mlのDMFに溶解したものを撹拌しな
がら滴下する。1時間反応後、31mlのベンジルク
ロライドを50mlのDMFに溶解したものを滴下し、
約20時間室温で撹拌する。反応混合物を大量の氷
水中にあけ、クロロホルムで抽出したのち、濃縮
して、n―ブチルクロライドより化合物1,4―
アンヒドロ―2,3―ジ―O―ベンジル―α―D
―リボピラノース(3)の結晶20g(収率84%)を得
る。化合物(3)の物理的性質は次に示す通りであ
る。 m.p.:65.0〜66.5℃ 比旋光度:〔α〕25 D―35.9゜(C1,クロロホルム) 13C―NMR:δ128.21〜138.40(芳香族),100.47
(1C,C―1),82.37(1C,C―3),80.22
(1C,C―2),78.57(1C,C―4),73.30,
73.01(2C,CH2C6H5),64.91(1C,C―5) 得られた化合物(3)(3.7g,11.9ミリモル)を
10-5mmHgの高真空下、一夜真空乾燥し、あらか
じめ水素化カルシウムによつて乾燥した塩化メチ
レン(15ml)に真空アンプル中で溶解する。重合
管を液体窒素で冷却し、モノマー溶液が十分に凍
結した後、三フツ化ホウ素エーテラート(30μ
,0.24ミリモル)を導入する。重合管を真空ラ
インから切り離し、―40℃のエタノール浴中、1
〜2分間激しく振とうする。―40℃にて30分間反
応後、重合アンプルを開管し、メタノールを注い
で反応を停止する。この際ポリマーが沈澱するの
で、これにクロロホルムをポリマーが十分に溶解
するまで加え、重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し、水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を別除去した後、液を濃縮して、石油
ベンジンを加えて再沈澱させる。溶解、濃縮、再
沈澱の操作をさらに2回行い、ベンゼンに溶解
し、凍結乾燥を行い、ポリマーの2,3―ジ―O
―ベンジル―(1→5)―α―D―リボフラナン
(4)3.56g(転化率96%)を得る。ポリマー(4)の物
理的性質は次に示す通りである。 比旋光度:〔α〕25 D+153.4゜(C1,クロロホルム) n=1.28×105(n=410) 得られたポリマー(4)6.0gをあらかじめ金属ナ
トリウムにより乾燥した1,2―ジメトキシエタ
ン(120ml)に溶解する。この溶液を―78℃に保
つてある液体アンモニア(400ml)と金属ナトリ
ウム(5.3g)中に窒素気流下で滴下する。反応
系を―78℃にて撹拌し、1.5時間後、塩化アンモ
ニウムを反応系の青色が消失するまで加える。さ
らに水(10ml)を加え、室温にてアンモニアを蒸
発させる。水(20ml)を加え、塩化メチレンで5
回洗浄し、水層を3日間透析する。水溶液は濃縮
して凍結乾燥し、ポリマーの(1→5)―α―D
―リボフラナン(5)1.35g(収率53%)を得る。ポ
リマー(5)の物理的性質は次に示す通りである。 比旋光度:〔α〕25 D+164.1゜(C1,水) 13C―NMR:δ102.93(1C,C―1),83.56,
(1C,C―4),71.47(1C,C―2),70.37
(1C,C―3),68.59(1C,C―5)。 本発明の硫酸化(1→5)―α―D―リボフラ
ナンの調製 ポリマー(5)0.2gを、あらかじめ乾燥したジメ
チルスルホキシド(180ml)に溶解し、ピペリジ
ン―N―硫酸(3.0g)を加え、撹拌しながら80
℃で1時間反応させる。10%過剰の2.5N水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、濃縮する。メタノー
ルを加えて沈澱したポリマーを水に溶解して、透
析、濃縮、凍結乾燥してポリマーである硫酸化
(1→5)―α―D―リボフラナンを0.17gを得
る。このポリマーの物理的性質は次に示す通りで
ある。 メタクロマジー反応:+ n=8.19×103 抗凝血活性テスト 抗凝血活性テストは、アメリカ薬局方「ヘパリ
ン」の力価検定法に準じて測定した(但し、羊血
漿の代りに牛血漿を用いた)。 被験物質を生理食塩水に溶解し、160γ/ml濃
度とする。また標準ヘパリン(160 IU/mg)の
10γ/ml生理食塩水を調製する。 被験物質溶液及び標準ヘパリン溶液を各々0.8,
0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1及び0.05mlず
つ、ガラス試験管(13×105mm)にとり、更に全
量が0.8mlになるように生理食塩水を加え混合す
る。 各試験管に牛血漿※1mlずつを加え混合し、次
