CN103665374B - 生物相容性温敏聚n-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：A、N-乙酰基-L-谷氨酸的制备，即将谷氨酸的氨基进行乙酰化；B、N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯的制备；C、赖氨酸乙酯盐酸盐的合成，即将赖氨酸的羧基进行乙酯化；D、温敏性聚N-乙酰-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备。本发明所制备的聚合物材料不仅具有良好的温敏特性，而且还兼顾了优异的生物相容性，为其在生物医学领域的实际应用提供了重要的安全保障和基础。作为一种新型的生物医用智能材料，有望应用于药物控制释放、生物分离、免疫分析等生物医学领域，尤其是对温敏性聚合物材料的生物相容性要求较高的应用与研究中。
Description
技术领域
本发明属于智能材料中的温敏性聚合物材料领域，涉及到生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的分子结构设计及其制备方法。
背景技术
目前，作为一种最重要的智能材料，温敏性聚合物材料已经广泛应用于药物控制释放、生物分离、酶固定化、免疫分析等生物医学研究领域。由于温敏聚合物材料的实际应用与生物医学领域密切相关，其良好的生物相容性无疑是温敏聚合物材料的必然要求，也是该领域中最重要的研究内容。只有温敏聚合物材料具备了良好的生物相容性，材料对生物体本身才会更安全、更可靠，这样的温敏聚合物材料才具有真正的实际应用价值和开发前景。但遗憾的是，常用的温敏性聚合物多以碳链型为主，碳碳键的主链结构(-C-C-)往往使得材料不具备良好的生物相容性，限制了这类材料在生物医学领域更广泛的实际应用。
在生物医学领域中，为了将温敏聚合物材料赋予良好的生物相容性，通常，人们将具有生物降解性和相容性的天然聚合物如壳聚糖、明胶、淀粉、纤维素等和具有温敏性的碳链型聚合物进行必要的改性。改性方法包括了共混、嵌段和接枝等技术手段，所获得的材料实际上是多种聚合物的混合物、共混物。通过上述改性方法，在一定程度上可以改善或者提高温敏聚合物材料的生物相容性，但却带来两个难以解决的重要技术问题：第一，由于碳链型温敏聚合物的存在，改性后材料本身仍然不具备最佳的生物相容性，也不可能完全降解；第二，因为非温敏性天然聚合物的引入，改性后材料的温敏特性亦会随天然聚合物含量的增加而降低，甚至完全消失。因此，通过碳链型温敏聚合物与天然聚合物的改性方法，并不能获得具有良好的生物相容性，且兼备良好温敏特性的聚合物材料。换句话说，这种改性方法并不能兼顾聚合物材料的生物相容性、温敏特性，使得这两种性能均达到最佳。所以，设计、制备既具有良好的温敏特性，又具备优异的生物相容性的新型温敏聚合物材料，无疑是温敏聚合物材料领域亟待解决的重要技术难题，这也是本发明创造的出发点和目的。在国内外，有关温敏性聚氨基酸材料的制备中，尤其是系统地通过则未见相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过谷氨酸和赖氨酸单体的直接聚合，来制备具有良好生物相容性和温敏特性的聚氨基酸材料。
本发明是通过如下技术手段实现的：生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯，结构式如下：聚合物的数均分子量为1.2万，其最低临界溶解温度为31.0℃。
上述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
A、N-乙酰基-L-谷氨酸单体的制备，即将谷氨酸的氨基进行乙酰化；
B、N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯的制备；
C、赖氨酸乙酯盐酸盐单体的合成，即将赖氨酸的羧基进行乙酯化；
D、温敏性聚N-乙酰-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备。
所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，步骤A所述的N-乙酰基-L-谷氨酸的制备包括：
将L-谷氨酸7.35g和NaOH4g,25mL水加入到装有转子和恒压滴液漏斗的250mL三颈瓶中，冰浴中搅拌1小时后，把6.67mL乙酸酐加入到恒压滴液漏斗中，并缓慢滴加到三颈瓶内，同时，滴加20mL4MNaOH水溶液，大约1.5小时滴完，保持反应过程中pH值始终维持在8-10，滴加完后继续冰浴搅拌1小时，使其充分反应；
反应结束后，用37.5﹪浓HCl将反应混合物酸化到pH＝1-3，此时有大量的白色固体析出；过滤出固体并用乙醚洗涤三次，即得到N-乙酰基谷氨酸单体，产率为80％，干燥后备用。
