CN105153430A - 一种三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-redv共聚物及制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种三甲基化壳聚糖–接枝–聚乙二醇–REDV共聚物及制备方法。首先三甲基化壳聚糖与邻二硫吡啶–聚乙二醇–琥珀酰亚胺乙酸酯进行反应,得到三甲基化壳聚糖–接枝–聚乙二醇–邻二硫吡啶共聚物。然后加入特异性小肽精氨酸–谷氨酸–天冬氨酸–缬氨酸–半胱氨酸,通过共聚物中邻二硫吡啶基团和小肽中巯基进行偶联反应,制得三甲基化壳聚糖–接枝–聚乙二醇–REDV共聚物。本发明的优点是室温反应,过程简单；共聚物带有正电荷可与带有负电荷核酸通过静电作用复合得到纳米粒子；与基因复合后的纳米粒子在水溶液中分散性好,粒径较均一,电位为正值,具有稳定、靶向内皮细胞和转染效率高的优点,用于医药基因治疗领域。

Description

一种三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物及制备方法
技术领域
本发明涉及了一种三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物及制备方法，属于医药基因治疗领域。
背景技术
目前，siRNA和miRNA作为基因表达的重要调控者，具有特异性高、作用迅速和高效等优点，在治疗癌症、骨和血管疾病中发挥重要积极作用，受到广大研究人员的关注(MuthiahM,ParkI,ChoC.Nanoparticle-mediateddeliveryoftherapeuticgenes:focusonmiRNAtherapeutics.ExpertOpin.DrugDeliv2013,10(9),1259-1273)。
SiRNA和miRNA本身易于受到核酸酶的降解，因此研究具有较高转染效率的载体，携带基因到达病灶部位并发挥基因的作用，成为一个重要的研究课题。三甲基化壳聚糖(TMC)是壳聚糖的一种衍生物具有良好的生物相容性、可降解性、良好的水溶性以及复合基因的能力，并广泛的应用于药物载体和医用辅助材料。聚乙二醇(PEG)具有良好的亲水性，在TMC上引入PEG链段，有利于提高TMC在水中的溶解性和载体的稳定性，降低TMC的细胞毒性。
使用含有双端基官能团的聚乙二醇，可将三甲基化壳聚糖与具有脑靶向功能的多肽RVG(序列为YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG)连接，形成三甲基壳聚糖-接枝-聚乙二醇-RVG，并应用于基因治疗领域，有助于实现核酸类药物通过血脑屏障和脑主动靶向定位，并提高了核酸的稳定性和转染效率(姜同英,王思玲,高亦鲲.一种三甲基壳聚糖-接枝-聚乙二醇/核酸脑靶向胶束及其制备方法.CN103182087B,2015)。其中，借助了功能肽RVG上的巯基与PEG一端的马来酰亚胺基团、乙烯砜基团或硫醇基团反应。
精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(Arg-Glu-Asp-Val,REDV)存在于纤维连接蛋白的III-CS区域。有研究表明，含有REDV序列合成肽的基板能够特异性地粘附血管内皮细胞，而不粘附平滑肌细胞和成纤维细胞(HubbellJA,MassiaSP,DesaiNP,DrumhellerPD.Endothelialcell-selectivematerialsfortissueengineeringinthevasculargraftviaanewreceptor.NatureBiotechnology,1991,9(6):568-572)。
本发明进一步扩展了三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-小肽的合成方法和应用范围。使用含有双端基官能团的邻二硫吡啶-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯，通过其中的二硫键将具有特异性粘附血管内皮细胞的功能小肽REDV与PEG连接而形成三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物，可以缩短合成时间。该三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物制备方法的优点是室温反应,反应过程简单。制备的带有正电荷的共聚物与带有负电荷核酸等通过静电作用复合得到纳米粒子。该纳米粒子在水溶液中分散性好，粒径较均一，电位为正值，具有稳定性好、靶向内皮细胞和转染效率高的优点，用于医药基因治疗领域。
发明内容
本发明的目的在于制备一种三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
本发明的技术方案如下：
上述三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物的结构式为：
上述的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物,其特征在于所述壳聚糖的重均分子量为50KDa,壳聚糖脱乙酰度大于95％；三甲基化壳聚糖的甲基化度为30～50％。
上述三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物,其特征在于所述聚乙二醇的分子量为3～5KDa,聚乙二醇的双端的活性基团分别为琥珀酰亚胺基团和吡啶基二硫基团；聚乙二醇的接枝率为5～50％,。
上述三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物，其特征在于所述REDV小肽为精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸-半胱氨酸(REDV-Cys)及其他可以靶向内皮细胞的多肽。
上述三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物；
(2)制备三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
所述的步骤(1)制备三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物：原料邻二硫吡啶-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯和TMC的质量比为1～5:1,TMC的浓度为10mg/mL,去离子水作为溶剂,室温下反应3～10h。产物使用去离子水透析,最后冻干得到三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物。