いで2%塩化カルシウム水溶液0.2mlずつを加え、
直ちに試験管を静かに転倒混和する。 7〜10分後、各試験管の凝血状態を0,0.25,
0.5,0.75,1.0のクラスに分けて記録し、凝血状
態が0.5の時の被験物質及び標準ヘパリンの量か
ら被験物質の力価を求めた。この結果を第1表に
示す。 ※牛血漿:あらかじめ、採血容器に10%クエン
酸ナトリウム(Na3C6H5O7・2H2O)水溶液40ml
を入れておき、この容器に新鮮な牛血960mlを入
れ、混和したのち3000rpm、10分間遠心分離して
血漿を採取する。 【表】 本発明の硫酸化(1→5)―α―D―リボフラ
ナンはヘパリンの約11%の抗凝血活性を有し、且
つ対照のデキストラン硫酸の約2.7倍の活性を有
することが知られる。 なお、マウスを用いた急性毒性(LD50)は、
1g/Kg以上(静注)であつた。 (発明の効果) 本発明の硫酸化(1→5)―α―D―リボフラ
ナンと、比較例として硫酸化(1→5)―α―D
―キシロフラナン及びデキストラン硫酸の抗凝結
活性を第2表に示す。 【表】 【表】 分子量のほぼ同じ位の硫酸化多糖を比較する
と、硫酸化リボフラナンは、デキストラン硫酸の
約3倍の活性があるものの硫酸化キシロフラナン
よりやや活性が低い。しかしながら、リボフラナ
ンとキシロフラナンの合成経路中、特にモノマー
合成において決定的な差異が生じる。すなわち、
キシロフラナンの原料である無水キシロースはシ
ロツプ状であるため、アセチル化してシリカゲル
のカラムクロマトで精製し、脱アセチル化、ベン
ジル化後、カラムクロマトで精製、GPC分取を
経てモノマーが合成される。これに対し、リボフ
ラナンの原料である無水リボースは結晶性がよい
ため、再結晶で精製でき、なおかつ、ベンジル化
したものの結晶化もよい。このため、モノマー合
成はキシロースの場合と比較してリボースの場合
の方がはるかに容易である。 また本発明は抗凝血活性を有するヘパリノイド
を化学合成することができるだけでなく、このヘ
パリノイドが純化学合成であるため構造が一定で
あり、生理活性をある程度制御できる。さらに、
セグメント化ポリウレタンなどの合成高分子と共
有結合させることにより、ヘパリノイドをポリマ
ー主鎖中に導入し、持続した抗血栓性を有する複
合材料を合成することも可能である。 さらに本発明は抗血栓性を必要とする医用材
料、例えば、人工心臓、人工血管などに応用する
ことができる。
硫酸化リボフラナンおよびその製造法に関するも
のである。 (従来の技術) 血栓症あるいは高脂血症は悪性腫瘍、動脈硬化
症、糖尿病、ネフローゼ症候群等の疾患に伴つて
起こる場合が多い。近年、上記疾患の増加に伴つ
て、血栓症あるいは高脂血症は増加傾向にある。 現在、これらの治療に有効な薬剤としては、例
えば、デキストラン硫酸あるいはヘパリン等があ
る。デキストラン硫酸は、微生物、例えばロイコ
ノストツク・メツセンテロイデス(Leuconostoc
mesenteroides)によつて生産されるα―1,6
結合をしたD―グルコピラノースのポリマーであ
るデキストランの硫酸エステルであり、抗凝血作
用を有し、血栓症の治療に有効な薬剤として知ら
れている。 【式】 R=H:デキストラン R=SO3Na:デキストラン硫酸 一方、動物組織中に存在するムコ多糖類のヘパ
リンは、強い抗凝血作用、脂血清澄作用など広範
な生理作用を有しており、その活性は人工ヘパリ
ノイドに比べ非常に強いが、標品の品質が一定で
なく、また構造が複雑で単離方法も煩雑である。
ヘパリンは、その分子中に硫酸化されたアミノ糖
を有することが特徴的である。ヘパリン中の活性
部位は次式で表される。 ヘパリンの抗凝血作用に着目し、材料の表面を
処理しようという試みは、GBH(graphite―
benzalkonium chloride―heparin)法に始まる。
GBH法はグラフアイトコーテイングをした材料
表面に界面活性剤である塩化ベンザイコニウムを
吸着させ、それにヘパリンを結合する方法であ
る。GBH法同様に界面活性剤(テトラメチルア
ンモニウムクロライド)を用いてヘパリンをイオ
ン結合させるTDMAC法も行われている。
TDMAC法はGBH法と比較してポリエチレンや
ポリ塩化ビニルなどの柔軟な汎用高分子にも応用
できる点が特徴である。このような材料表面にイ
オン結合したヘパリンは血液中に溶出して、その
抗凝結活性を示すため短時間(24時間以内)使用
の抗血栓材料として臨床用に用いられる。たとえ
ばTDMAC法によりポリ塩化ビニル表面にヘパ
リンを結合した材料は手術時のバイパス血管とし
て使用されている。しかしながら、血液中へのヘ
パリンの溶出速度が早いため長時間の使用には適
