CN105694026A - 温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料及其制备方法 - Google Patents

温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料，属于智能材料中的温敏性聚合物领域，该聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)由式(I)所示的重复单元组成，该聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)的分子量为6000-24000；其中，R所代表的基团选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2(CH2)2CH3或-CH(CH3)2。本发明还公开了该温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，本发明所制备的聚合物材料，不仅具有温敏特性，同时兼备了优异的生物相容性和生物降解性。

Description

温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料及其制备方法
技术领域
本发明属于智能材料中的温敏性聚合物领域，涉及到一种具有良好生物相容性和温敏特性聚合物材料的分子设计及其制备方法，具体涉及一种温度响应性聚(苹果酸-赖氨酸)材料及其制备方法，本聚合物材料本身是一种单一聚合物，而不是改性方法中两种或多种聚合物的混合物、接枝物、共混物。
背景技术
作为一种最重要的智能材料，温敏性聚合物是指对外界环境温度具有可逆响应特性的材料。聚合物材料的温敏特性实际上是大分子链亲水性与疏水性的一种相对平衡，换句话说，在大分子主链上含有亲水性基团和疏水性基团，两者与溶剂存在着亲水作用和疏水作用；在外界温度的改变过程中，亲水与疏水相互作用发生变化而达到相对平衡时，则聚合物材料对外界表现出温敏特性。同时，大分子主链上亲水基团与疏水基团的改变与修饰，则会影响聚合物材料亲水性与疏水性的相对大小，进而改变或影响材料对外界温度的响应。
温敏性聚合物材料已经广泛应用于药物控制释放、生物分离、酶固定化、免疫分析等生物医学领域。温敏性聚合物材料的一个最重要的物理参数就是最低临界溶解温度(LCST)或最高临界溶解温度(UCST)，即聚合物在水溶液中随温度改变而可逆地发生明显相变时的温度。在生物医学领域中，温敏性聚合物材料的实际应用必然涉及到两个最基本的问题：第一，临界溶解温度(LCST或UCST)的调控，即控制材料的响应温度，如赋予材料在生理体温范围内具有温敏特性；第二，温敏性聚合物材料的生物可降解性与生物相容性，即保证材料在实际应用中具有优异的生物可降解性与生物相容性，对组织无排异性或毒性。
由于温敏聚合物材料的实际应用多与生物医学领域密切相关，其良好的生物相容性与生物降解性无疑是温敏聚合物材料的必然要求，也是对人体安全的重要保证。只有温敏性聚合物材料具备了良好的生物相容性与生物降解性，材料对人体本身才会更安全、更可靠，这样的温敏聚合物材料才具有真正的实际应用价值和开发前景。但遗憾的是，常用的温敏性聚合物多以碳链型为主，碳碳键的主链结构(-C-C-)往往使得材料不具备良好的生物相容性或生物降解性，限制了这类材料在生物医学领域更广泛的实际应用。例如，最常用的研究最广泛的碳链型温敏性聚合物材料之一则是聚(N-异丙基丙烯酰胺)，而这种聚合物材料已对身体已表现出了排异性。例如，由聚(N-异丙基丙烯酰胺)制备的药物胶囊对眼睛存在着刺激作用。另外，其他N-取代(甲基)丙烯酰胺等温敏性聚合物在降解/水解过程中还会产生对身体有害的小分子胺类化合物，导致其在医学领域中的应用受到极大制约。另一类重要的温敏性聚合物材料是杂链型的，这类聚合物材料主链上通常含有氧、硫、氮、磷等杂原子，并以酯、醚、酰胺等特征基团出现。杂链型温敏聚合物通常具有良好的生物相容性与生物降解性，但是其种类很少，这同样限制了材料的实际应用。
在生物医学领域中，同时赋予聚合物材料优异的生物降解性、生物相容性以及温敏特性是智能材料研究与开发中重要的方向之一。为了将温敏性聚合物材料赋予良好的生物相容性与生物降解性，人们通常将具有生物降解性和生物相容性的天然聚合物如壳聚糖、明胶、淀粉、纤维素等和具有温敏特性的碳链型聚合物进行必要的改性。改性的方法包括了共混、嵌段和接枝等技术手段，所获得的材料实际上是多种聚合物的混合物、接枝物、共混物。国内学者卓仁禧、陈莉等在此方面做了大量研究工作，卓仁禧选择魔芋葡甘聚糖和聚(N-异丙基丙烯酰胺)为两种组份，采用互穿网络技术合成了具有生物酶可降解特性的温敏性凝胶；陈莉则将葡聚糖与N-异丙基丙烯酰胺直接进行接枝聚合，发现凝胶对蛋白质溶液具有较好的浓缩分离能力。通过上述改性方法，在一定程度上可以改善或者提高温敏聚合物材料的生物相容性，但却带来两个难以解决的重要技术问题：第一，由于碳链型温敏聚合物的存在，改性后材料本身仍然不具备最佳的生物相容性，也不可能完全生物降解；第二，因为非温敏性天然聚合物的引入，改性后材料的温敏特性亦会随天然聚合物含量的增加而降低，甚至彻底消失。因此，通过碳链型温敏聚合物与天然聚合物的改性方法，无法同时兼顾良好的生物相容性，生物降解性以及温敏特性。换句话说，改性后的聚合物材料并不能同时具备优异的生物相容性、生物降解性、温敏特性，无法使得这三种性能均达到最佳。所以，设计、制备一种既具有良好的温敏特性，又具备优异的生物相容性、生物降解性的杂链型聚合物材料，无疑是温敏聚合物材料开发领域中亟待解决的重要技术难题，具有重要的研究意义。
发明内容
本发明为解决现有技术中通过改性制备的聚合物材料不能同时具备生物相容性、生物降解性和温敏特性的技术难题，提供了一种温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料及其制备方法，本发明的聚合物材料为单一的聚合物，而不是多种聚合物的混合物、共混物、接枝物，本聚合物材料同时具备优异的生物相容性、生物降解性和温敏特性。
本发明为实现其目的采用的技术方案是：
一种温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料，该聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)由式(I)所示的重复单元组成，该聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)的分子量为6000-24000；
