CN101351490A - 基于壳聚糖或透明质酸-聚(环氧乙烷)和壳聚糖-透明质酸-聚(环氧乙烷)的水凝胶及其制备方法 - Google Patents
基于壳聚糖或透明质酸-聚(环氧乙烷)和壳聚糖-透明质酸-聚(环氧乙烷)的水凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101351490A CN101351490A CNA2006800503396A CN200680050339A CN101351490A CN 101351490 A CN101351490 A CN 101351490A CN A2006800503396 A CNA2006800503396 A CN A2006800503396A CN 200680050339 A CN200680050339 A CN 200680050339A CN 101351490 A CN101351490 A CN 101351490A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chitosan
- acid
- hyaluronic acid
- hyaluronic
- hydrogel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 319
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 314
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 title claims abstract description 179
- -1 poly(ethylene oxide) Polymers 0.000 title claims description 89
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 135
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 301
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 202
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 194
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 188
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 96
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 87
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 81
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 62
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 41
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 18
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 17
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 16
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 claims description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 5
- NDGXZYRXRPWLOE-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enoylamino)oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CONC(=O)C=C NDGXZYRXRPWLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 4
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 2-butenoic acid Chemical compound CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTUOYFXMRRQQLA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylhex-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCCN LTUOYFXMRRQQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- PSGCQDPCAWOCSH-UHFFFAOYSA-N (4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl) prop-2-enoate Chemical compound C1CC2(C)C(OC(=O)C=C)CC1C2(C)C PSGCQDPCAWOCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMARGGQEAJXRFP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropan-2-yl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound OCC(C)OC(=O)C(C)=C ZMARGGQEAJXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWZMWHWAWHPNHN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl prop-2-enoate Chemical compound CC(O)COC(=O)C=C GWZMWHWAWHPNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100036597 Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010013996 Fibromodulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000017177 Fibromodulin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 claims description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- VLCAYQIMSMPEBW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-methylidenebutanoate Chemical compound COC(=O)C(=C)C(C)O VLCAYQIMSMPEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUORTJUPDJJXST-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)prop-2-enamide Chemical compound OCCNC(=O)C=C UUORTJUPDJJXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTSYWKJYFPPRAP-UHFFFAOYSA-N n-(butoxymethyl)prop-2-enamide Chemical compound CCCCOCNC(=O)C=C UTSYWKJYFPPRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOZHLACIXDCHPV-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound COCNC(=O)C(C)=C YOZHLACIXDCHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULYOZOPEFCQZHH-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)prop-2-enamide Chemical compound COCNC(=O)C=C ULYOZOPEFCQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010049224 perlecan Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100037599 SPARC Human genes 0.000 claims 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 6
- 239000011325 microbead Substances 0.000 abstract 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate group Chemical group C(C(=C)C)(=O)[O-] CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-M butyl carbonate Chemical compound CCCCOC([O-])=O DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 2
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- MWOGMBZGFFZBMK-LJZWMIMPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWOGMBZGFFZBMK-LJZWMIMPSA-N 0.000 description 1
