CN103319708B - 一种具有生物可降解性与生物相容性温敏聚合物材料及其制备方法 - Google Patents
一种具有生物可降解性与生物相容性温敏聚合物材料及其制备方法 Download PDFInfo
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Landscapes
- Polyamides (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有生物可降解性与生物相容性的温敏聚合物材料。其制备方法为：以赖氨酸、酒石酸、苹果酸为基础原料，首先合成特定结构单体，不同组分的单体经过聚合反应，制备出杂链型聚合物材料。该类聚合物不仅具有良好的温敏特性还具有良好的生物降解性与生物相容性。本发明所述的制备方法简单易行，具有很好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种功能性高分子材料及其制备方法，具体涉及一种具有生物可降解性与生物相容性温敏聚合物及其制备方法。
背景技术
温敏聚合物又称为温度敏感性聚合物，是一类自身能够对外界环境的细微温度变化做出响应，产生相应的物理结构和化学性质的改变甚至突变的一类高分子材料。温敏聚合物在水溶液中表现出不同寻常的温度响应性：当聚合物水溶液温度升高到某个温度以上时，聚合物水溶液出现浑浊；当温度低于此温度以下时，溶液又恢复无色透明。此时，使聚合物水溶液发生相转变的温度称为最低临界溶解温度（LCST）。与上述相转变过程相反的聚合物，则具最高临界溶解温度（UCST）。目前，温敏性聚合物材料广泛应用于药物控制释放、生物分离、酶固定化、组织工程、免疫分析等生物医学研究领域。
由于温敏聚合物材料的实际应用与生物医学领域密切相关，则良好的生物可降解性与相容性无疑是温敏聚合物材料的必然要求，也是该领域中最重要的研究内容。只有温敏聚合物材料具备了良好的生物可降解性和生物相容性，材料对生物体本身才会更安全、更可靠，这样的温敏聚合物材料才具有真正的实际应用价值和开发前景。常用的温敏性聚合物多以碳链型为主，碳碳键的主链结构（‐C‐C‐）往往使得材料不具备良好的生物可降解性和生物相容性，限制了这类材料在生物医学领域更广泛的实际应用。最常用的碳链型温敏性聚合物材料是聚(N‐异丙基丙烯酰胺)，专利CN101481439A和CN101941705A各自公开了一种新型的温敏聚合物，它们都是以N‐异丙基丙烯酰胺为单体，而这种聚合物材料对人体表现出了排异性。例如，由聚(N‐异丙基丙烯酰胺)制备的药物胶囊对眼睛存在着刺激作用。另外，N‐取代（甲基）丙烯酰胺系列温敏聚合物在降解/水解过程中还会产生对身体有害的胺类小分子化合物，导致其在医学领域中的应用受到极大制约。为了将应用于生物医学领域的温敏聚合物材料赋予良好的生物降解性和生物相容性，专利CN101580556A等提出了将具有生物降解性和相容性的天然聚合物如壳聚糖、明胶、淀粉、纤维素等和具有温敏性的碳链型聚合物进行必要的改性，改性方法包括了共混、嵌段和接枝等技术手段，所获得的是多种聚合物的共聚物或共混物。通过上述改性方法，在一定程度上可以改善或者提高温敏聚合物材料的生物降解性和相容性，但却带来两个难以解决的重要技术问题：第一，由于碳链型温敏聚合物的存在，改性后材料本身仍然不可能完全降解，也不具备最佳的生物相容性；第二，因为非温敏性天然聚合物的引入，改性后材料的温敏特性亦会随天然聚合物含量的增加而降低，甚至完全消失。因此，通过碳链型温敏聚合物与天然聚合物的改性方法，并不能获得具有良好的生物降解性、生物相容性，且兼备良好温敏特性的聚合物材料。换句话说，这种改性方法并不能兼顾聚合物材料的生物可降解性、生物可相容性、温敏特性，使得这三种性能均达到最佳。所以，设计、制备既具有良好的温敏特性，又具备优异的生物可降解性与生物相容性的新型温敏聚合物材料，无疑是温敏聚合物材料领域亟待解决的重要技术难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有生物可降解性与生物相容性的温敏聚合物。本发明的另一目的是提供该聚合物的制备方法。