其中，R所代表的基团选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2(CH2)2CH3或-CH(CH3)2。
温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，以苹果酸和赖氨酸为原料，先用苹果酸制备出苹果酸乙酸酯单体(II)，用赖氨酸制备出赖氨酸酯盐酸盐单体(III)，然后将苹果酸乙酸酯单体(II)与赖氨酸酯盐酸盐单体(III)在催化剂的存在下制得聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)；
所述苹果酸乙酸酯单体(II)与赖氨酸酯盐酸盐单体(III)的摩尔比为1：(0.95-1.05)，所制得聚合物大分子链上苹果酸乙酸酯结构单元与赖氨酸酯盐酸盐结构单元摩尔比为1:1。
所述苹果酸乙酸酯单体(II)的制备，包括以下步骤：将L-苹果酸与过量的乙酰氯回流搅拌，至溶液透明，继续搅拌，冷却至室温，过夜结晶，然后减压抽滤，滤饼经洗涤、干燥后，得到苹果酸乙酸酯酐，然后将得到的苹果酸乙酸酯酐加入过量的水搅拌反应，然后冷冻处理，最后经冷冻干燥得到苹果酸乙酸酯单体。
所述赖氨酸酯盐酸盐单体(III)的制备包括以下步骤：将L-赖氨酸盐酸盐与醇加入到反应器中，冰盐浴条件下向其中滴加二氯亚砜，滴加完毕后撤去冰盐浴将体系升温至室温反应，然后再加热回流反应，回流反应结束后冷却至室温，经常压抽滤，再经提纯处理，得到赖氨酸酯盐酸盐单体；
或，将L-赖氨酸盐酸盐与醇加入到反应器中，冰盐浴条件下向其中滴加DMF催化剂，随后滴加二氯亚砜，待二氯亚砜滴加完后继续冰浴搅拌，然后再加热回流，所得产物减压蒸去剩余的醇，再经提纯处理，得到赖氨酸酯盐酸盐单体。
所述聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)的制备，包括以下步骤：称取制备的苹果酸乙酸酯单体溶于DMF溶剂中，加入1-羟基苯并三唑，搅拌，滴加三乙胺后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，继续搅拌，得反应液，备用；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐采用分批加入的方式：30min内分三批加入。
称取制备的赖氨酸酯盐酸盐单体溶于DMF溶剂中，加入三乙胺，搅拌，降温后将其快速加入到上述所得反应液中，加入催化剂4-二甲氨基吡啶催化反应，然后再于室温下反应一夜，再经过提纯处理，得到聚(苹果酸乙酸酯赖-氨酸乙酯)。此处的提纯处理的操作选用透析法：将经过室温反应一夜后得到的反应混合液，用水膜(可选用3500DW水膜)在蒸馏水中进行透析(透析时间优选48h)，定时换水(优选每5h换水一次)，随后，将透析后的溶液进行冷冻，随后进行冷冻干燥，得到淡黄色固体粉末，即聚(苹果酸乙酸酯赖-氨酸乙酯)。本提纯处理，提纯方法简单、易操作，不会参入杂质或引起其他变化，提纯效果好。
L-赖氨酸盐酸盐与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5-6)。
苹果酸乙酸酯、1-羟基苯并三唑、三乙胺1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(2-3)：(2-3)：(2-3)。
赖氨酸酯盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1：(4-6)。
本发明的有益效果是：
本发明所制备的聚合物材料，不仅具有温敏特性，同时兼备了优异的生物相容性和生物降解性。因此，这种新型的温敏性聚合物材料可以在药物控制释放、生物分离、免疫分析等方面具有较高的应用价值和开发前景，尤其是对温敏性材料的生物相容性/生物降解性要求较高的生物医学领域。
本发明的制备方法可以制备出具有温敏特性的聚合物—聚(苹果酸-赖氨酸)材料，该聚合物分子量在0.6-2.4万，在10-45度范围内可对外界温度具有优异的可逆响应特性，即其最低临界温度(LCST)为10-45度(可参见图13-15)。
本聚合物材料本身是一种单一聚合物，而不是改性方法中两种或多种聚合物的混合物、接枝物、共混物。同时，本发明中所制备的温敏性材料属于杂链型聚合物，在其大分子主链上含有酰胺键，在侧基上则含有酯键。因此，这种新型温敏聚合物材料的成功制备可有效避免改性方法中材料本身仍然不可能完全降解或生物相容性差的问题；也避免了改性方法中非温敏性天然聚合物的引入所导致的温敏特性降低或消失。换句话说，本发明所制备的聚合物材料不仅具有良好的温敏特性，而且还兼顾了优异的生物相容性和生物降解性，为其在生物医学领域的实际应用提供了重要的安全保障。
聚苹果酸材料通常是利用苹果酸的羧基和羟基进行聚合，而聚赖氨酸往往是利用赖氨酸中的羧基和氨基，在本发明中利用苹果酸两个羧基和赖氨酸两个氨基的作为聚合基团，进而制备温敏性聚合物材料并未见报到。本发明是利用苹果酸两个羧基和赖氨酸两个氨基作为聚合基团，但以苹果酸和赖氨酸制成温敏性材料，需要分子结构上的严格要求，在本发明中就是聚合物分子式上赖氨酸酯键R基团与苹果酸上乙酸酯基团的搭配，不是任意R取代基的聚合物都具有温敏特性。由于大分子链上含有大量的羧基侧基以及主链上的酯键，聚苹果酸实际上是一种完全亲水性的材料，具有突出的亲水特性；而聚赖氨酸分子中含有酰胺键和氨基，因其较强的亲水性，该材料也是可溶于水性的。因此，聚苹果酸材料和聚赖氨酸材料本身均不可能具有温敏特性，本发明通过以天然苹果酸与赖氨酸为原料，首先合成单体分子，经聚合直接制备聚合物材料，该聚合物材料同时具有生物相容性、生物降解性、温敏特性，本方法实现了本身不具备温敏特性的材料通过单体聚合得到了不仅具备温敏特性还兼具生物相容性和生物降解性的聚合物材料。
在本发明中，聚合物材料温敏特性的调控最为重要，本发明通过在单体均聚合中改变两聚合单体的组合；在单体的共聚合中调整单体投料比例，达到材料亲水作用与疏水作用的相对平衡，进而赋予材料良好的温敏特性。对于聚合物材料的生物相容性与生物降解性，大分子主链上的天然赖氨酸、苹果酸结构单元本身则完全保证了材料良好的生物相容性与生物降解性。经过长期的研究发现，仅当苹果酸结构单元与赖氨酸结构单元处于一定的组合或是不同单体含量控制在一定的比例范围内时，即，本发明所给出的条件下，聚(苹果酸-赖氨酸)才表现出特有的温度响应特性。
附图说明
图1是苹果酸乙酸酯的红外谱图。
图2是赖氨酸甲酯盐酸盐的红外谱图。
图3是赖氨酸乙酯盐酸盐的红外谱图。
图4是赖氨酸丁酯盐酸盐的红外谱图。