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- IVIDDMGBRCPGLJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(oxiran-2-ylmethoxy)propan-1-ol Chemical class C1OC1COC(CO)COCC1CO1 IVIDDMGBRCPGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJUWEFOGFCHKR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 1-(3,4-dimethylphenyl)cyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C)C(C)=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 JVJUWEFOGFCHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSWYGACWGAICNM-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enoxymethyl)oxirane Chemical compound C=CCOCC1CO1 LSWYGACWGAICNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMREAYYQBEYNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepentanedioic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.OC(=O)CCC(=C)C(O)=O QMMREAYYQBEYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000069 Activation peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001401 Activation peptide Proteins 0.000 description 1
- GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N Adipamide Chemical compound NC(=O)CCCCC(N)=O GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100026277 Alpha-galactosidase A Human genes 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101001007348 Arachis hypogaea Galactose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 description 1
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 101710083761 Cholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101000829980 Homo sapiens Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 102400000569 Myeloperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010063605 Netrins Proteins 0.000 description 1
- 102000010803 Netrins Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108050007852 Tumour necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018594 Tumour necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N alpha-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- LDTLXUZBDGJXDG-UHFFFAOYSA-N butyl hydrogen carbonate;6-hydrazinyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCCCOC(O)=O.NNC(=O)CCCCC(O)=O LDTLXUZBDGJXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N butyrylcholine Chemical compound CCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- JYSJVJJVLNYRKL-QPHHPWFVSA-N elcatonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)C1CCCCCC(=O)OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 JYSJVJJVLNYRKL-QPHHPWFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 description 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000837 restrainer Substances 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940032362 superoxide dismutase Drugs 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001646 thyrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 108010052768 tyrosyl-isoleucyl-glycyl-seryl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
- A47G—HOUSEHOLD OR TABLE EQUIPMENT
- A47G19/00—Table service
- A47G19/02—Plates, dishes or the like
- A47G19/08—Plate-holders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
- A47G—HOUSEHOLD OR TABLE EQUIPMENT
- A47G2400/00—Details not otherwise provided for in A47G19/00-A47G23/16
- A47G2400/12—Safety aspects
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
本发明公开了通过与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖－壳聚糖－聚环氧乙烷水凝胶及其水凝胶微球；通过与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的透明质酸－透明质酸－聚环氧乙烷水凝胶及其水凝胶微球；和通过与包含(甲基)丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖衍生物以及与包含(甲基)丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖－透明质酸－聚环氧乙烷水凝胶及其水凝胶微球。
Description
技术领域
本发明涉及壳聚糖-或透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶、使用它们的生物活性物质递送载体和组织工程学支架、及制备它们的方法。更具体地，本发明涉及：通过与具有丙烯酸或甲基丙烯酸官能团(acrylate or methacrylate functional group)的物质交联的壳聚糖衍生物和具有硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶；通过与具有丙烯酯或甲基丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸衍生物和具有硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶；和通过与(甲基)丙烯酸官能团交联的透明质酸衍生物以及与(甲基)丙烯酸官能团交联壳聚糖衍生物和具有硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶。本发明还涉及包含其上负载的生物活性物质的生物活性物质递送载体，和允许细胞粘附到所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、所述透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和所述壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶并允许所述水凝胶降解的组织工程学支架。本发明还涉及制备所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、所述透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和所述壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶以及所述生物活性物质递送载体的方法。
背景技术
通常，壳聚糖是分子中具有氨基的天然聚合物，是通过在高温和强碱条件下处理来自甲壳动物外壳的壳多糖而获得的壳多糖脱乙酰化产物。透明质酸产生于人体或微生物中，是分子中具有游离羧酸基团的天然聚合物。壳聚糖和透明质酸两者都已广泛用于各种化学、医疗和食品工程应用中。对壳聚糖的研究集中于组织工程学支架的制备。例如，已经报道的研究包括“Biodegradable Polymeric Formulation for Tissue Engineering Surface-Coated with Chitosan and Preparation Thereof”、“Ionic Composite ScaffoldComprising Chitosan-Hyaluronic Acid”、“Bioabsorptive Nerve GuidanceChannel and Preparation Thereof”、“Oligopeptides attached specifically tochondrocytes，Biodegradable Polymeric Substrate Comprising ExtracellularMatrix for Manufacturing Artificial Organs and Preparation Thereof”等。此外，已经报道了对透明质酸的研究，所述研究包括“Temperature-SensitiveDegradable Hyaluronic Acid/Fluronic Acid Composite Hydrogel for ControlledRelease Delivery of Growth Factors”、“Crosslinked Hyaluronic AcidHydrogel”、“Hyaluronic acid/Type 2 Collagen Hydrogel”、“Preparation ofChitosan-Hyaluronic Acid Hybrid Scaffolds for Cartilage Regeneration”等。