本发明的发明目的是通过以下技术方案实现的：
具有生物可降解性与生物相容性的温敏聚合物材料，其特征在于该聚合物由式（Ⅰ）所示的重复单元组成，该聚合物的分子量在6000‐15000之间；
其中，
其中，R所代表的基团选自直链或支链的C1‐4烷基；R’所代表的基团选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基；R’’所代表的基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基。
所述的温敏聚合物是由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)在缚酸剂的存在下制得
其中，所述的化合物（Ⅲ）可以是选自赖氨酸甲酯盐酸盐、赖氨酸乙酯盐酸盐、赖氨酸丙酯盐酸盐或赖氨酸丁酯盐酸盐中的任意一种，也可以是上述物质中的两种或两种以上由任意比例混合所构成的组合物。
本发明中，所述化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1∶1—1.15。在本发明的反应中，化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)按摩尔比为1∶1发生化学反应，制取温敏性聚合物材料。之所以化合物(Ⅱ)的投入量略高于化合物(Ⅲ)，主要考虑到在某些情况下，高活性的化合物(Ⅱ)在反应过程中有可能和所用溶剂等发生副反应而造成无效损耗。
对于所述化合物(Ⅲ)是由两种或两种以上物质混合构成的情况时，化合物(Ⅱ)摩尔数与化合物(Ⅲ)摩尔数总和之比依然控制在为1∶1—1.15。
上述反应式中，所述缚酸剂为三甲胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺或吡啶。
本发明中，所述化合物(Ⅲ)溶于醇类溶剂，在0℃至‐20℃下与缚酸剂反应10‐20min；将所述化合物(Ⅱ)溶于氯代烷烃类溶剂后加入反应体系，聚合反应25‐35min。
本发明中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇；所述氯代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。
所述化合物(Ⅱ)为如下式所述的化合物(Ⅱa)、化合物(Ⅱb)、化合物(Ⅱc)或化合物(Ⅱd)：
其中，R1、R2所代表的基团选自甲基、乙基、丙基或丁基。
所述化合物(Ⅱa)、化合物(Ⅱb)制备方法如下：
酒石酸或苹果酸为原料与酸酐在130‐140℃下反应2h至3h，所得化合物在45‐55℃、DMF催化下，与二氯亚砜回流反应1.5h制得化合物(Ⅱa)或化合物(Ⅱb)；反应式如下：
其中，R1所代表的基团选自甲基、乙基、丙基或丁基。
所述化合物(Ⅱc)、化合物(Ⅱd)制备方法如下：
在强碱催化剂如氢化钠、氨基化钠存在下，酒石酸的钠盐或钾盐、苹果酸的钠盐或钾盐与卤代烃R2X反应，再经稀盐酸水解，所得化合物在DMF的催化下与二氯亚砜回流反应，经过分离、提纯，得化合物(Ⅱc)或化合物(Ⅱd)；反应式如下：
其中，R2所代表的基团选自甲基、乙基、丙基或丁基。
所述化合物(Ⅲ)的制备方法如下：
在0℃至‐10℃下将无水醇与二氯亚砜反应1h至2h生成中间体——烷氧基亚磺酰氯，中间体再与赖氨酸反应1h生成化合物(Ⅲ)。
其中，R3所代表的基团选自甲基、乙基、丙基、丁基。
本发明以赖氨酸、酒石酸、苹果酸为基础原料，首先合成特定结构的单体，单体经过聚合反应，直接制备出杂链型聚合物材料，这种含有氨基酸、天然二元酸结构单元的聚合物保证了材料具有良好的生物降解性与生物相容性。