图5是实施例1聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的红外谱图。
图6是实施例3聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的红外谱图。
图7是实施例4聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的红外谱图。
图8是实施例1聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的核磁谱图。
图9是实施例3聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的核磁谱图。
图10是实施例4聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的核磁谱图。
图11是实施例4聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的GPC曲线。
图12是实施例3聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的GPC曲线。
图13是实施例3聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的温敏特性图。
图14是实施例4聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的温敏特性图。
图15是实施例3聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)不同浓度对其LCST的影响图。
图16是实施例3聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)细胞毒性评价图。
具体实施方式
本发明制备温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料采用的是催化剂存在下的缩合聚合，这与我们在2013年申请的申请号为201310272640.3《一种具有生物可降解性与生物相容性温敏聚合物材料及其制备方法》存在本质的区别，原来我们申请的方案采用的是低温缩合聚合，此两种方案属于完全不同的发明构思。下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明优选条件下的在催化剂存在下的缩合聚合过程：
A、苹果酸乙酸酯单体(II)的制备：包括以下步骤，将L-苹果酸与过量的乙酰氯于30-50℃(优选40℃)回流搅拌，至溶液透明，继续搅拌1-3h(优选2h)，冷却至室温，于-5～10℃过夜结晶，然后减压抽滤，滤饼经洗涤、干燥后，得到苹果酸乙酸酯酐，然后将得到的苹果酸乙酸酯酐加入过量的水搅拌1-3h(优选2h)，然后于-5～10℃冷冻处理，冷冻时间23-25h(优选24h)，最后经冷冻干燥得到苹果酸乙酸酯单体。
B、赖氨酸酯盐酸盐单体(III)的制备：包括以下步骤，将L-赖氨酸盐酸盐与醇加入到反应器中，冰盐浴条件下向其中滴加二氯亚砜，滴加完毕后撤去冰盐浴将体系升温至室温反应1-3h(优选2h)，然后再加热回流反应0.5-1.5h(优选1h)，回流反应结束后冷却至室温，经常压抽滤，再经提纯处理，得到赖氨酸酯盐酸盐单体；
或，将L-赖氨酸盐酸盐与醇加入到反应器中，冰盐浴条件下向其中滴加DMF催化剂，随后滴加二氯亚砜，待二氯亚砜滴加完后继续冰浴搅拌0.5-1.5h(优选1h)，然后再加热回流，所得产物减压旋去多余的醇，再经提纯处理，得到赖氨酸酯盐酸盐单体。
C、聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)的制备：包括以下步骤，称取制备的苹果酸乙酸酯单体溶于DMF溶剂中，加入1-羟基苯并三唑，在-10～-20℃下搅拌10-50min(优选在-15℃下搅拌30min)，滴加三乙胺后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，继续搅拌0.5-1.5h(优选1h)，得反应液，备用；
称取制备的赖氨酸酯盐酸盐单体溶于DMF溶剂中，加入三乙胺，搅拌1-10min(优选5min)，于-5～10℃下降温处理5-30min(优选15min)，降温后将其快速加入到上述所得反应液中，加入催化剂4-二甲氨基吡啶催化反应，反应条件优选-10～-20℃下反应1-3h(更优选-15℃下反应2h)，然后再于室温下反应一夜，再经过提纯处理，得到聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)。
实施例1：聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的制备
(1)苹果酸乙酸酯单体的制备
用电子天平称取L-苹果酸6.7g(50mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL的乙酰氯，40℃下回流搅拌，待溶液透明后，为使反应更完全，继续搅拌2h，停止反应。反应结束时得无色透明溶液，待溶液回复到室温，将其放到冰箱中过夜结晶。随后，取出烧瓶，会有大量白色晶体析出(若没有晶体，可用玻璃棒搅拌诱导)，减压抽滤，用乙醚洗涤2-3次。放入真空干燥箱中干燥24h。得到中间产物O-乙酰苹果酸酐，产率95％，m.p.78-81℃。
将苹果酸乙酸酯酐放入烧杯，加入20mL蒸馏水，放入磁子在室温下搅拌2h，得无色透明溶液，放入冰箱冷冻24h，取出后冷冻干燥，得到白色固体。该反应方程式如下所示：
苹果酸乙酸酯单体的合成
通过红外光谱和核磁共振光谱对产品进行了表征，图1是苹果酸乙酸酯的红外谱图，判定产品为苹果酸乙酸酯，98％，m.p.129-131℃。
(2)赖氨酸甲酯盐酸盐的合成
在装有磁子和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入L-赖氨酸盐酸盐16.002g和甲醇75mL，冰盐浴条件下用恒压滴液漏斗缓慢滴加新蒸的二氯亚砜9mL。控制滴加速度和反应温度，1-1.5h左右滴加完毕。随后，撤去冰盐浴，将体系升至室温继续反应2h。用油浴锅进行加热，回流反应约1h，此时反应体系为澄清状态。冷却至室温，三口瓶中有大量白色固体析出。常压抽滤，用少量无水甲醇洗涤2-3次，滤饼用无水甲醇重结晶提纯可得白色固体为粗产物12.82g，产率80.6％。该反应方程式如下所示。