尽管已经大量研究了水凝胶在各种工业应用，包括医疗、制药、环境工程和美容应用中的应用，例如作为药物或细胞递送载体，或作为组织工程学支架，包括人工皮肤、人工软骨、人工骨等，仍然需要改进水凝胶的机械性质、制备水凝胶需要的时间、以及固定在水凝胶上的生物活性物质的收率、活性和功效。
发明内容
在这些情况下，本发明的发明人制备了透明质酸-丙烯酸、与包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质交联的壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶、与包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质交联的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶、和微球型水凝胶。而且，本发明的发明人已经发现，所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶可以用于在其上有效地负载生物活性物质如肽、蛋白质或细胞，或用于诱导所述生物活性物质的有效化学结合，从而改进所述生物活性物质的收率和活性保持。本发明基于这些发现。
本发明的一个目的是提供通过与包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质交联的壳聚糖-壳聚糖衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶。
本发明的另一个目的是提供通过与包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质交联的透明质酸-透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶。
本发明的另一个目的是提供通过与包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质交联的壳聚糖-透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶。
本发明的另一个目的是提供微球形式的壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶。
本发明的另一个目的是提供组织工程学支架和包含其上负载的生物活性物质的生物活性物质递送载体，所述组织工程学支架允许细胞粘附或防止细胞粘附到所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、所述透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和所述壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶上并允许所述水凝胶降解，从而促进形成有利于组织再生的条件。
本发明的另一个目的是提供制备壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；和(d)在所述壳聚糖衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
本发明的另一个目的是提供制备透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供透明质酸水溶液；(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；和(d)在所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
本发明的另一个目的是提供制备壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；和(d)在所述壳聚糖衍生物与所述透明质酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
本发明的另一个目的是提供制备壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(d)形成包含所述壳聚糖衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质的混合溶液；(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
本发明的另一个目的是提供制备透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供透明质酸水溶液；(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)形成包含所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质的混合溶液；(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
本发明的另一个目的是提供制备壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)形成包含所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质的混合溶液；(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物、所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
本发明的另一个目的是提供制备生物活性物质递送载体或组织工程学支架的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(d)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物或包含硫醇官能团的物质混合；和(e)在所述壳聚糖衍生物与所述包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
本发明的另一个目的是提供制备生物活性物质递送载体或组织工程学支架的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供透明质酸水溶液；(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)将生物活性物质与所述透明质酸衍生物或包含硫醇官能团的物质混合；和(e)在所述透明质酸衍生物与所述包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
本发明的另一个目的是提供制备生物活性物质递送载体或组织工程学支架的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物混合，或与包含硫醇官能团的物质混合；和(e)在所述壳聚糖衍生物以及所述透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
本发明的另一个目的是提供制备生物活性物质递送载体或组织工程学支架的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(d)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物或包含硫醇官能团的物质混合，以提供混合溶液；(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
本发明的另一个目的是提供制备生物活性物质递送载体或组织工程学支架的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供透明质酸水溶液；(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)将生物活性物质与所述透明质酸衍生物或包含硫醇官能团的物质混合，以提供混合溶液；(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
本发明的另一个目的是提供生物活性物质递送载体或组织工程学支架，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物混合，或与包含硫醇官能团的物质混合；(e)进一步将所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物与包含硫醇官能团的物质混合，以提供混合溶液，同时在其上负载所述生物活性物质；(f)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(g)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物、所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
为实现上述目的，根据本发明，所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、所述透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和所述壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶及其制备方法的特征如下：
根据本发明的第一个方面，提供了通过与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖衍生物以及与包含丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶。
根据本发明的第二个方面，提供了通过与包含丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸衍生物以及与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸衍生物和具有硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶。
根据本发明的第三个方面，提供了通过与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖衍生物以及与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶。
根据本发明的第四个方面，提供了微球形式的上述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶。
根据本发明的第五个方面，提供了生物活性物质递送载体，所述生物活性物质递送载体包括负载在上述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶上的生物活性物质。
根据本发明的第六个方面，提供了组织工程学支架，所述组织工程学支架包括生物活性物质化学地或物理地结合于其上的水凝胶或微球，所述水凝胶或微球由壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷、壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷-肽形成。