所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，步骤B所述N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯的制备包括：
准确称取2g的N-乙酰基-L-谷氨酸，加入一个装有电磁搅拌子和干燥管的圆底瓶中，加入15mL草酰氯，搅拌均匀后再滴入2滴N,N-二甲基甲酰胺作催化剂，冰盐浴-5-0℃搅拌反应2小时，随后在室温下继续搅拌反应2小时，使其彻底反应，瓶内固体基本消失；
将得到的溶液上层清液倒出，放置于0℃以下冷冻使其结晶析出，得到N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯粗品，用干燥的石油醚洗涤两次；
以乙醚为溶剂将粗品重结晶后，可得到纯净的N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯，置于密封干燥瓶中备用。
所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，步骤C所述赖氨酸乙酯盐酸盐单体的合成包括：
将赖氨酸盐酸盐15g和65mL乙醇加入到装有转子和回流冷凝管的100mL三颈瓶中，冰浴下搅拌，把9mL二氯亚砜加入到恒压滴液漏斗中，并在2小时内缓慢滴加到三颈瓶中，滴加完后继续冰浴搅拌1小时；
然后升温至乙醇的沸点回流1-2小时，原有的赖氨酸盐酸盐溶解，体系成为透明溶液，利用旋转蒸发仪除去多余的乙醇，所得固体用乙醚洗涤三次，得到赖氨酸乙酯盐酸盐粗品，产率为89.6％；将粗品用乙醇重结晶，即可得到纯净赖氨酸乙酯盐酸盐。
所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤D所述温敏性聚N-乙酰-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备包括：
在干燥反应瓶中，加入2.47g的赖氨酸乙酯盐酸盐单体和20ml甲醇，搅拌溶解，并量取8.98mL的三乙胺备用；将2.14gN-乙酰基-L-谷氨酸酰氯溶于8mL二氯甲烷中，将反应瓶置于冰盐浴中保持0℃以下，把备好的三乙胺倒入反应瓶中，反应几分钟，使赖氨酸乙酯盐酸盐分子上的氨基游离出来；这时，将N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯溶液快速倒入反应瓶中，剧烈搅拌，60分钟后，将反应混合液缓慢滴入到饱和食盐水中，沉出目标聚合物粗品；用甲醇溶解粗品，再滴到乙醚中沉淀，得到纯净的温敏性聚N-乙酰-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯。
所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，采用凝胶渗透色谱法以N,N-二甲基甲酰胺为流动相，测得聚合物的数均分子量为1.2万，其最低临界溶解温度为31.0℃。
这种温敏聚合物材料完全由氨基酸结构单元组成，在温敏聚合物的分子结构设计中，只有聚合物材料的亲水性和疏水性接近时，通过外界温度的改变实现聚合物材料亲水性和疏水性的增强或减弱，达到亲水性和疏水性的相对平衡，聚合物材料才有可能表现出良好的温敏特性。在本发明中，聚合物材料温敏特性的调控最为重要，通过对谷氨酸/赖氨酸分子实施了适当的修饰、组合，即将谷氨酸的氨基进行乙酰化，赖氨酸的羧基进行乙酯化。研究发现：由N-乙酰基谷氨酸、赖氨酸乙酯聚合得到的聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯则具有了温敏特性。对于聚合物材料的生物相容性，这种含有谷氨酸、赖氨酸结构单元聚合物，避免了改性的材料本身仍然不可能完全降解或生物相容性差的问题；也避免了改性方法中非温敏性天然聚合物的引入所导致的温敏特性降低或消失。本发明所制备的聚合物材料不仅具有良好的温敏特性，而且还兼顾了优异的生物相容性，为其在生物医学领域的实际应用提供了重要的安全保障和基础。作为一种新型的生物医用智能材料，有望应用于药物控制释放、生物分离、免疫分析等生物医学领域中，尤其是对温敏性聚合物材料的生物相容性要求较高的应用与研究中。
附图说明
图1是N-乙酰基-L-谷氨酸的红外谱图
图2是N-乙酰基-L-谷氨酸的核磁谱图
图3是N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯的红外谱图
图4是赖氨酸乙酯盐酸盐的红外谱图
图5是赖氨酸乙酯盐酸盐的核磁谱图
图6是温敏性聚N-乙酰基-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯的红外谱图
图7是温敏性聚N-乙酰基-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯的核磁谱图