赖氨酸甲酯盐酸盐单体的合成
(3)聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的合成
准确称取苹果酸乙酸酯0.352g(1eq)于干燥的且已有磁子的50ml圆底烧瓶中，加入4mL的DMF作为反应溶剂，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.7439g(2.4eq)，在-15℃下搅拌30min，滴加三乙胺0.4853g(2.4eq)，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.9202g(2.4eq)，继续搅拌1h。同时，在另一带有磁子的试管中，准确称取赖氨酸甲酯盐酸盐0.522g(1eq)溶于5mLDMF溶剂中，并加入0.4044g(2eq)三乙胺脱除盐酸盐，搅拌5min，溶解后同样置于低温体系中，降温15min后，快速将赖氨酸甲酯的溶液加入到溶有苹果酸乙酸酯的溶液中，随后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.0976g(0.4eq)进行催化，-15℃下继续反应2h后，转到室温反应一夜。为了得到纯净的聚合物，将溶剂与水的混合溶液，直接用3500DW水膜在蒸馏水中进行透析48h，每5h换一次水，随后，将透析过的溶液倒入小烧杯中，放入冰箱冷冻，随后冷冻干燥。得到淡黄色固体粉末，聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的合成。该反应的方程式如下所示：
通过图5的聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的红外谱图和图8的聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的核磁谱图可知，所制得的产物是聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)。经检测，本聚合物的LCST为38度。
实施例2：聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丁酯)的制备
(1)苹果酸乙酸酯单体的制备
用电子天平称取L-苹果酸6.7g(50mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL的乙酰氯，40℃下回流搅拌，待溶液透明后，为使反应更完全，继续搅拌2h，停止反应。反应结束时得无色透明溶液，待溶液回复到室温，将其放到冰箱中过夜结晶。随后，取出烧瓶，会有大量白色晶体析出(若没有晶体，可用玻璃棒搅拌诱导)，减压抽滤，用乙醚洗涤2-3次。放入真空干燥箱中干燥24h。得到中间产物O-乙酰苹果酸酐，产率95％，m.p.78-81℃。
将苹果酸乙酸酯酐放入烧杯，加入20mL蒸馏水，放入磁子在室温下搅拌2h，得无色透明溶液，放入冰箱冷冻24h，取出后冷冻干燥，得到白色固体。该反应方程式如下所示：
苹果酸乙酸酯单体的合成
通过红外光谱和核磁共振光谱对产品进行了表征，图1是苹果酸乙酸酯的红外谱图，判定产品为苹果酸乙酸酯，98％，m.p.129-131℃。
(2)赖氨酸丁酯盐酸盐的合成
称取L-赖氨酸盐酸盐10.95g(50mmol)和80mL正丁醇加入到装有转子和回流冷凝管的250mL三颈瓶中。一次加入1.5mLDMF催化反应，在冰浴搅拌下，用恒压滴液漏斗把二甲基亚砜(16mL)加入到反应瓶中，并在2小时内缓慢加完，滴加完后继续冰浴搅拌1小时。然后，升温至正丁醇的沸点回流3-4h，原有的有大量白色固体溶解消失，成为透明溶液。所得产物减压蒸去剩余的正丁醇，得到淡黄色粘稠液体，即赖氨酸丁酯单体粗品，产率为75％。将粗品用甲醇溶解，在乙醚/石油醚中沉淀，如此反复三次操作，得到纯净单体。该反应方程式如下所示。
赖氨酸甲酯盐酸盐单体的合成
(3)聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丁酯)的合成
准确称取苹果酸乙酸酯0.352g(2mmol于干燥的且已有磁子的50ml圆底烧瓶中，加入4mL的DMF作为反应溶剂，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.7439g(5.5mmol)，在-15℃下搅拌30min，滴加三乙胺0.4853g(4.8mmol)，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.9202g(4.8mmol)，继续搅拌1h。同时，在另一带有磁子的试管中，准确称取赖氨酸丁酯盐酸盐0.55g(2mmol)溶于5mLDMF溶剂中，并加入0.4044g(4mmol)三乙胺脱除盐酸盐，搅拌5min，溶解后同样置于低温体系中，降温15min后，快速将赖氨酸丁酯的溶液加入到溶有苹果酸乙酸酯的溶液中，随后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.0976g(0.8mmol)进行催化，-15℃下继续反应2h后，转到室温反应一夜。为了得到纯净的聚合物，将反应后的混合溶液，直接用3500DW水膜在蒸馏水中进行透析48h，每5h换水一次，随后，将透析后的溶液倒入小烧杯中，放入冰箱冷冻，最后经过冷冻干燥，得到淡黄色固体粉末，即聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丁酯)。经检测，本聚合物的LCST为3度。该反应的方程式如下所示：
实施例3：聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的制备
(1)苹果酸乙酸酯单体的制备
用电子天平称取L-苹果酸6.7g(50mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL的乙酰氯，40℃下回流搅拌，待溶液透明后，为使反应更完全，继续搅拌2h，停止反应。反应结束时得无色透明溶液，待溶液回复到室温，将其放到冰箱中过夜结晶。随后，取出烧瓶，会有大量白色晶体析出(若没有晶体，可用玻璃棒搅拌诱导)，减压抽滤，用乙醚洗涤2-3次。放入真空干燥箱中干燥24h。得到中间产物O-乙酰苹果酸酐，产率95％，m.p.78-81℃。
将苹果酸乙酸酯酐放入烧杯，加入20mL蒸馏水，放入磁子在室温下搅拌2h，得无色透明溶液，放入冰箱冷冻24h，取出后冷冻干燥，得到白色固体。该反应方程式如下所示：
苹果酸乙酸酯单体的合成