本发明是以赖氨酸、酒石酸、苹果酸等为基础原料，直接制备具有优异的温敏特性，又兼备良好生物降解性与生物相容性的杂链型聚合物材料。与现有技术相比，本发明不是通过改性的方法，而是通过具有生物友好性小分子单体（氨基酸、天然二酸衍生物）的聚合，直接制备出具有温敏特性的聚合物材料，这种温敏材料是一种单一的聚合物，而不是两种或多种聚合物的混合物、共混物。因此，避免了改性的材料本身仍然不可能完全降解以及生物相容性差的问题；也避免了改性方法中非温敏性天然聚合物的引入所导致的温敏特性降低或消失的问题。
本发明的优点：生产原料来源广泛、绿色环保，合成方法简便易行。本发明的聚合物含有氨基酸、天然二酸结构单元，可同时具备良好的生物降解性、生物相容性与温敏特性。
附图说明：
图1：实施例1制备的具有生物可降解性与生物相容性温敏聚合物的红外光谱。
图2：实施例1制备的具有生物可降解性与生物相容性温敏聚合物的1HNMR核磁谱。
图3：实施例1制备的具有生物可降解性与生物相容性温敏聚合物的水溶液透光率‐温度曲线。
图4为实施例2制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰基酒石酸）的红外光谱。
图5为实施例2制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰基酒石酸）在CD3OD中的1HNMR核磁谱。
图6为实施例8制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸甲酯‐赖氨酸丙酯‐二乙酰氧基酒石酸）的红外光谱。
图7为实施例8制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸甲酯‐赖氨酸丙酯‐二乙酰氧基酒石酸）在CD3OD中的1HNMR核磁谱。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1：聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰氧基酒石酸）的制备
（1）2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯的制备
向圆底烧瓶中加入20g的酒石酸和44ml乙酸酐，油浴加热升温至140℃，回流2h，经TLC确认反应完全，得浅黄色液体。将浅黄色液体液冷却使目标化合物结晶析出。随后，用乙醚洗涤晶体数次，真空80℃干燥后得白色晶状固体26.5g，产率85%。将上步所得粗产品10g用丙酮与石油醚的混合溶剂重结晶得到纯净的2,3‐二乙酰氧基酒石酸6.8g，收率68%。该反应方程式如下所示：
向100ml的单口瓶中加入2g的2,3‐二乙酰氧基酒石酸和10ml氯化亚砜，滴入两滴无水的N,N‐二甲基甲酰胺(DMF)作为催化剂。油浴加热至55℃并反应1.5h，得黄绿色溶液，旋转蒸发出剩余氯化亚砜，冷却结晶后得到粗产物。将粗产物用无水乙醚和无水石油醚混合溶剂进行重结晶，得纯净的2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯，收率为71%。反应方程式如下：
（2）赖氨酸甲酯盐酸盐的合成
向四颈烧瓶中加入150ml甲醇，在‐10℃搅拌条件下滴加21.6ml的二氯亚砜，1.5h左右滴加完毕后继续反应1.5h。自然升至室温，得2mol/LHCl的甲醇溶液150ml。将上述溶液转移至棕色试剂瓶中，密封避光保存，备用。
向四颈烧瓶中加入50ml甲醇，在‐10℃搅拌的条件下缓慢滴加12ml的二氯亚砜，滴加时间20min左右，滴加完毕后继续反应1h。加入赖氨酸盐酸盐5g，加热回流1h。将反应溶液旋转蒸干，将上述固体物再用150ml2mol/LHCl的甲醇溶液溶解，加热回流1h。最后旋转蒸干溶剂，得白色固体为粗产物4.8g，产率85.0%，用甲醇重结晶提纯，得到纯净的赖氨酸甲酯盐酸盐。该反应方程式如下图所示：