していない。これらの方法のほかに、ポリマーマ
トリツクス内部にヘパリンを結合させ、材料表面
から血中へ溶出していくヘパリンを材料内部から
の放出により補給し、抗血栓性を持続させるとい
う方法がある。この方法に使用するポリマーは、
生体内テストにおいて4週間以上の抗血栓性を示
すものも確認されている。 (発明が解決しようとする問題点) しかしながら、これらの方法には二つの問題点
がある。ヘパリンは、動物組織中から抽出するた
め、標品の品質が一定でなく、構造が複雑で単離
方法も煩雑である。さらに、ヘパリンが血液中に
溶出するという方法では、長時間の使用には適さ
ない。 (問題点を解決するための手段) 本発明は、これらの問題点を解決するためにヘ
パリンのような高い抗凝血活性を有するヘパリノ
イドを化学合成しようとするものである。 本発明は、このために、α―1.5結合した糖鎖
を有し、その分子中にヘパリンの如き硫酸基を含
む新規ヘパリノイドの硫酸化多糖を合成した。 本発明は次式 (式中nは10〜500の整数であり、R=Hまた
はSO3Naである)で表される硫酸化リボフラナ
ンにある。式中のnは10〜500である。nが10よ
りも小さいと抗凝血活性が小さくなり、また500
よりも大きくなると、この化合物を合成すること
が困難になる。 また、本発明はリボフラナンを硫酸化する硫酸
化リボフラナンの製造法にある。硫酸化剤として
は無水硫酸トリメチルアミンコンプレツクス、ク
ロロスルホン酸、ピペリジンN―硫酸等を用いる
ことができる。 さらに、本発明は、この硫酸化リボフラナンを
有効成分として含有する血液凝固抑制物質にあ
る。硫酸化リボフラナンは抗凝血活性を有するの
で、これを有効成分とする物質は、人工心臓ある
いは人工血管などの血液凝固を抑制する必要のあ
る医用高分子材料として用いられる。 硫酸化リボフラナンの原料となるリボフラナン
は、例えば次のような工程で得ることができる。 以下、本発明を実施例に基づき詳しく説明す
る。 (実施例) (1→5)―α―D―リボフラナン(5)の調製 D―リボース(1)を真空熱分解(Chem,Ber.,
106,3565(1973)参照)することにより得られた
化合物1,4―アンヒドロ―α―D―リボピラノ
ース(2)を用いる。 まず、水素化ナトリウム10gを乾燥ジメチルホ
ルムアミド(DMF)100mlに懸濁し、前記化合物
(2)10gを100mlのDMFに溶解したものを撹拌しな
がら滴下する。1時間反応後、31mlのベンジルク
ロライドを50mlのDMFに溶解したものを滴下し、
約20時間室温で撹拌する。反応混合物を大量の氷
水中にあけ、クロロホルムで抽出したのち、濃縮
して、n―ブチルクロライドより化合物1,4―
アンヒドロ―2,3―ジ―O―ベンジル―α―D
―リボピラノース(3)の結晶20g(収率84%)を得
る。化合物(3)の物理的性質は次に示す通りであ
る。 m.p.:65.0〜66.5℃ 比旋光度:〔α〕25 D―35.9゜(C1,クロロホルム) 13C―NMR:δ128.21〜138.40(芳香族),100.47
(1C,C―1),82.37(1C,C―3),80.22
(1C,C―2),78.57(1C,C―4),73.30,
73.01(2C,CH2C6H5),64.91(1C,C―5) 得られた化合物(3)(3.7g,11.9ミリモル)を
10-5mmHgの高真空下、一夜真空乾燥し、あらか
じめ水素化カルシウムによつて乾燥した塩化メチ
レン(15ml)に真空アンプル中で溶解する。重合
管を液体窒素で冷却し、モノマー溶液が十分に凍
結した後、三フツ化ホウ素エーテラート(30μ
,0.24ミリモル)を導入する。重合管を真空ラ
インから切り離し、―40℃のエタノール浴中、1
〜2分間激しく振とうする。―40℃にて30分間反
応後、重合アンプルを開管し、メタノールを注い
で反応を停止する。この際ポリマーが沈澱するの
で、これにクロロホルムをポリマーが十分に溶解
するまで加え、重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し、水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を別除去した後、液を濃縮して、石油
ベンジンを加えて再沈澱させる。溶解、濃縮、再
沈澱の操作をさらに2回行い、ベンゼンに溶解
し、凍結乾燥を行い、ポリマーの2,3―ジ―O
―ベンジル―(1→5)―α―D―リボフラナン
(4)3.56g(転化率96%)を得る。ポリマー(4)の物
理的性質は次に示す通りである。 比旋光度:〔α〕25 D+153.4゜(C1,クロロホルム) n=1.28×105(n=410) 得られたポリマー(4)6.0gをあらかじめ金属ナ