通过红外光谱和核磁共振光谱对产品进行了表征，图1是苹果酸乙酸酯的红外谱图，判定产品为苹果酸乙酸酯，98％，m.p.129-131℃。
(2)赖氨酸乙酯盐酸盐的合成
称取L-赖氨酸盐酸盐10.95g(50mmol)和85mL乙醇加入到装有转子和回流冷凝管的250mL三颈瓶中。一次加入1.5mLDMF催化剂，在冰浴搅拌下，用恒压滴液漏斗将二甲基亚砜(14mL)滴加到反应瓶中，并在2小时内加完，滴加完后继续冰浴搅拌1小时。然后，升温至乙醇的沸点回流2小时，原有的有大量白色固体溶解消失，成为透明溶液。所得产物减压蒸出剩余的乙醇，得到淡黄色固体，即赖氨酸乙酯盐酸盐单体的粗品，产率为89％。将粗品用甲醇重结晶两次，即可得到针状、白色固体结晶。该反应方程式如下所示。
赖氨酸甲酯盐酸盐单体的合成
(3)聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的合成
准确称取苹果酸乙酸酯0.352g(2mmol)于干燥的且已有磁子的50ml圆底烧瓶中，加入4mL的DMF作为反应溶剂，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.7439g(5.5mmol)，在-15℃下搅拌30min，滴加三乙胺0.4853g(4.8mmol)，在30分钟内分三批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.9202g(4.8mmol)，继续搅拌1h。同时，在另一带有磁子的试管中，准确称取赖氨酸乙酯盐酸盐0.494g(2mmol)溶于5mLDMF溶剂中，并加入0.4044g(4mmol)三乙胺脱除单体分子中盐酸盐，搅拌5min，溶解后同样置于低温体系中，降温15min后，快速将赖氨酸乙酯的溶液加入到溶有苹果酸乙酸酯的溶液中，随后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.0976g(0.48mmol)进行催化，-15℃下继续反应2h后，转到室温反应一夜。将反应后的混合溶液，直接用3500DW水膜在蒸馏水中进行透析48h，每5h换水一次，随后将透析过的溶液倒入小烧杯中，放入冰箱冷冻，最后经过冷冻干燥后，可得到纯净的，淡黄色固体粉末，即聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)。该反应的方程式如下所示：
通过图6的聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的红外谱图和图9的聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的核磁谱图可知，所制得的产物是聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)。经检测，本聚合物的LCST为20度。
通过图13证明了材料具有温敏特性，且该变化是可逆的。即升温后聚合物溶液变浑浊，随后降温中又变成澄清；再升温，则溶液又变成浑浊，如此反复重复。图15证明了材料的具有温敏特性，且与聚合物浓度有一定的关系。即LCST值随聚合物浓度升高而降低，最终趋近一定值。
实施例4：聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的制备
(1)苹果酸乙酸酯单体的制备
用电子天平称取L-苹果酸6.7g(50mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL的乙酰氯，40℃下回流搅拌，待溶液透明后，为使反应更完全，继续搅拌2h，停止反应。反应结束时得无色透明溶液，待溶液回复到室温，将其放到冰箱中过夜结晶。随后，取出烧瓶，会有大量白色晶体析出(若没有晶体，可用玻璃棒搅拌诱导)，减压抽滤，用乙醚洗涤2-3次。放入真空干燥箱中干燥24h。得到中间产物O-乙酰苹果酸酐，产率95％，m.p.78-81℃。
将苹果酸乙酸酯酐放入烧杯，加入20mL蒸馏水，放入磁子在室温下搅拌2h，得无色透明溶液，放入冰箱冷冻24h，取出后冷冻干燥，得到白色固体。该反应方程式如下所示：
苹果酸乙酸酯单体的合成
通过红外光谱和核磁共振光谱对产品进行了表征，图1是苹果酸乙酸酯的红外谱图，判定产品为苹果酸乙酸酯，98％，m.p.129-131℃。
(2)赖氨酸丙酯盐酸盐的合成
称取L-赖氨酸盐酸盐10.95(50mmol)和95mL正丙醇加入到装有转子和回流冷凝管的250mL三颈瓶中。一次加入1.5mLDMF催化剂，在冰浴搅拌下，用恒压滴液漏斗将二甲基亚砜(14mL)滴加到反应瓶中，并在2小时内加完，滴加完后继续冰浴搅拌1.5小时。然后，升温至正丙醇的沸点回流3小时，原有的有大量白色固体溶解消失，成为透明溶液。所得产物减压蒸去剩余的正丙醇，得到淡黄色的液体，即赖氨酸丙酯盐酸盐单体粗品，产率为82.5％。将粗品用乙醇溶解，在乙醚中沉淀，如此反复三次操作，得到纯净单体。该反应方程式如下所示。
赖氨酸甲酯盐酸盐单体的合成
(3)聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的合成
准确称取苹果酸乙酸酯0.352g(2mmol)于干燥的且已有磁子的50ml圆底烧瓶中，加入4mL的DMF作为反应溶剂，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.7439g(5.5mmol)，在-15℃下搅拌30min，滴加三乙胺0.4853g(4.8mmol)，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.9202g(4.8mmol)，继续搅拌1h。同时，在另一带有磁子的试管中，准确称取赖氨酸丙酯盐酸盐0.522g(2mmol)溶于5mLDMF溶剂中，并加入0.4044g(4mmol)三乙胺脱除盐酸盐，搅拌5min，溶解后同样置于低温体系中，降温15min后，快速将赖氨酸丙酯的溶液加入到溶有苹果酸乙酸酯的溶液中，随后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.0976g(0.8mmol)进行催化，-15℃下继续反应2h后，转到室温反应一夜。将反应混合溶液，直接用3500DW水膜在蒸馏水中进行透析48h，每5h水换一次，随后将透析后溶液倒入小烧杯中，放入冰箱冷冻，最后经过冷冻干燥，可得到纯净的，淡黄色固体粉末，即聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)。该反应的方程式如下所示：