图8聚N-酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯水溶液的温度—透过率曲线(温敏特性)
图9温敏性聚N-乙酰基-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯对Hela细胞增殖的影响
图9显示本发明的聚合物浓度分别为100、10、1、0.1和0.01μg/mL时对细胞增殖的影响。由24h、48h和72h的结果对比可知，培养48h后，各浓度下聚合物对细胞的增殖率保持均在96％，即这种聚氨基酸材料对Hela细胞不存在抑制作用；培养72h后，各浓度聚合物对细胞的增殖率有所降低，但其最低值也达到了92％。因此，温敏性聚N-乙酰谷氨酸/赖氨酸乙酯材料对Hela细胞无抑制作用，该材料具有良好的生物相容性。
具体实施方式
本发明设计的温敏性聚N-乙酰-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯的化学结构式如下：
本发明提供制备方法实施例是对本发明的进一步说明，不以任何形式限制本发明的范围。
(1)N-乙酰基-L-谷氨酸单体的制备
反应如下：
将L-谷氨酸7.35g，NaOH4g,25mL水加入到装有转子和恒压滴液漏斗的250mL三颈瓶中，冰浴中搅拌1小时后，把乙酸酐6.67g液加入到恒压滴液漏斗中，并缓慢滴加到三颈瓶内，同时，滴加20mL4MNaOH水溶液，大约1.5小时滴完，保持反应过程中pH值始终维持在8-10，滴加完后继续冰浴搅拌1小时，使其充分反应。
反应结束后，用37.5﹪浓HCl将反应混合物酸化到pH＝1-3，此时有大量的白色固体析出。过滤出固体并用乙醚洗涤三次，即得到N-乙酰基谷氨酸，产率为80％，干燥后备用。
注：此反应中，也可用等摩尔量的氢氧化钾和乙酰氯分别代替氢氧化钠和乙酸酐，其他操作不变。
N-乙酰基-L-谷氨酸结构表征如图1、图2所示。
(2)N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯的制备
反应如下：
准确称取2g的N-乙酰基-L-谷氨酸，加入一个装有电磁搅拌子和干燥管的圆底瓶中，加入15mL草酰氯，搅拌均匀后再滴入2滴N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)作催化剂。
冰盐浴-5-0℃搅拌反应2小时，随后在室温下继续搅拌反应2小时，使其彻底反应，瓶内固体基本消失。将得到的溶液上层清液倒出，放置于0℃以下冷冻使其结晶析出，得到N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯粗品，用干燥的石油醚洗涤两次。以乙醚为溶剂将粗品重结晶后，可得到纯净的N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯，置于密封干燥瓶中备用。
N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯的结构表征如图3所示。
(3)赖氨酸乙酯盐酸盐的合成
反应如下：
将赖氨酸盐酸盐15g和65mL乙醇加入到装有转子和回流冷凝管的100mL三颈瓶中，冰浴下搅拌，把9mL二氯亚砜加入到恒压滴液漏斗中，并在2小时内缓慢滴加到三颈瓶中，滴加完后继续冰浴搅拌1小时。
然后，升温至乙醇的沸点回流1-2小时，原有的大量赖氨酸盐酸盐白色固体溶解，成为透明溶液。
利用旋转蒸发仪除去多余的乙醇，所得固体用乙醚洗涤三次，得到赖氨酸乙酯盐酸盐粗品，产率为89.6％。将粗品用乙醇重结晶，即可得到纯净赖氨酸乙酯盐酸盐。赖氨酸乙酯盐酸盐单体的结构表征如图4、图5所示。
(4)温敏性聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备
反应如下：
在干燥反应瓶中，加入2.47g的赖氨酸乙酯盐酸盐单体和20mL甲醇，搅拌溶解，并称取8.98mL三乙胺备用；将2.14gN-乙酰基-L-谷氨酸酰氯溶于8mL二氯甲烷(精制除水)中，将反应瓶置于冰盐浴中保持0℃以下。把备好的三乙胺倒入反应瓶中，反应几分钟，使赖氨酸乙酯盐酸盐分子上的氨基游离出来。
这时，将N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯溶液快速倒入反应瓶中，剧烈搅拌。60分钟后，将反应混合液滴入到饱和食盐水中，沉出聚合物粗品。用甲醇溶解粗品，再滴到乙醚中沉淀，得到纯净的聚N-乙酰谷氨酸/赖氨酸乙酯。采用凝胶渗透色谱法，以N,N-二甲基甲酰胺为流动相，测得聚合物的数均分子量为1.2万，其最低临界溶解温度(LCST)为31.0℃。