所述的步骤(2)制备三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物：三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物和REDV小肽的质量比为10～20:1,REDV小肽的浓度为0.25～0.5mg/mL,去离子水为溶剂,室温反应2～6h。未参加反应的小肽通过离心超滤并透析除去,制得三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
上述三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物可与带负电荷的核酸自组装为纳米粒子,其特征在于包括步骤：将制备的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV溶解于焦碳酸二乙酯(DEPC)处理过的水中与核酸溶液进行混合,室温静置30min。
上述纳米粒子,其特征在于制备的纳米粒子的动态光散射测试的粒径在50～500nm之间,ζ电位在2～30mV之间,靶向血管内皮细胞,用于医药基因治疗领域。
本发明公布了一种三甲基化壳聚糖–接枝–聚乙二醇–REDV共聚物的制备方法。首先三甲基化壳聚糖与邻二硫吡啶–聚乙二醇–琥珀酰亚胺乙酸酯进行反应,得到三甲基化壳聚糖–接枝–聚乙二醇–邻二硫吡啶共聚物。然后加入特异性小肽精氨酸–谷氨酸–天冬氨酸–缬氨酸–半胱氨酸(REDV–Cys),通过共聚物中邻二硫吡啶基团和小肽中巯基进行偶联反应,制得三甲基化壳聚糖–接枝–聚乙二醇–REDV共聚物。该制备方法的优点是室温反应,反应过程简单。本发明的共聚物带有正电荷可与带有负电荷核酸通过静电作用复合得到纳米粒子。与基因复合后的纳米粒子在水溶液中分散性好,粒径较均一,电位为正值,具有稳定、靶向内皮细胞和转染效率高的优点,用于医药基因治疗领域。
附图说明
图1：实施例1制备的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物与miRNA复合的纳米粒子的透射电子显微镜照片。
具体实施方式
下面通过实施案例对本发明的技术方案作进一步的描述，以下实施案例是对本发明的进一步说明，并不限制本发明的适用范围。
实施例1：
在装有磁力搅拌的三口瓶中,将1g壳聚糖()和2.4g碘化钠加入到5.6mL质量分数为15％的NaOH和40mLN-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶液中,并加入6mL碘甲烷,在60℃下回流反应45min。再加入5.6mL的15％NaOH溶液和3mL的碘甲烷,搅拌反应45min。之后加入40mL乙醇来终止反应,将产物过滤并使用乙醚洗涤。最后,将产物溶解在40mL质量分数为10％NaCl溶液中,搅拌3h。产物使用去离子水透析72h,冻干得到三甲基化壳聚糖。
在20mg三甲基化壳聚糖和60mg邻二硫吡啶-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯中,加入2mL去离子水作为溶剂,在室温下反应6h。反应产物使用去离子水透析,最后冻干得到三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物。
在10mg三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物和0.8mgREDV-Cys小肽中,加入2mL的去离子水并反应2h。未参加反应的小肽通过透析除去,制得三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
所制得的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物的甲基化度约为34％，PEG的接枝率约为18％。使用DEPC处理后的水将上述共聚物配制成10mg/mL的溶液,取1μL与1μL浓度为50μM的miRNA进行复合,室温静置30min,得到共聚物与核酸复合的纳米粒子。所制得纳米粒子,通过动态光散射测定的粒径为50～500nm,ζ电位约为6mV。所制得纳米粒子的透射电镜照片如图1所示,其中干态下的纳米粒子的粒径约为28nm。
实施例2：
实施例1制备的三甲基化壳聚糖20mg和邻二硫吡啶-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯100mg中,加入2mL去离子水作为溶剂,在室温下反应10h。反应产物使用去离子水透析,最后冻干得到三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物。
在10mg三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物和1mgREDV-Cys小肽中,加入2mL的去离子水并反应6h。未参加反应的小肽通过透析除去,制得三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
所制得的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物,PEG的接枝率为50％。使用DEPC处理后的水将上述共聚物配制成10mg/mL的溶液,取1μL与1.2μL浓度为50μM的miRNA进行复合,室温静置30min,得到共聚物与核酸复合的纳米粒子。所制得纳米粒子,通过动态光散射测定的粒径为50～500nm,ζ电位约为2mV。
实施例3：
在装有磁力搅拌的三口瓶中,将1g壳聚糖()和2.4g碘化钠加入到5.6mL质量分数为15％的NaOH和40mLN-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶液中,并加入6mL碘甲烷,在60℃下回流反应45min。再加入5.6mL的15％NaOH溶液和3mL的碘甲烷,搅拌反应30min。加入40mL乙醇来终止反应,将产物过滤并使用乙醚洗涤。最后,将产物溶解在40mL质量分数为10％NaCl溶液中,搅拌3h。产物使用去离子水透析72h,冻干得到三甲基化壳聚糖。