通过图7的聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的红外谱图和图10的聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的核磁谱图可知，所制得的产物是聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)。经检测，本聚合物的LCST为10度。
通过图14证明了材料具有温敏特性，且该变化是可逆的。即升温后聚合物溶液变浑浊，随后降温中又变成澄清；再升温，则溶液又变成浑浊，如此反复重复。
实施例5：聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的制备
(1)苹果酸乙酸酯单体的制备
用电子天平称取L-苹果酸6.7g(50mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL的乙酰氯，35℃下回流搅拌，待溶液透明后，为使反应更完全，继续搅拌2.5h，停止反应。反应结束时得无色透明溶液，待溶液冷却到室温，将其放到冰箱-4～5℃中过夜结晶。随后，取出烧瓶，会有大量白色晶体析出(若没有晶体，可用玻璃棒搅拌诱导)，减压抽滤，用乙醚洗涤2-3次。放入真空干燥箱中干燥24h。得到中间产物O-乙酰苹果酸酐，产率94％，m.p.78-81℃。
将苹果酸乙酸酯酐放入烧杯，加入20mL蒸馏水，放入磁子在室温下搅拌2.2h，得无色透明溶液，放入冰箱冷冻24.5h，取出后冷冻干燥，得到白色固体。通过红外光谱和核磁共振光谱对产品进行了表征，判定产品为O-乙酰苹果酸，98％，m.p.129-131℃。
(2)赖氨酸甲酯盐酸盐的合成
在装有磁子和回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入L-赖氨酸盐酸盐16.002g和甲醇75mL，冰盐浴条件下用恒压滴液漏斗缓慢滴加新蒸的二氯亚砜9mL。控制滴加速度和反应温度，1-1.5h左右滴加完毕。随后，撤去冰盐浴，将体系升至室温继续反应2.5h。用油浴锅进行加热，回流反应约1.3h，此时反应体系为澄清状态。冷却至室温，三口瓶中有大量白色固体析出。常压抽滤，用少量无水甲醇洗涤2-3次，滤饼用无水甲醇重结晶提纯可得白色固体为粗产物12.82g，产率80.6％。
(3)聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的合成
准确称取苹果酸乙酸酯0.352g(1eq)于干燥的且已有磁子的50ml圆底烧瓶中，加入4mL的DMF作为反应溶剂，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.7439g(2.4eq)，在-15℃下搅拌30min，滴加三乙胺0.4853g(2.4eq)，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.9202g(2.4eq)，继续搅拌1.3h。同时，在另一带有磁子的试管中，准确称取赖氨酸甲酯盐酸盐0.522g(1eq)溶于5mLDMF溶剂中，并加入0.4044g(2eq)三乙胺脱除盐酸盐，搅拌6min，溶解后同样置于低温体系中，降温13min后，快速将赖氨酸甲酯的溶液加入到溶有苹果酸乙酸酯的溶液中，随后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.0976g(0.4eq)进行催化，-13℃下继续反应2.5h后，转到室温反应一夜。为了得到纯净的聚合物，将溶剂与水的混合溶液，直接用3500DW水膜在蒸馏水中进行透析48h，每5h换一次水，随后，将透析过的溶液倒入小烧杯中，放入冰箱冷冻，随后冷冻干燥。得到淡黄色固体粉末，聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸甲酯)的合成。经检测，本聚合物的LCST为37度。
实施例6：聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丁酯)的制备
(1)苹果酸乙酸酯单体的制备
用电子天平称取L-苹果酸6.7g(50mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL的乙酰氯，45℃下回流搅拌，待溶液透明后，为使反应更完全，继续搅拌1.5h，停止反应。反应结束时得无色透明溶液，待溶液冷却到室温，将其放到冰箱中过夜结晶。随后，取出烧瓶，会有大量白色晶体析出(若没有晶体，可用玻璃棒搅拌诱导)，减压抽滤，用乙醚洗涤2-3次。放入真空干燥箱中干燥24h。得到中间产物O-乙酰苹果酸酐，产率94.8％，m.p.78-81℃。
将苹果酸乙酸酯酐放入烧杯，加入20mL蒸馏水，放入磁子在室温下搅拌1.5h，得无色透明溶液，放入冰箱冷冻23.5h，取出后冷冻干燥，得到白色固体。通过红外光谱和核磁共振光谱对产品进行了表征，判定产品为O-乙酰苹果酸，98％，m.p.129-131℃。
(2)赖氨酸丁酯盐酸盐的合成
称取L-赖氨酸盐酸盐10.95g(50mmol)和80mL正丁醇加入到装有转子和回流冷凝管的250mL三颈瓶中。一次加入1.5mLDMF催化反应，在冰浴搅拌下，用恒压滴液漏斗把二甲基亚砜(16mL)加入到反应瓶中，并在1.5小时内缓慢加完，滴加完后继续冰浴搅拌1.5小时。然后，升温至正丁醇的沸点回流3-4h，原有的有大量白色固体溶解消失，成为透明溶液。所得产物减压蒸去剩余的正丁醇，得到淡黄色粘稠液体，即赖氨酸丁酯单体粗品，产率为75％。将粗品用甲醇溶解，在乙醚/石油醚中沉淀，如此反复三次操作，得到纯净单体。
(3)聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丁酯)的合成