（3）温敏性聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰基酒石酸）的制备
在反应烧瓶中加入30ml甲醇，将2mmol赖氨酸甲酯盐酸盐溶解于其中，并冷却至‐5℃。在小烧杯中，将2.05mmol的2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯溶于5ml二氯甲烷中，并密封保存。然后，向反应瓶中加入10mmol的TEA（三乙胺），反应10min。最后，将2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯溶液加入反应瓶中，聚合25min后结束反应。其方程式如下图所示：
聚合物溶液用20%（质量分数）的浓盐水沉降，析出聚合物粗品，再用微量温水洗涤多次除去表面的NaCl。然后在烧杯中用氯仿洗涤聚合物粗品，除去其中可能的TEA盐酸盐。最后，得到聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰基酒石酸）材料，采用凝胶渗透色谱法（GPC法，以水为流动相）测得其数均分子量为7607。
图1为实施例1制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰基酒石酸）的红外光谱。
图2为实施例1制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰基酒石酸）在CD3OD中的1HNMR核磁谱。
根据图1、图2可知，所制得的产物为聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰基酒石酸）。
图3为本实施例所制聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰基酒石酸）水溶液的透光率‐温度曲线。从该聚合物水溶液的透光率随温度变化曲线可以看出：聚合物在30℃发生了明显的可逆相变（即温敏特性，LCST），其LCST为30℃。
实施例2：聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰氧基酒石酸）的制备
（1）2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯的制备
2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯的制备同实施例1。
（2）赖氨酸乙酯盐酸盐的合成
向四颈瓶中加入150ml乙醇，在‐10℃搅拌条件下滴加21.60ml二氯亚砜，滴加1.5h左右滴加完毕后继续反应1h。自然升至室温，得2mol/lHCl的乙醇溶液150ml。将上述溶液转移至棕色试剂瓶中，密封避光保存，备用。
向四颈瓶中加入50ml乙醇，在‐10℃搅拌条件下缓慢滴加12ml的二氯亚砜，滴加时间20min左右，滴加完毕后继续搅拌1h。加入赖氨酸盐酸盐5g，加热回流1h。然后，旋转蒸发溶出剂乙醇及过量的二氯亚砜，将上述固体物再用150ml2mol/lHCl的乙醇溶液溶解，加热回流1h。最后旋转蒸干溶剂，得白色固体为粗产物，产率83.0%，用甲醇重结晶提纯，得到纯净的赖氨酸乙酯盐酸盐。其方程式如下图所示：
（3）温敏性聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰基酒石酸）的制备
在反应烧瓶中加入30ml甲醇，将8mmol赖氨酸乙酯盐酸盐溶于其中，并冷却至‐5℃。将8mmol的2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯溶于5ml二氯甲烷中，并密封保存、备用。向将50mmolTEA（三乙胺）转移至烧瓶中反应15min。然后将2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯加入反应瓶中反应30min，反应完成。其方程式如下：