根据本发明的第七个方面，提供了制备壳聚糖丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶、壳聚糖甲基丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶和壳聚糖丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-丙烯酸衍生物；(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-甲基丙烯酸衍生物；和(d)在所述壳聚糖丙烯酸衍生物的混合物、所述壳聚糖甲基丙烯酸衍生物的混合物、或所述壳聚糖丙烯酸衍生物与所述壳聚糖甲基丙烯酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
根据本发明的第八个方面，提供了制备壳聚糖丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷微球、壳聚糖甲基丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷微球和壳聚糖丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-丙烯酸衍生物；(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-甲基丙烯酸衍生物；(d)形成包含所述壳聚糖丙烯酸或壳聚糖甲基丙烯酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质的混合溶液；(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散在其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
根据本发明的第九个方面，提供了制备包含生物活性物质的壳聚糖-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(d)将生物活性物质掺入所述壳聚糖衍生物的混合物或包含硫醇官能团的物质中，并将所述壳聚糖衍生物与所述包含硫醇官能团的物质混合，以提供混合溶液；(e)将包含所述生物活性物质的所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散在其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
根据本发明的第十个方面，提供了制备透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(a)形成透明质酸水溶液；(b)使水溶液中的透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以形成透明质酸-丙烯酸衍生物；和(c)在所述透明质酸-丙烯酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
根据本发明的第十一个方面，提供了制备透明质酸-丙烯酸的方法，所述方法包括如下步骤：(a)形成透明质酸水溶液；(b)形成己二酰二胺溶液；(c)使己二酸二酰肼与包含叔丁基的二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)化学结合；(d)从化学键形成步骤中分离己二酸酰肼碳酸丁酯；(e)使己二酸酰肼碳酸丁酯(adipic acid hydrazide butyl carbonate)与透明质酸反应，以提供透明质酸-己二酸酰肼碳酸丁酯；(f)使透明质酸-己二酸酰肼碳酸丁酯与透明质酸进行化学反应，以提供透明质酸-己二酸-碳酸丁酯；(g)从透明质酸-己二酸-碳酸丁酯中除去末端丁基，以形成透明质酸-己二酸，然后分离；(h)使透明质酸-己二酸与丙烯酸化学结合，以提供透明质酸-己二酸-丙烯酸(透明质酸-丙烯酸)；和(i)除去未反应的丙烯酸，以分离透明质酸-丙烯酸。
根据本发明的第十二个方面，提供了制备透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供透明质酸水溶液；(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；和(d)在所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
根据本发明的第十三个方面，提供了制备透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供透明质酸水溶液；(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)将所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质混合，以提供混合溶液；(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
根据本发明的第十四个方面，提供了制备包含生物活性物质的透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷微球或透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供透明质酸水溶液；(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质反应，以提供透明质酸-丙烯酸衍生物；(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质反应，以提供透明质酸-甲基丙烯酸衍生物；(d)将生物活性剂掺入所述透明质酸-丙烯酸衍生物的混合物、所述透明质酸-甲基丙烯酸衍生物的混合物、或掺入包含硫醇官能团的聚环氧乙烷溶液中，并将所述透明质酸衍生物与所述包含硫醇官能团的物质混合，以提供混合溶液；(e)将包含所述生物活性物质的所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散在其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
根据本发明的第十五个方面，提供了制备壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(a)分别提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；和(d)在所述壳聚糖衍生物与所述透明质酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
根据本发明的第十六个目的，提供了制备壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)分别提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)形成包含所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质的混合溶液；(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物、所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
根据本发明的第十七个方面，提供了制备生物活性物质递送载体的方法，所述方法包括如下步骤：(a)分别提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(d)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物混合，或与包含硫醇官能团的物质混合；和(e)在所述壳聚糖衍生物以及所述透明质酸衍生物和所述包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
根据本发明的第十八个方面，提供了制备包含生物活性物质递送载体的壳聚糖丙烯酸-透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷微球、壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷微球、壳聚糖甲基丙烯酸-透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷微球、或壳聚糖甲基丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：(a)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-丙烯酸衍生物或壳聚糖-甲基丙烯酸衍生物；(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸-丙烯酸衍生物或透明质酸-甲基丙烯酸衍生物；(d)将生物活性物质掺入所述壳聚糖-丙烯酸衍生物溶液或所述壳聚糖-甲基丙烯酸衍生物溶液、所述透明质酸-丙烯酸衍生物溶液或所述透明质酸-甲基丙烯酸衍生物溶液中，或掺入包含硫醇官能团的聚环氧乙烷溶液中，并将所述壳聚糖-丙烯酸衍生物或所述壳聚糖-甲基丙烯酸衍生物以及所述透明质酸-丙烯酸衍生物或所述透明质酸-甲基丙烯酸衍生物与所述包含硫醇官能团的聚环氧乙烷溶液混合，同时将所述生物活性物质负载于其上，以提供混合溶液；(e)将包含所述生物活性物质的所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖-丙烯酸衍生物或所述壳聚糖-甲基丙烯酸衍生物、所述透明质酸-丙烯酸衍生物或所述透明质酸-甲基丙烯酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
有益效果
根据本发明，所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、所述透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和所述壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶可以用于在其上有效地负载生理学物质如肽、蛋白质或细胞，或用于诱导所述生物活性物质的有效化学结合，从而改进所述生物活性物质的收率和活性保持。
附图简述
当结合附图时，本发明的上述和其它目的、特征和优点将通过以下详细描述而变得更明显，其中：
图1的反应图解表示制备本发明壳聚糖-甲基丙烯酸化合物的优选实施方案；
图2的反应图解表示制备本发明壳聚糖-丙烯酸化合物的优选实施方案；
图3的反应图解表示制备本发明透明质酸-甲基丙烯酸化合物的优选实施方案；
图4的反应图解表示制备透明质酸-己二酸二酰肼(HA-ADH-BOC)的优选实施方案，所述透明质酸-己二酸二酰肼包含用叔丁基保护的透明质酸；
图5的反应图解表示通过(从中除去叔丁基的)透明质酸-己二酸酰肼(HA-ADH)和丙烯酸之间的反应来制备透明质酸-己二酸-丙烯酸化合物(透明质酸-丙烯酸：HA-Ac)的优选实施方案；
图6的反应图解(A)表示制备本发明壳聚糖(或透明质酸)-聚环氧乙烷水凝胶的优选实施方案，图6的示意图(B)显示本发明优选实施方案的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的网络结构；
图7是本发明优选实施方案的壳聚糖衍生物的NMP光谱，其中(A)表示壳聚糖-丙烯酸，(B)表示壳聚糖-甲基丙烯酸，(C)表示壳聚糖；
图8是本发明优选实施方案的透明质酸衍生物的NMR光谱，其中(A)表示透明质酸，(B)表示用叔丁基保护的透明质酸-己二酸酰肼叔丁基酰肼化合物，(C)表示透明质酸-己二酸-丙烯酸化合物(透明质酸-丙烯酸：HA-Ac)；