トリウムにより乾燥した1,2―ジメトキシエタ
ン(120ml)に溶解する。この溶液を―78℃に保
つてある液体アンモニア(400ml)と金属ナトリ
ウム(5.3g)中に窒素気流下で滴下する。反応
系を―78℃にて撹拌し、1.5時間後、塩化アンモ
ニウムを反応系の青色が消失するまで加える。さ
らに水(10ml)を加え、室温にてアンモニアを蒸
発させる。水(20ml)を加え、塩化メチレンで5
回洗浄し、水層を3日間透析する。水溶液は濃縮
して凍結乾燥し、ポリマーの(1→5)―α―D
―リボフラナン(5)1.35g(収率53%)を得る。ポ
リマー(5)の物理的性質は次に示す通りである。 比旋光度:〔α〕25 D+164.1゜(C1,水) 13C―NMR:δ102.93(1C,C―1),83.56,
(1C,C―4),71.47(1C,C―2),70.37
(1C,C―3),68.59(1C,C―5)。 本発明の硫酸化(1→5)―α―D―リボフラ
ナンの調製 ポリマー(5)0.2gを、あらかじめ乾燥したジメ
チルスルホキシド(180ml)に溶解し、ピペリジ
ン―N―硫酸(3.0g)を加え、撹拌しながら80
℃で1時間反応させる。10%過剰の2.5N水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、濃縮する。メタノー
ルを加えて沈澱したポリマーを水に溶解して、透
析、濃縮、凍結乾燥してポリマーである硫酸化
(1→5)―α―D―リボフラナンを0.17gを得
る。このポリマーの物理的性質は次に示す通りで
ある。 メタクロマジー反応:+ n=8.19×103 抗凝血活性テスト 抗凝血活性テストは、アメリカ薬局方「ヘパリ
ン」の力価検定法に準じて測定した(但し、羊血
漿の代りに牛血漿を用いた)。 被験物質を生理食塩水に溶解し、160γ/ml濃
度とする。また標準ヘパリン(160 IU/mg)の
10γ/ml生理食塩水を調製する。 被験物質溶液及び標準ヘパリン溶液を各々0.8,
0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1及び0.05mlず
つ、ガラス試験管(13×105mm)にとり、更に全
量が0.8mlになるように生理食塩水を加え混合す
る。 各試験管に牛血漿※1mlずつを加え混合し、次
いで2%塩化カルシウム水溶液0.2mlずつを加え、
直ちに試験管を静かに転倒混和する。 7〜10分後、各試験管の凝血状態を0,0.25,
0.5,0.75,1.0のクラスに分けて記録し、凝血状
態が0.5の時の被験物質及び標準ヘパリンの量か
ら被験物質の力価を求めた。この結果を第1表に
示す。 ※牛血漿:あらかじめ、採血容器に10%クエン
酸ナトリウム(Na3C6H5O7・2H2O)水溶液40ml
を入れておき、この容器に新鮮な牛血960mlを入
れ、混和したのち3000rpm、10分間遠心分離して
血漿を採取する。 【表】 本発明の硫酸化(1→5)―α―D―リボフラ
ナンはヘパリンの約11%の抗凝血活性を有し、且
つ対照のデキストラン硫酸の約2.7倍の活性を有
することが知られる。 なお、マウスを用いた急性毒性(LD50)は、
1g/Kg以上(静注)であつた。 (発明の効果) 本発明の硫酸化(1→5)―α―D―リボフラ
ナンと、比較例として硫酸化(1→5)―α―D
―キシロフラナン及びデキストラン硫酸の抗凝結
活性を第2表に示す。 【表】 【表】 分子量のほぼ同じ位の硫酸化多糖を比較する
と、硫酸化リボフラナンは、デキストラン硫酸の
約3倍の活性があるものの硫酸化キシロフラナン
よりやや活性が低い。しかしながら、リボフラナ
ンとキシロフラナンの合成経路中、特にモノマー
合成において決定的な差異が生じる。すなわち、
キシロフラナンの原料である無水キシロースはシ
ロツプ状であるため、アセチル化してシリカゲル
のカラムクロマトで精製し、脱アセチル化、ベン
ジル化後、カラムクロマトで精製、GPC分取を
経てモノマーが合成される。これに対し、リボフ
ラナンの原料である無水リボースは結晶性がよい
ため、再結晶で精製でき、なおかつ、ベンジル化
したものの結晶化もよい。このため、モノマー合
成はキシロースの場合と比較してリボースの場合
の方がはるかに容易である。 また本発明は抗凝血活性を有するヘパリノイド
を化学合成することができるだけでなく、このヘ
パリノイドが純化学合成であるため構造が一定で
あり、生理活性をある程度制御できる。さらに、
セグメント化ポリウレタンなどの合成高分子と共
有結合させることにより、ヘパリノイドをポリマ
ー主鎖中に導入し、持続した抗血栓性を有する複