将聚合物溶液滴入用20%（质量分数）的浓盐水中，析出聚合物粗品。用微量温水洗涤多次除去表面的NaCl。然后，在烧杯中用入氯仿洗涤聚合物粗品，除去其中可能的TEA盐酸盐。最后，得到聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰基酒石酸），采用凝胶渗透色谱法（GPC法，以水为流动相）测得其数均分子量为11639。
图4为实施例2制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰基酒石酸）的红外光谱。
图5为实施例2制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰基酒石酸）在CD3OD中的1HNMR核磁谱。
根据图4、图5，可以看出所制得的产物为聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰基酒石酸）。
本实施例所制聚（赖氨酸乙酯‐二乙酰基酒石酸）水溶液的透光率具有与实施例1相似的随温度变化曲线，本实施例的LCST为：18℃。
实施例3：聚（赖氨酸甲酯‐二乙氧基酒石酸）的制备
（1）2，3‐二乙氧基酒石酸酰氯的制备
4.6g酒石酸钠与10ml溴乙烷在0.2g氢化钠（或氨基化钠）催化剂作用下，得到2，3‐二乙氧基酒石酸二乙酯，所得产物经稀盐酸酸化水解3h，可制得2，3‐二乙氧基酒石酸。2，3‐二乙氧基酒石酸酸在DMF的催化下与二氯亚砜回流反应1.5h，经分离与提纯后，制得2，3‐二乙烷氧基酒石酸酰氯单体，收率45%。
（2）赖氨酸甲酯盐酸盐的合成
赖氨酸甲酯盐酸盐的合成方法同实施例1。
（3）温敏性聚（赖氨酸甲酯‐二乙氧基酒石酸）的制备
在反应瓶中加入10ml甲醇，并冷却至‐10℃，将0.001摩尔赖氨酸甲酯盐酸盐溶解在甲醇中。称取0.001摩尔二乙氧基酒石酸酰氯，并溶于2ml二氯甲烷中，密封保存。将10mmolTEA（三乙胺）转移至烧瓶中反应15min，随后将二乙氧基丁二酰氯加入反应30min，聚合完成。将聚合物用浓盐水沉降，析出聚合物粗品。聚合物的提纯方法、验证方法同实施例1，采用凝胶渗透色谱法（GPC法，以水为流动相）测得聚合物的数均分子量为9713，其LCST为28℃。反应方程式如下：
实施例4：聚（赖氨酸乙酯‐二乙氧基酒石酸）的制备
（1）2，3‐二乙氧基酒石酸酰氯的制备
2，3‐二乙氧基酒石酸酰氯的制备同实施例3。
（2）赖氨酸乙酯盐酸盐的合成
赖氨酸乙酯盐酸盐的合成同实施例2。
（3）温敏性聚（赖氨酸乙酯‐二乙氧基酒石酸）的制备
将10ml甲醇加入单口烧瓶中，冷却至‐5℃，加入0.001摩尔赖氨酸乙酯盐酸盐，并搅拌溶解。称取0.001摩尔二乙氧基酒石酸酰氯溶于2ml二氯甲烷中，密封保存。将10mmolTEA（三乙胺）转移至烧瓶中反应10min，随后迅速将二乙氧基酒石酸酰氯加入反应体系，30min后结束反应。将聚合物用浓盐水沉降，析出聚合物粗品。聚合物提纯方法同上，验证方法同实施例1，其LCST为20℃。采用凝胶渗透色谱法（GPC法，以水为流动相）测得聚合物的数均分子量为12089。
实施例5：聚（赖氨酸甲酯‐乙酰氧基苹果酸）的制备
（1）乙酰氧基苹果酸酰氯的制备
在100ml反应瓶中，加入13.4g苹果酸、30ml乙酸酐，经加热至140℃回流2小时(经TLC确认反应完全)，可制得乙酰基苹果酸粗品。粗品经过进一步重结晶，得到纯品。所得乙酰基苹果酸在DMF的催化下，与二氯亚砜回流反应1.5h，并经分离、提纯后，即可制得乙酰基苹果酸二酰氯单体，收率为53%。反应方程式如下：
（2）赖氨酸甲酯盐酸盐的合成
赖氨酸甲酯盐酸盐的合成同实施例1。
（3）温敏性聚（赖氨酸甲酯‐乙酰氧基苹果酸）的制备