图9是本发明优选实施方案的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的流变图，其中(A)表示使用100％壳聚糖-丙烯酸的水凝胶，(B)表示使用75％壳聚糖-丙烯酸和25％透明质酸-氨基丙基甲基丙烯酸(aminopropyl methacrylate)的水凝胶，(C)表示使用50％壳聚糖-丙烯酸和50％透明质酸-氨基丙基甲基丙烯酸的水凝胶，(D)表示使用透明质酸-己二酸-丙烯酸的透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的流变图；
图10显示细胞生长的结果，所述结果是在壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶上将平滑肌细胞培养6小时和3天后通过观察所述细胞获得的；
图11是通过光学显微镜采集的照片，所述照片显示进行细胞培养6小时后获得的结果，所述细胞培养在本发明通过使用100％壳聚糖制备的水凝胶、通过使用75％透明质酸(HA)和25％壳聚糖制备的透明质酸-壳聚糖水凝胶、通过使用50％透明质酸(HA)和50％壳聚糖制备的壳聚糖-透明质酸水凝胶上、和通过使用25％透明质酸(HA)和75％壳聚糖制备的水凝胶上进行；
图12是通过光学显微镜采集的照片，所述照片显示进行细胞培养3天后获得的结果，所述细胞培养在通过使用100％壳聚糖制备的壳聚糖水凝胶、通过使用25％透明质酸(HA)和75％壳聚糖制备的壳聚糖-透明质酸水凝胶、通过使用50％透明质酸(HA)和50％壳聚糖制备的壳聚糖-透明质酸水凝胶、和聚苯乙烯细胞培养瓶上进行；和
图13的照片显示通过使用透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷的混合溶液获得的透明质酸-聚环氧乙烷微球的照片，所述混合溶液通过将50％透明质酸-丙烯酸溶液与50％透明质酸-甲基丙烯酸溶液混合，再将所得混合物与聚环氧乙烷溶液混合而制得，其中(A)通过光学显微镜采集，(B)通过电子显微镜采集。
具体实施方式
下面，将描述本发明的优选实施方案。为了清晰和简洁的目的，将省略对本文所含的已知功能和结构的详述，因为它可能使本发明的主旨不清晰。
本发明提供了：通过与包含丙烯酸的物质交联的壳聚糖衍生物以及与包含甲基丙烯酸的物质交联的壳聚糖衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球；通过与包含丙烯酸的物质交联的透明质酸衍生物以及与包含甲基丙烯酸的物质交联的透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球；和通过与包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质交联的透明质酸衍生物以及与包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质交联的壳聚糖衍生物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和微球。
在用于本文时，术语“水凝胶”指包含足量水的聚合物的三维结构。从本发明目的的角度，所述水凝胶包括壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶。首先，使含水的壳聚糖或透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸基团的分子化学结合，以形成壳聚糖-丙烯酸或壳聚糖-甲基丙烯酸、或透明质酸-丙烯酸或透明质酸-甲基丙烯酸。然后，使壳聚糖-丙烯酸和壳聚糖-甲基丙烯酸的混合物的丙烯酰基或甲基丙烯酰基与包含硫醇官能团的聚环氧乙烷结合，使透明质酸-丙烯酸和透明质酸-甲基丙烯酸的混合物的丙烯酰基或甲基丙烯酰基与包含硫醇官能团的聚环氧乙烷结合，并使壳聚糖-丙烯酸和透明质酸-甲基丙烯酸的混合物的丙烯酰基或甲基丙烯酰基与包含硫醇官能团的聚环氧乙烷结合，以提供水凝胶和水凝胶微球。
在用于本文时，术语“水凝胶微球”指具有上述水凝胶特性并以微米级小球的形式提供的水凝胶。根据制备小球的具体过程，可以将水凝胶小球控制成具有微米级或亚微米级的尺寸。
用于本发明的壳聚糖是脱乙酰化的壳聚糖，优选脱乙酰化至60％或更多的含水壳聚糖，更优选脱乙酰化至约85％的含水壳聚糖。此外，壳聚糖的大小为1-1,000KDa，优选为5KDa～200KDa。壳聚糖具有优秀的生物亲和力和低抗原活性，其可以在体内降解并从人体排出，因此是优选的医用材料。
用于制备本发明水凝胶和微球的壳聚糖是包含丙烯酸或甲基丙烯酸的壳聚糖衍生物，所述壳聚糖衍生物通过壳聚糖的胺官能团与丙烯酸或甲基丙烯酸的羧基官能团之间的交联而形成。根据本发明的优选实施方案，通过如图1和2所示的反应图解获得壳聚糖-甲基丙烯酸和壳聚糖-丙烯酸化合物。
优选地，用于本发明的透明质酸是含水透明质酸。透明质酸的大小为1～3,000KDa，更优选为5KDa～500KDa。透明质酸具有优秀的生物亲和力和低抗原性质，可以在体内降解并从人体排出，因此是优选的医用材料。
用于制备本发明水凝胶和微球的透明质酸是包含丙烯酸或甲基丙烯酸的透明质酸衍生物，所述透明质酸衍生物通过透明质酸的羧酸官能团与丙烯酸或甲基丙烯酸的胺官能团之间的交联而形成。根据本发明的优选实施方案，通过如图3、4和5所示的反应图解获得透明质酸-甲基丙烯酸、用叔丁基保护的透明质酸-己二酸酰肼叔丁基酰肼和透明质酸-丙烯酸化合物。
更具体地，作为用于制备水凝胶的壳聚糖衍生物，通过使甲基丙烯酸与壳聚糖化学结合来制备壳聚糖-酰氨基丙烯酸，或者通过使2-羧乙基丙烯酸与壳聚糖化学结合来制备壳聚糖-2-carboethyl丙烯酸。
而且，作为用于制备水凝胶的透明质酸衍生物，通过使氨基丙基甲基丙烯酸与透明质酸化学结合来制备透明质酸酰胺(hyaluron-amide)丙基甲基丙烯酸，或通过使单叔丁基酰肼己二酸酰肼丙烯酸与透明质酸化学结合来制备透明质酸-酰肼己二酸酰肼丙烯酸。
可以与壳聚糖交联的包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质包括但不限于：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烷基-(甲基)丙烯酰胺、单叔丁基酰肼己二酸酰肼丙烯酸、N-单-(甲基)丙烯酰胺、N，N-二-C1-C4烷基-(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸N-丁基酯(N-butyl(meth)acrylate)、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸环己酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、N-甲氧基甲基丙烯酰胺、N-甲氧基甲基甲基丙烯酰胺、2-丙烯酰氨基乙醇酸、2-羧乙基丙烯酸(2-carboxyethyl acrylate)等。
使壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物与包含硫醇官能团的物质形成共价键，以提供本发明的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球。在这里，丙烯酸和/或甲基丙烯酸官能团与硫醇官能团的使用比例为8∶1～1∶8，可以控制比例以诱导细胞粘附或抗粘附。优选地，丙烯酸和/或甲基丙烯酸官能团与硫醇官能团的比例为3∶1～1∶2，更优选为1∶1。
可以以各种比例混合壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物，以提供壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球。在这里，壳聚糖与透明质酸的比例可以在99∶1～1∶99的广阔范围内选择，以优化壳聚糖或透明质酸的生物学性质和机械性质，同时优化和控制制备水凝胶所需的时间。而且，与壳聚糖或透明质酸结合的丙烯酸与甲基丙烯酸的比例可以在100∶0～0∶100的广阔范围内选择，以控制制备水凝胶和水凝胶微球所需的时间。
与壳聚糖衍生物或透明质酸衍生物结合的包含硫醇官能团的物质包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、烯丙基缩水甘油醚等，但不限于此。更优选地，包含硫醇官能团的物质为聚环氧乙烷，可以控制壳聚糖衍生物或透明质酸衍生物与聚环氧乙烷的比例，以获得用于控制细胞抗粘附的水凝胶。
具体地，通过包含硫醇官能团的聚环氧乙烷的硫醇基团与壳聚糖-丙烯酸、壳聚糖-甲基丙烯酸、透明质酸-丙烯酸、透明质酸-甲基丙烯酸及其混合物的丙烯酸和/或甲基丙烯酸官能团之间的反应来制备壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶(图4)和水凝胶微球。
所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球可以用于各种应用，包括伤口愈合贴剂、整形手术材料、美容材料或组织工程学支架。而且，所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、所述透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和所述壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶可以用作生物活性物质递送载体。由于已知聚环氧乙烷、壳聚糖和透明质酸是具有生物相容性的物质，因此更优选它们在生物活性物质递送载体中的应用。
本发明还提供了生物活性物质递送载体，所述生物活性物质递送载体包含负载在所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球上的生物活性物质。
在用于本文时，术语“生物活性物质”指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病的物质，并且不限于具体物质或种类。所述生物活性分子包括有机化合物、提取物、蛋白质、肽、PNA(肽核酸)、脂质、碳水化合物、甾体、胞外基质物质、细胞等。而且，可以将目前本领域中使用的各种赋形剂如稀释剂、控释剂、惰性油或粘合剂与所述生物活性物质混合。
在用于本文时，术语“生物活性物质递送载体”指为了体内递送而在其上负载生物活性物质的系统。根据本发明，将生物活性物质负载在所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、所述透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷-蛋白质或壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷-肽水凝胶和水凝胶微球上，从而可以将其递送至体内。按照需要，还可以使生物活性物质在预定的时间段内在预定的位置持续释放。这种控释型载体的优点在于它们能够控制具有低生物利用度或高吸收性以至于过快地从体内排出的药物的释放速率，从而可以长期保持血液内的期望药物浓度。在所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球中，可以根据凝胶的物理强度和化学性质控制凝胶的降解能力和生物活性物质的释放速率。