在20mg三甲基化壳聚糖和20mg邻二硫吡啶-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯中,加入2mL去离子水作为溶剂,室温下反应3h。反应产物使用去离子水透析,最后冻干得到三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物。
在10mg三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物和0.5mgREDV-Cys小肽中,加入2mL的去离子水并反应3h。未参加反应的小肽通过离心超滤并透析除去,制得三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
所制得的共聚物,其甲基化度约30％,聚乙二醇的接枝率约为5％。使用DEPC处理后的水将上述共聚物配制成10mg/mL的溶液,取1μL与0.5μL浓度为50μM的miRNA进行复合,室温静置30min,得到共聚物与核酸复合的纳米粒子。所制得纳米粒子,通过动态光散射测定的粒径为50～500nm,ζ电位约为30mV。
实施例4：
在装有磁力搅拌的三口瓶中,将1g壳聚糖()和2.4g碘化钠加入到5.6mL质量分数为15％的NaOH和40mLN-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶液中,并加入6mL碘甲烷,在60℃下回流反应45min。再加入5.6mL的15％NaOH溶液和3.5mL的碘甲烷,搅拌反应60min。之后加入40mL乙醇来终止反应,将产物过滤并使用乙醚洗涤。最后,将产物溶解在40mL质量分数为10％NaCl溶液中,搅拌3h。产物使用去离子水透析72h,冻干得到三甲基化壳聚糖。
在20mg三甲基化壳聚糖和80mg邻二硫吡啶-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯中,加入2mL去离子水作为溶剂,在室温下反应10h。反应产物使用去离子水透析,最后冻干得到三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物。
在10mg三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物和1mgREDV-Cys小肽中,加入2mL的去离子水并反应6h。未参加反应的小肽通过透析除去,制得三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
所制得的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物的甲基化度约为50％,PEG的接枝率约为30％。使用DEPC处理后的水将上述共聚物配制成10mg/mL的溶液,取1μL与1μL浓度为50μM的miRNA进行复合,室温静置30min,得到共聚物与核酸复合的纳米粒子。

Claims (9)

1.一种三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物,其特征在于结构式为：
2.权利要求1所述的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物,其特征在于所述壳聚糖的重均分子量为50KDa,壳聚糖脱乙酰度大于95％；三甲基化壳聚糖的甲基化度为30～50％。
3.权利要求1所述的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物,其特征在于所述聚乙二醇的分子量为3～5KDa,聚乙二醇的双端的活性基团分别为琥珀酰亚胺基团和吡啶基二硫基团；聚乙二醇的接枝率为5～50％。
4.权利要求1所述的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物,其特征在于：所述REDV小肽为精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸-半胱氨酸(REDV-Cys)及其他以靶向内皮细胞的多肽。
5.权利要求1所述的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物的制备方法,其特征在于包括步骤：
(1)制备三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物；
(2)制备三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
6.权利要求1所述的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物与带负电荷的核酸自组装为纳米粒子,其特征在于包括过程:将制备的三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV溶解于焦碳酸二乙酯处理过的水中与核酸溶液混合,室温静置30min。
7.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述制备三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物方法为：原料邻二硫吡啶-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯和TMC的质量比为1～5:1,TMC的浓度为10mg/mL,去离子水作为溶剂,在室温下反应3～10h；产物使用去离子水透析,最后冻干得到三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物。
8.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述的制备三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物方法为:三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-邻二硫吡啶共聚物和REDV小肽的质量比为10～20:1,REDV的浓度为0.25～0.5mg/mL,去离子水为溶剂,反应2～6h；未参加反应的小肽通过透析除去,制得三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-REDV共聚物。
9.权利要求6所述的纳米粒子,其特征在于动态光散射测试纳米粒子的粒径在50～500nm之间,ζ电位在2～30mV之间。
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