准确称取苹果酸乙酸酯0.352g(2mmol于干燥的且已有磁子的50ml圆底烧瓶中，加入4mL的DMF作为反应溶剂，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.7439g(5.5mmol)，在-18℃下搅拌25min，滴加三乙胺0.4853g(4.8mmol)，30min内分三批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.9202g(4.8mmol)，继续搅拌0.8h。同时，在另一带有磁子的试管中，准确称取赖氨酸丁酯盐酸盐0.55g(2mmol)溶于5mLDMF溶剂中，并加入0.4044g(4mmol)三乙胺脱除盐酸盐，搅拌5min，溶解后同样置于低温体系中，降温16min后，快速将赖氨酸丁酯的溶液加入到溶有苹果酸乙酸酯的溶液中，随后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.0976g(0.8mmol)进行催化，-15℃下继续反应1.5h后，转到室温反应一夜。为了得到纯净的聚合物，将反应后的混合溶液，直接用3500DW水膜在蒸馏水中进行透析48h，每5h换水一次，随后，将透析后的溶液倒入小烧杯中，放入冰箱冷冻，最后经过冷冻干燥，得到淡黄色固体粉末，即聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丁酯)。经检测，本聚合物的LCST为5度。
实施例7：聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的制备
(1)苹果酸乙酸酯单体的制备
用电子天平称取L-苹果酸6.7g(50mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL的乙酰氯，42℃下回流搅拌，待溶液透明后，为使反应更完全，继续搅拌1.8h，停止反应。反应结束时得无色透明溶液，待溶液回复到室温，将其放到冰箱中过夜结晶。随后，取出烧瓶，会有大量白色晶体析出(若没有晶体，可用玻璃棒搅拌诱导)，减压抽滤，用乙醚洗涤2-3次。放入真空干燥箱中干燥24h。得到中间产物O-乙酰苹果酸酐，产率96％，m.p.78-81℃。
将苹果酸乙酸酯酐放入烧杯，加入20mL蒸馏水，放入磁子在室温下搅拌1.8h，得无色透明溶液，放入冰箱冷冻24.3h，取出后冷冻干燥，得到白色固体。通过红外光谱和核磁共振光谱对产品进行了表征，判定产品为O-乙酰苹果酸，98％，m.p.129-131℃。
(2)赖氨酸乙酯盐酸盐的合成
称取L-赖氨酸盐酸盐10.95g(50mmol)和85mL乙醇加入到装有转子和回流冷凝管的250mL三颈瓶中。一次加入1.5mLDMF催化剂，在冰浴搅拌下，用恒压滴液漏斗将二甲基亚砜(14mL)滴加到反应瓶中，并在1.8小时内加完，滴加完后继续冰浴搅拌1.2小时。然后，升温至乙醇的沸点回流2小时，原有的有大量白色固体溶解消失，成为透明溶液。所得产物减压蒸出剩余的乙醇，得到淡黄色固体，即赖氨酸乙酯盐酸盐单体的粗品，产率为89.3％。将粗品用甲醇重结晶两次，即可得到针状、白色固体结晶。(3)聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)的合成
准确称取苹果酸乙酸酯0.352g(2mmol)于干燥的且已有磁子的50ml圆底烧瓶中，加入4mL的DMF作为反应溶剂，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.7439g(5.5mmol)，在-18℃下搅拌20min，滴加三乙胺0.4853g(4.8mmol)，在30分钟内分三批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.9202g(4.8mmol)，继续搅拌0.8h。同时，在另一带有磁子的试管中，准确称取赖氨酸乙酯盐酸盐0.494g(2mmol)溶于5mLDMF溶剂中，并加入0.4044g(4mmol)三乙胺脱除单体分子中盐酸盐，搅拌7min，溶解后同样置于低温体系中，降温12min后，快速将赖氨酸乙酯的溶液加入到溶有苹果酸乙酸酯的溶液中，随后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.0976g(0.48mmol)进行催化，-15℃下继续反应1.8h后，转到室温反应一夜。将反应后的混合溶液，直接用3500DW水膜在蒸馏水中进行透析48h，每5h换水一次，随后将透析过的溶液倒入小烧杯中，放入冰箱冷冻，最后经过冷冻干燥后，可得到纯净的，淡黄色固体粉末，即聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)。经检测，本聚合物的LCST为23度。
实施例8：聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的制备
(1)苹果酸乙酸酯单体的制备
用电子天平称取L-苹果酸6.7g(50mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL的乙酰氯，38℃下回流搅拌，待溶液透明后，为使反应更完全，继续搅拌2.2h，停止反应。反应结束时得无色透明溶液，待溶液回复到室温，将其放到冰箱中过夜结晶。随后，取出烧瓶，会有大量白色晶体析出(若没有晶体，可用玻璃棒搅拌诱导)，减压抽滤，用乙醚洗涤2-3次。放入真空干燥箱中干燥23.8h。得到中间产物O-乙酰苹果酸酐，产率95％，m.p.78-81℃。
将苹果酸乙酸酯酐放入烧杯，加入20mL蒸馏水，放入磁子在室温下搅拌2.2h，得无色透明溶液，放入冰箱冷冻24h，取出后冷冻干燥，得到白色固体。通过红外光谱和核磁共振光谱对产品进行了表征，判定产品为O-乙酰苹果酸，98％，m.p.129-131℃。
(2)赖氨酸丙酯盐酸盐的合成
称取L-赖氨酸盐酸盐10.95(50mmol)和95mL正丙醇加入到装有转子和回流冷凝管的250mL三颈瓶中。一次加入1.5mLDMF催化剂，在冰浴搅拌下，用恒压滴液漏斗将二甲基亚砜(14mL)滴加到反应瓶中，并在2小时内加完，滴加完后继续冰浴搅拌1.4小时。然后，升温至正丙醇的沸点回流3小时，原有的有大量白色固体溶解消失，成为透明溶液。所得产物减压蒸去剩余的正丙醇，得到淡黄色的液体，即赖氨酸丙酯盐酸盐单体粗品，产率为84.5％。将粗品用乙醇溶解，在乙醚中沉淀，如此反复三次操作，得到纯净单体。
(3)聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)的合成