可以负载到所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球上，从而被递送到体内的有机化合物包括：常规的抗生素、抗癌药、抗炎药，抗病毒剂、抗菌剂等。抗生素的具体实例包括选自下列的抗生素：四环素、二甲胺四环素、多西环素、氧氟沙星、左氧氟沙星(revofloxacin)、环丙沙星、克拉霉素、红霉素、头孢克洛、头孢噻肟、亚胺培南、青霉素、庆大霉素、链霉素、庄行霉素(bancomycin)或其衍生物或混合物。抗癌药的具体实例包括：甲氨蝶呤、卡铂、紫杉醇(taxol)、顺铂、5-氟尿嘧啶、多柔比星、依托泊苷(etpocide)、紫杉醇(paclitaxel)、喜树碱(camtotecin)、胞嘧啶、阿拉伯糖、及其衍生物和混合物。抗炎药的具体实例包括选自下列的抗炎药：吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康、氟比洛芬、双氯芬酸、及其衍生物和混合物。抗病毒剂的具体实例包括选自下列的抗病毒剂：阿昔洛韦、利巴韦林(robavin)、及其衍生物和混合物。抗菌剂的具体实例包括选自下列的抗菌剂：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、两性霉素-B、灰黄霉素(griceofulvin)、及其衍生物和混合物。
可以负载到所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球上，从而被递送到体内的蛋白质和肽包括用于治疗和预防疾病的各种生物活性肽，例如激素、细胞因子、酶、抗体、生长因子、转录控制因子、血液因子、疫苗、结构蛋白、配体蛋白和受体、细胞表面抗原、及其衍生物和类似物。
蛋白质和肽的具体实例包括：肝生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放肽、干扰因子和干扰因子受体(例如干扰因子-α、-β和-γ、I型含水干扰素受体等)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-SCF)、胰高血糖素样肽(例如GLP-1)、G-蛋白偶联受体、白介素(例如白介素-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9等)、白介素受体(例如IL-1受体、IL-4受体等)、酶(例如葡糖脑苷酯酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、α-半乳糖苷酶-A、半乳糖苷酶-α、半乳糖苷酶-β、α-L-艾杜糖醛酸酶、丁酰胆碱酯酶(butyrylcholine stearase)、壳多糖酶、谷氨酸脱羧酶(glutamatedicarboxylase)、伊米苷酶、脂肪酶、尿酸酶、血小板活化因子乙酰水解酶、中性肽链内切酶、髓过氧物酶等)、白介素结合蛋白和细胞因子结合蛋白(例如IL-18bp、TNF-结合蛋白等)、巨噬细胞活化因子、巨噬细胞肽、B-细胞因子、T-细胞因子、A蛋白、变态反应抑制因子、细胞凋亡糖蛋白、免疫毒素、淋巴毒素(limphotoxin)、肿瘤坏死因子、肿瘤抑制因子、转化生长因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白、α-乳白蛋白、阿朴脂蛋白-E、促红细胞生成素、高糖链促红细胞生成素、血管生成素、血红蛋白、凝血酶、凝血酶受体活化肽、凝血调节蛋白、血液因子VII、血液因子VIIa、血液因子VIII、血液因子IX、血液因子XIII、纤溶酶原活化因子、纤维蛋白结合肽、尿激酶(eurokinase)、链激酶、水蛭素、蛋白C、C-反应蛋白、凝乳酶抑制剂、胶原酶抑制剂(colagenase inhibitor)、超氧化物歧化酶、瘦素、血小板源生长因子、上皮细胞生长因子、表皮细胞生长因子、血管生成抑制因子(angiostatin)、血管紧张素、骨形成生长因子、骨形成蛋白、降钙素、胰岛素、心钠素、软骨诱导因子、依降钙素、结缔组织活化因子、组织因子途径抑制剂、促卵泡激素、黄体激素、黄体激素释放激素、神经生长因子(例如神经营养蛋白、睫状神经营养因子、轴突生成因子-1(axogenesis factor-1)、脑利钠肽、神经胶质源神经营养因子、轴突生长导向因子(netrin)、嗜中性粒细胞抑制因子、神经营养因子、微中子等)、副甲状腺激素、松弛肽、分泌素、生长调节素、胰岛素样生长因子、肾上腺皮质激素、胰高血糖素(glucagone)、缩胆囊素(cholecystokinine)、胰多肽、胃泌素释放肽、促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropine-releasing factor)、促甲状腺激素、自分泌运动因子(autotoxin)、乳铁蛋白、肌抑素、受体(例如TNFR(P75)、TNFR(P55)、IL-1受体、VEGF受体、B-细胞活化因子受体等)、受体拮抗剂(例如IL1-Ra等)、细胞表面抗原(例如CD 2、3、4、5、7、11a、11b、18、19、20、23、25、33、38、40、45、69等)、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段(例如scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd等)、病毒源疫苗抗原等。
可以负载到所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球上，从而被递送到体内的核酸包括DNA、RNA、寡核苷酸等。
可以负载到所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球、壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球上，从而被递送到体内的胞外基质物质包括胶原、纤连蛋白、明胶、层粘连蛋白、玻连蛋白等。可以用于本发明的细胞包括成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经细胞、软骨细胞、骨细胞、真皮细胞、Schwann细胞、干细胞等。
事实上，当在本发明水凝胶的表面上培养平滑肌细胞后，可以看到细胞计数在3天内上升。而且，当使用所述水凝胶作为细胞递送载体时，观察到负载到所述水凝胶上的细胞增殖和细胞计数的上升。此外，在约两周到几个月后，所述水凝胶降解，所述细胞粘附到细胞培养瓶的表面上。这表明通过将生物活性物质负载到本发明的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶上，可能获得所述物质的稳定保持和活性。
而且，本发明提供了通过下列方法获得的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷-肽水凝胶和水凝胶微球：使所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球中的壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物与包含硫醇官能团的物质结合，所述包含硫醇官能团的物质除聚环氧乙烷以外还包含含有半胱氨酸氨基酸的肽(cysteine amino acid-containing peptide)或含有纤连蛋白的蛋白质。所述壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷-肽水凝胶和水凝胶微球可以用作组织工程学支架。“包含半胱氨酸氨基酸的肽”指具有能够诱导细胞粘附和/或细胞迁移和增殖的氨基酸序列并具有用于与(甲基)丙烯酸壳聚糖/(甲基)丙烯酸透明质酸/聚环氧乙烷进行交联的半胱氨酸氨基酸的肽(例如GSRGDSC)、包含具有由酶如胶原酶或纤溶酶控制的生物降解能力的氨基酸序列(例如YKNR)和半胱氨酸的肽、或具有不同于上述肽的功能的其它肽。
在用于本文时，术语“组织工程学支架”指包含壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷-肽和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷-肽的水凝胶和水凝胶微球，其通过使具有诱导组织再生功能的肽与壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和水凝胶微球化学结合而获得。所述肽指包含半胱氨酸作为氨基酸的寡肽或蛋白质，半胱氨酸所含的硫醇官能团与(甲基)丙烯酸官能团反应并化学地交联，以形成壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷-肽水凝胶、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷-肽水凝胶和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷-肽水凝胶和水凝胶微球。所述肽包含的氨基酸序列用于为细胞粘附、细胞增殖提供位点(例如RGD)，或为支架发生酶降解以诱导组织再生提供位点(例如YKNR)。所述肽提供允许所述水凝胶或凝胶中包含的细胞发生局灶接触或细胞粘附的位点。而且，支架降解的位点诱导水凝胶降解，从而粘附到支架的细胞上随着支架降解而降解，导致细胞迁移和增殖。最后，所述水凝胶降解并被除去，原来被水凝胶占据的空间被由所述细胞和所述增殖细胞分泌的胞外基质形成的新的再生组织取代。
可以用于所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷-肽水凝胶、透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷-肽水凝胶和壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷-肽水凝胶的肽的具体实例包括：能够粘附细胞的寡肽如RGD、RGDS、REDV和YIGSR；包含半胱氨酸的胞外基质物质如胶原、纤连蛋白、明胶、弹性蛋白、骨钙蛋白、纤维蛋白原、纤调蛋白、生腱蛋白、层粘连蛋白、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、基底膜蛋白多糖、多功能蛋白聚糖、von Willebrand因子和玻连蛋白；由特异性酶降解的有机化合物如YKNR等。在这里，RGE、REDV、YKNR等由氨基酸的单字母缩写表示。
此外，本发明提供了制备壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(i)提供壳聚糖水溶液；(ii)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(iii)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；和(iv)在所述壳聚糖衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
此外，本发明提供了制备透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(i)提供透明质酸水溶液；(ii)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(iii)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；和(iv)在所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
此外，本发明提供了制备壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：(i)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(ii)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(iii)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；和(iv)在所述壳聚糖衍生物以及所述透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