在50ml反应瓶中加入10ml甲醇，冰盐浴冷却到‐10℃以下，将0.001摩尔赖氨酸甲酯盐酸盐溶于其中；称取0.001摩尔乙酰氧基苹果酸酰氯溶于3ml二氯甲烷中，密封保存。称取10mmolTEA（三乙胺）并完全转移至反应瓶中，反应15min。随后，迅速将乙酰基苹果酸酰氯加入烧瓶中，聚合30min，反应完成。聚合物的析出与提纯同上，验证方法同实施例1，该聚合物的LCST为50℃，其方程式如下：
实施例6：聚（赖氨酸乙酯‐乙酰氧基苹果酸）的制备
（1）乙酰氧基苹果酸酰氯的制备
乙酰氧基苹果酸酰氯的制备同实施例5。
（2）赖氨酸乙酯盐酸盐的合成
赖氨酸乙酯盐酸盐的合成同实施例2。
（3）温敏性聚（赖氨酸乙酯‐乙酰基苹果酸）的制备
在50ml反应烧瓶中加入10ml甲醇，将0.001摩尔赖氨酸乙酯盐酸盐溶于其中，并冷却反应体系到‐10℃以下。称取0.001摩尔乙酰氧基苹果酸酰氯溶于4ml二氯甲烷中，密封保存。称取10mmolTEA（三乙胺），并转移至反应体系中反应15min。随后，迅速将乙酰基苹果酸酰氯的二氯甲烷溶液加入烧瓶中，聚合30min后，反应完成。聚合物的析出与提纯方法同上，验证方法同实施例1，其LCST为39℃。采用凝胶渗透色谱法（GPC法，以水为流动相）测得聚合物的数均分子量为8964。
实施例7：聚（赖氨酸甲酯‐乙氧基苹果酸）的制备
（1）2‐乙氧基苹果酸酰氯的制备
3.92g苹果酸钠与10ml溴乙烷在0.2g氢化钠催化剂作用下，得到2‐乙氧基苹果酸二乙酯，所得产物再经稀盐酸酸化水解3h，可制得2‐乙氧基苹果酸。2‐乙氧基苹果酸在DMF的催化下与二氯亚砜回流反应1.5h，经分离与提纯后，制得2‐乙烷氧基苹果酸酰氯单体，收率51%。
（2）赖氨酸甲酯盐酸盐的合成
赖氨酸甲酯盐酸盐的合成同实施例1。
（3）温敏性聚（赖氨酸甲酯‐乙氧基苹果酸）的制备
在单口烧瓶中加入8ml甲醇，将0.001摩尔赖氨酸甲酯盐酸盐溶于其中，并冷却反应体系到‐5℃以下。称取0.001摩尔乙氧基苹果酸酰氯溶于3ml二氯甲烷中，密封保存、备用。将10mmolTEA（三乙胺）转移至反应烧瓶中反应15min，随后，迅速将乙氧基苹果酸酰氯溶液加入烧瓶中聚合30min，反应完成。聚合物的析出与提纯方法同上，验证方法同实施例1，材料的LCST为34℃。采用凝胶渗透色谱法（GPC法，以水为流动相）测得聚合物的数均分子量为10436。
实施例8：聚（赖氨酸甲酯‐赖氨酸丙酯‐二乙酰氧基酒石酸）的制备
（1）2，3‐二乙氧基酒石酸酰氯的制备
2，3‐二乙氧基酒石酸酰氯的制备可参考实施例1。
（2）赖氨酸甲酯盐酸盐、赖氨酸丙酯盐酸盐的合成
赖氨酸甲酯盐酸盐、赖氨酸丙酯盐酸盐的合成可参照实施例1。
（3）温敏性聚（赖氨酸甲酯‐赖氨酸丙酯‐二乙酰氧基酒石酸）的制备
在50ml单口瓶中，加入总计1mmol的赖氨酸甲酯盐酸盐和赖氨酸丙酯盐酸盐的混合物，加入7ml甲醇，并在冰‐盐浴下搅拌溶解。称取4mmol的三乙胺并置于小烧杯中备用。将1mmol2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯溶于2ml二氯甲烷（精制除水）中，并立即密封防止单体吸水变质。把备好的三乙胺倒入单口瓶中，用少量无水甲醇冲洗小烧杯，反应15分钟使得氨基呈游离状态。将2,3‐二乙酰氧基酒石酸酰氯溶液快速倒入单口瓶中，用少量二氯甲烷（精制除水）冲洗小烧杯，搅拌约15分钟后反应结束。将反应混合液缓慢滴入到100ml饱和食盐水中，得到目标聚合物粗品。用甲醇溶解粗品，取其清液滴到乙醚中沉淀，得到纯净聚合物。赖氨酸甲酯盐酸盐：赖氨酸丙酯盐酸盐（摩尔比）=1：0.1，1:0.2，1:0.3时，相应的聚合物的LCST分别为27℃、25℃、22℃。
图6为实施例8制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸甲酯‐赖氨酸丙酯‐二乙酰氧基酒石酸）的红外光谱，其赖氨酸甲酯盐酸盐：赖氨酸丙酯盐酸盐（摩尔比）=1：0.1）。