准确称取苹果酸乙酸酯0.352g(2mmol)于干燥的且已有磁子的50ml圆底烧瓶中，加入4mL的DMF作为反应溶剂，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.7439g(5.5mmol)，在-15℃下搅拌29min，滴加三乙胺0.4853g(4.8mmol)，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.9202g(4.8mmol)，继续搅拌1.1h。同时，在另一带有磁子的试管中，准确称取赖氨酸丙酯盐酸盐0.522g(2mmol)溶于5mLDMF溶剂中，并加入0.4044g(4mmol)三乙胺脱除盐酸盐，搅拌8min，溶解后同样置于低温体系中，降温17min后，快速将赖氨酸丙酯的溶液加入到溶有苹果酸乙酸酯的溶液中，随后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.0976g(0.8mmol)进行催化，-15℃下继续反应2.1h后，转到室温反应一夜。将反应混合溶液，直接用3500DW水膜在蒸馏水中进行透析48h，每5h水换一次，随后将透析后溶液倒入小烧杯中，放入冰箱冷冻，最后经过冷冻干燥，可得到纯净的，淡黄色固体粉末，即聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸丙酯)。
在本发明中，通过MTT法对温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的细胞毒性进行了评价。以实施例3苹果酸乙酸酯/赖氨酸乙酯为例，如图16所示，经过24、和48小时的Hela细胞培养后，在四种不同浓度聚合物溶液中Hela细胞的增殖率保持均在100％以上，这说明本发明中温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)材料对细胞繁殖不存在抑制作用，无细胞毒性。在经过更长时间如72h后，温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)对细胞的增殖率有所抑制，当材料浓度为0.1ug/mL、1ug/mL和10ug/mL时，Hela细胞的增值率依然达到了60％以上。可见，本发明中所制备的温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)对Hela细胞抑制作用极低，其生物相容性优异。

Claims (8)

1.一种温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料，其特征在于：该聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)由式(I)所示的重复单元组成，该聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)的分子量为6000-24000；
其中，R所代表的基团选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2(CH2)2CH3或-CH(CH3)2。
2.权利要求1所述的温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，以苹果酸和赖氨酸为原料，其特征在于，先用苹果酸制备出苹果酸乙酸酯单体(II)，用赖氨酸制备出赖氨酸酯盐酸盐单体(III)，然后将苹果酸乙酸酯单体(II)与赖氨酸酯盐酸盐单体(III)在催化剂的存在下制得聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)；
所述苹果酸乙酸酯单体(II)与赖氨酸酯盐酸盐单体(III)的摩尔比为1：(0.95-1.05)。
3.根据权利要求2所述的温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，其特征在于：
所述苹果酸乙酸酯单体(II)的制备包括以下步骤：将L-苹果酸、乙酰氯回流搅拌，至溶液透明，继续搅拌，冷却至室温，过夜结晶，然后减压抽滤，滤饼经洗涤、干燥后，得到苹果酸乙酸酯酐，然后将得到的苹果酸乙酸酯酐加水搅拌反应，然后冷冻处理，最后经冷冻干燥得到苹果酸乙酸酯单体。
4.根据权利要求2所述的温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，其特征在于：所述赖氨酸酯盐酸盐单体(III)的制备包括以下步骤：将L-赖氨酸盐酸盐与醇加入到反应器中，冰盐浴条件下向其中滴加二氯亚砜，滴加完毕后撤去冰盐浴将体系升温至室温反应，然后再加热回流反应，回流反应结束后冷却至室温，经常压抽滤，再经提纯处理，得到赖氨酸酯盐酸盐单体；
或，将L-赖氨酸盐酸盐与醇加入到反应器中，冰盐浴条件下向其中滴加DMF催化剂，随后滴加二氯亚砜，待二氯亚砜滴加完后继续冰浴搅拌，然后再加热回流，所得产物减压蒸去剩余的醇，再经提纯处理，得到赖氨酸酯盐酸盐单体。
5.根据权利要求2所述的温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，其特征在于：所述聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)的制备，包括以下步骤：称取制备的苹果酸乙酸酯单体溶于DMF溶剂中，加入1-羟基苯并三唑，搅拌，滴加三乙胺后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，继续搅拌，得反应液，备用；
称取制备的赖氨酸酯盐酸盐单体溶于DMF溶剂中，加入三乙胺，搅拌，降温后将其快速加入到上述所得反应液中，加入催化剂4-二甲氨基吡啶催化反应，然后再于室温下反应一夜，再经过提纯处理，得到聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸乙酯)。
6.根据权利要求4所述的温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，其特征在于：L-赖氨酸盐酸盐与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5-6)。
7.根据权利要求5所述的温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，其特征在于：苹果酸乙酸酯、1-羟基苯并三唑、三乙胺1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(2-3)：(2-3)：(2-3)。
8.根据权利要求5所述的温敏性聚(苹果酸乙酸酯-赖氨酸酯)材料的制备方法，其特征在于：赖氨酸酯盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1：(4-6)。
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