在步骤(i)中，可以将壳聚糖和透明质酸溶于水或酸性溶液。
在步骤(ii)和(iii)中，通过使用交联剂，可以使包含丙烯酸或甲基丙烯酸的物质与壳聚糖或透明质酸交联。可以用于本发明的交联剂的具体实例包括：乙二醇、丙三醇、聚氧乙二醇(polyoxyethylene glycol)、双丙烯酰胺、邻苯二甲酸二芳基酯、己二酸二芳基酯、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、三丙三醇二缩水甘油醚、三芳基胺、乙二醛、二乙基丙基乙基碳二亚胺盐酸盐、碳二亚胺(CDI)等。
在本发明的优选实施方案中，使用二乙基丙基乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)作为交联剂。可以在广阔的范围内控制壳聚糖∶2-丙烯酰氨基乙醇酸∶EDC的摩尔比和透明质酸∶己二酸二酰肼∶丙烯酸∶EDC的摩尔比。事实上，在制备壳聚糖水凝胶时，可以以各种方式改变上述摩尔比，例如1∶4∶4、1∶8∶8或1∶12∶8，以形成水凝胶。
在步骤(iv)中，可以在必要时控制丙烯酸或甲基丙烯酸官能团与硫醇官能团的比例。丙烯酸或甲基丙烯酸官能团与硫醇官能团的比例可以为4∶1至1∶3。优选地，比例为3∶1至1∶2，更优选为1∶1。
生成的水凝胶可以依照不同因素而具有不同水平的物理强度和化学性质，所述因素包括：用于制备水凝胶的壳聚糖和透明质酸的分子量、包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的分子的具体类型、壳聚糖和透明质酸的浓度和脱乙酰化程度、用于制备水凝胶的交联剂的具体类型和浓度、pH、或反应混合物中丙烯酸或甲基丙烯酸官能团与硫醇官能团的比例。可以考虑所有上述因素来制备期望的水凝胶。例如，可以根据壳聚糖∶2-丙烯酰氨基乙醇酸∶EDC的摩尔比和与PEO结合的硫醇基团的数目改变凝胶的含水量。在透明质酸的情况下，可以根据透明质酸∶氨基丙基甲基丙烯酸∶EDC的摩尔比和与PEO结合的硫醇基团的数目控制由透明质酸形成的凝胶的性质。
更具体地，用于制备壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法包括如下步骤：提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；使壳聚糖与包含丙烯酸的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；使透明质酸与包含甲基丙烯酸的物质交联，以提供透明质酸衍生物；从所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物中除去未反应的包含丙烯酸和甲基丙烯酸的反应物；将所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物干燥；和在所述壳聚糖衍生物以及所述透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
此外，本发明提供了制备生物活性物质递送载体的方法，所述方法包括如下步骤：(i)提供壳聚糖水溶液；(ii)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(iii)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(iv)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物或包含硫醇官能团的物质混合；和(v)在所述壳聚糖衍生物与所述包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
此外，本发明提供了制备生物活性物质递送载体的方法，所述方法包括如下步骤：(i)提供透明质酸水溶液；(ii)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(iii)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(iv)将生物活性物质与所述透明质酸衍生物或包含硫醇官能团的物质混合；和(v)在所述透明质酸衍生物与所述包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
此外，本发明提供了制备生物活性物质递送载体的方法，所述方法包括如下步骤：(i)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(ii)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(iii)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(iv)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物混合，或将其与包含硫醇官能团的物质混合；和(v)在所述壳聚糖衍生物以及所述透明质酸衍生物和所述包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
根据本发明，将生物活性物质负载到所述壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶、所述透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶和所述壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶上的步骤可以在制备所述凝胶的过程中进行或在制备所述凝胶之后进行以供后续应用。然而，优选通过在制备所述凝胶的过程中通过将生物活性物质负载到凝胶上来进行步骤(iv)，更具体地，通过将生物活性物质掺入壳聚糖衍生物溶液、透明质酸衍生物溶液、或由步骤(ii)和(iii)获得的壳聚糖衍生物与透明质酸衍生物的混合溶液中来进行步骤(iv)。将生物活性物质与壳聚糖衍生物溶液、透明质酸衍生物溶液或包括溶于其中的包含硫醇官能团的物质的溶液混合，从而所述物质可以与凝胶形成共价键。
更具体地，制备作为生物活性物质递送载体的水凝胶的方法包括如下步骤：提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；使壳聚糖与包含丙烯酸的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；使透明质酸与包含甲基丙烯酸的物质交联，以提供透明质酸衍生物；从所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物中除去未反应的包含丙烯酸和甲基丙烯酸的反应物；将所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物干燥；将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物混合，或将其与包含硫醇官能团的物质混合；和在所述壳聚糖衍生物以及所述透明质酸衍生物和包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
此外，本发明提供了制备作为生物活性物质递送载体的水凝胶微球的方法，所述方法包括如下步骤：(i)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；(ii)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；(iii)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；(iv)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物混合，或将其与包含硫醇官能团的物质混合；(v)将所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物与包含硫醇官能团的物质混合，以提供混合溶液，同时在其上负载生物活性物质；(vi)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和(vii)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物、所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
现在将详细参考本发明的优选实施方案。然而，下列实施例和比较例仅是说明性的，本发明的范围不限于此。
<实施例1>包含生物活性元素(bioactive element)的壳聚糖甲基丙烯酸衍 生物水凝胶的制备
步骤1：将20mL脱乙酰化程度为约85％的含水壳聚糖(5～10KDa；Chitolife，Korea)与0.3mL甲基丙烯酸混合，向其中添加5mL EDC以进行反应，同时搅拌反应混合物。在完成反应后，通过使用有机溶剂使所得产物沉淀，冷冻干燥一天，以获得壳聚糖-甲基丙烯酸的第一个产物，其摩尔比为1(壳聚糖)∶4(2-羧乙基丙烯酸)∶4(EDC)(参见图7-B)。
步骤2：将获自步骤1的壳聚糖-甲基丙烯酸溶于三乙醇胺，以提供0.1mL壳聚糖-甲基丙烯酸溶液。在独立的容器中，将具有六个硫醇官能团臂(arm)的聚环氧乙烷聚合物溶于三乙醇胺，以提供0.1mL聚环氧乙烷溶液。
步骤3：将上述两种溶液相互混合。此时，用裸眼可以观察到在24～30小时内形成了壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例2>
除了用2-羧乙基丙烯酸代替甲基丙烯酸以外，按照与实施例1所述方式相同的方式制备壳聚糖-2-羧乙基丙烯酸，通过NMR评价所得产物(参见图7-A)。
<实施例3>
除了用2-丙烯酰氨基乙醇酸-水合物代替甲基丙烯酸以外，按照与实施例1所述方式相同的方式制备壳聚糖-2-丙烯酰氨基乙醇酸。按照与实施例1所述方式相同的方式，使壳聚糖-2-丙烯酰氨基乙醇酸与聚环氧乙烷反应。在反应后，在2分钟内获得了壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例4>
除了用透明质酸(MW 10k～100k)代替含水壳聚糖并使用N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(APM)代替甲基丙烯酸以外，按照与实施例1所述方式相同的方式制备透明质酸-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺。使所得产物透明质酸-N-3-氨基丙基甲基丙烯酰胺与聚环氧乙烷反应，以在24小时内获得透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例5>
将获自实施例1的壳聚糖-甲基丙烯酸与获自实施例2的壳聚糖-2-羧乙基丙烯酸以25％∶75％的比例混合，按照与实施例1所述方式相同的方式使所得混合溶液与聚环氧乙烷反应，以在2小时内获得壳聚糖丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例6>
将获自实施例1的壳聚糖-甲基丙烯酸与获自实施例2的壳聚糖-2-羧乙基丙烯酸以50％∶50％的比例混合，按照与实施例1所述方式相同的方式使所得混合溶液与聚环氧乙烷反应，以在4小时内获得壳聚糖丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例7>