合材料を合成することも可能である。 さらに本発明は抗血栓性を必要とする医用材
料、例えば、人工心臓、人工血管などに応用する
ことができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: (式中のnは10〜500の整数であり、R=Hま
たはSO3Naである)で表される硫酸化リボフラ
ナン。 2 一般式: (式中のnは10〜500の整数であり、R=Hま
たはSO3Naである)で表される硫酸化リボフラ
ナンを製造するに当たりリボフラナンを硫酸化剤
によつて硫酸化する硫酸化リボフラナンの製造
法。 3 一般式: (式中のnは10〜500の整数であり、R=Hま
たはSO3Naである)で表される硫酸化リボフラ
ナンを有効成分として含有する血液凝固抑制物
質。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25349184A JPS61130302A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | 抗凝血活性を有する硫酸化リボフラナン及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25349184A JPS61130302A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | 抗凝血活性を有する硫酸化リボフラナン及びその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61130302A JPS61130302A (ja) | 1986-06-18 |
JPS6354283B2 true JPS6354283B2 (ja) | 1988-10-27 |
Family
ID=17252115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP25349184A Granted JPS61130302A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | 抗凝血活性を有する硫酸化リボフラナン及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61130302A (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100477976B1 (ko) * | 2002-10-23 | 2005-03-23 | (주)열린기술컨설팅 | 폴리리보푸라난 화합물 및 그 제조방법 |
KR102559743B1 (ko) | 2016-08-31 | 2023-07-25 | 오지 홀딩스 가부시키가이샤 | 산성 자일로올리고당의 제조 방법 및 산성 자일로올리고당 |
JP6225321B1 (ja) | 2016-08-31 | 2017-11-08 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサンの製造方法 |
JP6281659B1 (ja) | 2017-02-28 | 2018-02-21 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン、医薬組成物及び抗凝固剤 |
WO2018221547A1 (ja) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | 王子ホールディングス株式会社 | 保湿外用剤 |
WO2019054344A1 (ja) * | 2017-09-12 | 2019-03-21 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンの製造方法 |
HUE062342T2 (hu) | 2017-12-20 | 2023-10-28 | Oji Holdings Corp | Pentozán-poliszulfát, valamint pentozán-poliszulfátot tartalmazó gyógyszerek |
-
1984
- 1984-11-30 JP JP25349184A patent/JPS61130302A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61130302A (ja) | 1986-06-18 |
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