图7为实施例8制备的温敏聚合物——聚（赖氨酸甲酯‐赖氨酸丙酯‐二乙酰氧基酒石酸）在CD3OD中的1HNMR核磁谱，其赖氨酸甲酯盐酸盐：赖氨酸丙酯盐酸盐（摩尔比）=1：0.1）。
根据图6、图7可知，所制得的产物为聚（赖氨酸甲酯‐赖氨酸丙酯‐二乙酰氧基酒石酸）。
实施例9：性能测试
表1聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰基酒石酸）对细胞的存活抑制率
从表1中数据可以看出，温敏性聚（赖氨酸甲酯‐二乙酰基酒石酸）对Hela细胞的存活抑制率较小，显示出良好的生物相容性。
Claims (9)
1.一种具有生物可降解性与生物相容性的温敏聚合物材料，其特征在于该聚合物由式(Ⅰ)所示的重复单元组成，该聚合物的分子量在6000‐15000之间；
其中，R所代表的基团选自直链或支链的C1‐4烷基；R’所代表的基团选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基；R”所代表的基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基。
2.权利要求1所述的温敏聚合物的制备方法，其特征在于，由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)在缚酸剂的存在下制得
所述化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1∶1—1.15。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为TEA、三甲胺、三丁胺、三戊胺或吡啶。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(Ⅲ)溶于醇类溶剂，在0℃至‐20℃下与缚酸剂反应10‐20min；将所述化合物(Ⅱ)溶于氯代烷烃类溶剂后加入反应体系，聚合反应25‐35min。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇；所述氯代烷烃类溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(Ⅱ)为如下式所述的化合物(Ⅱa)、化合物(Ⅱb)、化合物(Ⅱc)或化合物(Ⅱd)：
其中，R1、R2所代表的基团选自甲基、乙基、丙基或丁基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(Ⅱa)、化合物(Ⅱb)制备方法如下：
酒石酸或苹果酸为原料与酸酐在130‐140℃下反应2h至3h，所得化合物在45‐55℃、DMF催化下，与二氯亚砜回流反应1.5h制得化合物(Ⅱa)或化合物(Ⅱb)；反应式如下：
其中，R1所代表的基团选自甲基、乙基、丙基或丁基。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(Ⅱc)、化合物(Ⅱd)制备方法如下：
在强碱催化剂存在下，酒石酸的钠盐或钾盐、苹果酸的钠盐或钾盐与卤代烃R2X反应，再经稀盐酸水解，所得化合物在DMF的催化下与二氯亚砜回流反应，经过分离、提纯，得化合物(Ⅱc)或化合物(Ⅱd)；反应式如下：
其中，R2所代表的基团选自甲基、乙基、丙基或丁基。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物(Ⅲ)的制备方法如下：
在0℃至‐10℃下将无水醇与二氯亚砜反应1h至2h生成中间体——烷氧基亚磺酰氯，中间体再与赖氨酸反应1h生成化合物(Ⅲ)；
其中，R3所代表的基团选自甲基、乙基、丙基或丁基。
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