温敏性聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的结构表征如图6、图7所示，温敏特性如图8所示，温敏性聚N-乙酰基-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯对Hela细胞增殖的影响如图9所示。
Claims (6)
1.生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯，其特征在于，结构式如下：聚合物的数均分子量为1.2万，其最低临界溶解温度为31.0℃；
制备方法包括如下步骤：
A、N-乙酰基-L-谷氨酸的制备，即将谷氨酸的氨基进行乙酰化；
B、N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯的制备；
C、赖氨酸乙酯盐酸盐的合成，即将赖氨酸的羧基进行乙酯化；
D、温敏性聚N-乙酰-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备。
2.根据权利要求1所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤A所述的N-乙酰基-L-谷氨酸的制备包括：
将L-谷氨酸7.35g和NaOH溶液加入到装有转子和恒压滴液漏斗的250mL三颈瓶中，冰浴中搅拌1小时后，把6.67mL乙酸酐加入到恒压滴液漏斗中，并缓慢滴加到三颈瓶内，同时，滴加20mL4MNaOH水溶液，1.5小时滴完，保持反应过程中pH值始终维持在8-10，滴加完后继续冰浴搅拌1小时，使其充分反应，所述NaOH溶液由将4g的NaOH溶于25mL水得到；
反应结束后，用37.5﹪浓HCl将反应混合物酸化到pH＝1-3，此时有大量的白色固体析出；过滤出固体并用乙醚洗涤三次，即得到N-乙酰基谷氨酸，产率为80％，干燥后备用。
3.根据权利要求1所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤B所述N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯的制备包括：
准确称取2g的N-乙酰基-L-谷氨酸，加入一个装有电磁搅拌子和干燥管的圆底瓶中，加入15mL草酰氯，搅拌均匀后再滴入2滴N,N-二甲基甲酰胺作催化剂，冰盐浴-5-0℃搅拌反应2小时，随后在室温下继续搅拌反应2小时，使其彻底反应，瓶内固体基本消失；
将得到的溶液上层清液倒出，放置于0℃以下冷冻使其结晶析出，得到N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯粗品，用干燥的石油醚洗涤两次；
以乙醚为溶剂将粗品重结晶后，可得到纯净的N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯，置于密封干燥瓶中备用。
4.根据权利要求1所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤C所述赖氨酸乙酯盐酸盐的合成包括：
将赖氨酸盐酸盐15g和65mL乙醇加入到装有转子和回流冷凝管的100mL三颈瓶中，冰浴下搅拌，把9mL二氯亚砜加入到恒压滴液漏斗中，并在2小时内缓慢滴加到三颈瓶中，滴加完后继续冰浴搅拌1小时；
然后升温至乙醇的沸点回流1-2小时，原有的赖氨酸盐酸盐溶解，体系成为透明溶液，利用旋转蒸发仪除去多余的乙醇，所得固体用乙醚洗涤三次，得到赖氨酸乙酯盐酸盐粗品，产率为89.6％；将粗品用乙醇重结晶，即可得到纯净赖氨酸乙酯盐酸盐。
5.根据权利要求1所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤D所述温敏性聚N-乙酰-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备包括：
在干燥反应瓶中，加入2.47g的赖氨酸乙酯盐酸盐和20ml甲醇，搅拌溶解，并量取8.98mL的三乙胺备用；将2.14gN-乙酰基-L-谷氨酸酰氯溶于8mL二氯甲烷中，将反应瓶置于冰盐浴中保持0℃以下，把备好的三乙胺倒入反应瓶中，反应几分钟，使赖氨酸乙酯盐酸盐分子上的氨基游离出来；这时，将N-乙酰基-L-谷氨酸酰氯溶液快速倒入反应瓶中，剧烈搅拌，60分钟后，将反应混合液缓慢滴入到饱和食盐水中，沉出目标聚合物粗品；用甲醇溶解粗品，再滴到乙醚中沉淀，得到纯净的温敏性聚N-乙酰-L-谷氨酸/赖氨酸乙酯。
6.根据权利要求5所述生物相容性温敏聚N-乙酰基谷氨酸/赖氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：采用凝胶渗透色谱法以N,N-二甲基甲酰胺为流动相，测得聚合物的数均分子量为1.2万，其最低临界溶解温度为31.0℃。
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