将获自实施例1的壳聚糖-甲基丙烯酸与获自实施例2的壳聚糖-2-羧乙基丙烯酸以75％∶25％的比例混合，按照与实施例1所述方式相同的方式使所得混合溶液与聚环氧乙烷反应，以在5小时内获得壳聚糖丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例8>
将获自实施例3的壳聚糖-2-羧乙基丙烯酸与获自实施例4的透明质酸-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺以75％∶25％的比例混合，按照与实施例1所述方式相同的方式使所得混合溶液与聚环氧乙烷反应，以在2小时内获得壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例9>
将获自实施例3的壳聚糖-2-羧乙基丙烯酸与获自实施例4的透明质酸-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺以50％∶50％的比例混合，按照与实施例1所述方式相同的方式使所得混合溶液与聚环氧乙烷反应，以在4小时内获得壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例10>
将获自实施例3的壳聚糖-2-羧乙基丙烯酸与获自实施例4的透明质酸-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺以25％∶75％的比例混合，按照与实施例1所述方式相同的方式使所得混合溶液与聚环氧乙烷反应，以在5小时内获得壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例11>
将获自实施例1的壳聚糖-甲基丙烯酸与获自实施例2的壳聚糖-丙烯酸混合。在混合上述壳聚糖衍生物时，还向其中添加包含溶于乙酸的胶原的溶液(所述壳聚糖-(甲基)丙烯酸的重量的0.1重量％或0.3重量％)，从而获得包含添加至其中的0.1％或0.3％胶原的壳聚糖丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例12>
在制备实施例1的水凝胶的步骤2中，将包含溶于乙酸的胶原的溶液(所述壳聚糖-(甲基)丙烯酸的重量的0.1重量％或0.3重量％)进一步与所述溶液混合，从而获得包含添加至其中的0.1％或0.3％胶原的壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶或壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例13>
在制备实施例1的水凝胶的步骤2中，将包含溶于超纯水的纤连蛋白的溶液(所述壳聚糖-(甲基)丙烯酸的重量的0.1重量％或0.3重量％)进一步与所述溶液混合，从而获得包含添加至其中的0.1％或0.3％纤连蛋白的壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶或壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例14>
在将获自实施例1的壳聚糖-甲基丙烯酸与获自实施例3的壳聚糖-丙烯酸混合时，将包含溶于超纯水的纤连蛋白的溶液(所述壳聚糖-(甲基)丙烯酸的重量的0.1重量％或0.3重量％)进一步与所述溶液混合，从而获得包含添加至其中的0.1％或0.3％纤连蛋白的壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶或壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例15>
在制备实施例9的水凝胶时，将包含溶于超纯水的纤连蛋白的壳聚糖溶液(所述壳聚糖-(甲基)丙烯酸的重量的0.3重量％)与所述透明质酸-甲基丙烯酸溶液混合，从而获得包含添加至其中的0.3％纤连蛋白的壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例16>
在制备水凝胶时，分别在1.5mL微型锥形试管中提供5μL或15μL包含溶于无菌蒸馏水的胶原的溶液(其量为获自实施例1和3的步骤2中获得的壳聚糖-甲基丙烯酸和壳聚糖-丙烯酸的合并重量的0.1％或0.3％)以及包含5,000个平滑肌细胞的10μL细胞悬浮液。在独立的1.5mL微型锥形试管中分别提供300μL包含硫醇基团的聚环氧乙烷-三乙醇胺溶液和300μL混合壳聚糖-丙烯酸和壳聚糖-甲基丙烯酸-三乙醇胺溶液。向胶原溶液中掺入平滑肌细胞悬浮液，以提供细胞-胶原溶液，然后将其与聚环氧乙烷溶液混合。将所得细胞-胶原-聚环氧乙烷溶液与壳聚糖-丙烯酸和壳聚糖-甲基丙烯酸溶液混合，以提供包含细胞的壳聚糖甲基丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷-胶原水凝胶。
<实施例17>
除了用纤连蛋白代替胶原以外，重复实施例16，以提供包含细胞的壳聚糖甲基丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷-纤连蛋白水凝胶。
<实施例18>
除了用透明质酸-甲基丙烯酸代替壳聚糖-甲基丙烯酸以外，重复实施例16，以提供包含细胞的壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷-胶原水凝胶。
<实施例19>
在制备实施例18的水凝胶的步骤中，将包含溶于三乙醇胺的纤连蛋白而不是胶原的溶液(壳聚糖-丙烯酸和透明质酸-甲基丙烯酸的重量的0.3重量％)与所述溶液混合，以提供包含添加至其中的纤连蛋白的壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷-纤连蛋白水凝胶。
<实施例20>
在制备实施例18的水凝胶的步骤2中，将包含溶于三乙醇胺的CGRGDGC肽而不是胶原的溶液(壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸的重量的0.3重量％)与所述溶液混合，以提供包含半胱氨酸作为氨基酸的肽-壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例21>
首先，用叔丁基保护己二酸二酰肼的一端，以形成叔丁基己二酸酰肼，使所得产物与透明质酸化学结合，以提供透明质酸-己二酸酰肼。然后，从透明质酸-己二酸酰肼中除去叔丁基，使所得产物与丙烯酸结合以提供透明质酸-丙烯酸。然后，使透明质酸-丙烯酸与聚环氧乙烷反应，以提供透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。下面详细描述该过程。
步骤1-保护己二酸二酰肼的一端：(1)将3.5g己二酸二酰肼(MW 174g/mol)溶于30mL四氢呋喃/水(THF/H2O)混合溶液中，以提供己二酸酰肼溶液。(2)将2.4g二碳酸二叔丁酯(BOC2O)溶于四氢呋喃/水(THF/H2O)混合溶液。(3)将相当于二碳酸二叔丁酯的量的2.5倍的2.3g NaHCO3添加到二碳酸二叔丁酯的溶液中。(4)将二碳酸二叔丁酯溶液和NaHCO3溶液逐渐添加到己二酸二酰肼溶液中以进行反应，将所得产物冷冻干燥。(5)将50mL纯水添加到产物中以将其溶解，获得一端用叔丁基保护的己二酸酰肼叔丁基酰肼。(6)除去两端均用叔丁基保护的己二酸酰肼，以获得纯的己二酸酰肼叔丁基酰肼，然后将其冷冻干燥以获得粉末。
步骤2-制备一端受保护的透明质酸-己二酸酰肼化合物：(1)将0.68g(1.7mmol)透明质酸和通过使用碳酸叔丁酯保护的己二酸叔丁基酰肼(MW＝274，6.8mmol)溶于40mL纯水中。(2)将0.9g(6.8mmol)1-羟基苯并三唑水合物(MW＝135)和1.1g EDC(MW＝155，6.8mmol)溶于10mL二甲亚砜和纯水的混合溶液(1∶1)中，将所得溶液添加到透明质酸溶液中以进行反应。(3)将透明质酸溶液添加到500mL乙醇中，以形成沉淀物，并分离沉淀物。(4)将所得产物冷冻干燥2天，以获得叔丁基己二酸酰肼-透明质酸(参见图8-b)。
步骤3：胺保护基团的去保护：(1)将0.6g(MW＝632g/mol，0.95mmol)叔丁基己二酸酰肼-透明质酸溶于6mL(10％)蒸馏水。(2)将盐酸/甲醇的混合溶液(1∶1)逐渐添加到叔丁基己二酸酰肼-透明质酸溶液中，在室温下反应1～2小时。(3)用100mL乙醇洗涤所得产物并冷冻干燥以获得样品。
步骤4-制备透明质酸-己二酸-丙烯酸：(1)将0.6g(MW＝532g/mol)透明质酸-己二酸和0.3g(MW＝72g/mol，4mmol)丙烯酸溶于40mL蒸馏水。(2)向其中添加0.7g(MW＝155)EDC以进行反应。(3)使所得产物沉淀并冷冻干燥，以获得透明质酸-丙烯酸样品(参见图8-c)。
步骤5-制备透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶：(1)将透明质酸-己二酸-丙烯酸(下面也被称为透明质酸丙烯酸)溶于三乙醇胺缓冲液中，以提供10％(w/v)透明质酸-丙烯酸溶液。(2)将具有六个硫醇官能团臂的聚环氧乙烷溶于三乙醇胺缓冲液中，以提供20％(w/v)聚环氧乙烷溶液。(3)在混合上述两种溶液后，在2～3分钟内开始形成水凝胶，从而获得透明的透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例22>
除了用获自实施例21的透明质酸-丙烯酸代替壳聚糖-2-羧乙基丙烯酸以50∶50的比例与实施例9的透明质酸-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺混合以外，重复实施例9，以提供混合溶液。然后，将混合溶液进一步与聚环氧乙烷溶液混合，以在一小时内提供透明质酸丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实施例23>
将获自实施例21的透明质酸-丙烯酸与实施例1的壳聚糖-甲基丙烯酸以50∶50的比例混合，以提供混合溶液。然后将混合溶液进一步与聚环氧乙烷溶液混合。结果可以看到在一小时内形成了透明质酸丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
<实验例1>
通过NMR评价实施例1和3的壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶和壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶以及壳聚糖样品。在评价后可以看到丙烯酸和甲基丙烯酸与壳聚糖化学结合(参见图7)。
<实验例2>
将实验例1的壳聚糖-甲基丙烯酸溶液与聚环氧乙烷溶液混合，通过使用流变计评价所得混合物。在评价后，通过观察粘度和弹性变化可以看到在1分钟内开始形成壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶(参见图9-a)。
<实验例3>
随着时间流逝，通过使用流变计评价实施例8的通过将包含75％壳聚糖-丙烯酸和25％透明质酸-氨基丙基甲基丙烯酸的混合溶液与聚环氧乙烷溶液混合而形成的溶液。在评价后，可以看到在1分钟内开始形成壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶(参见图9-b)。
<实验例4>
随着时间流逝，通过使用流变计评价实施例9的通过将包含50％壳聚糖-丙烯酸和50％透明质酸-氨基丙基甲基丙烯酸的混合溶液与聚环氧乙烷溶液混合而形成的溶液。在评价后，可以看到在5分钟内开始形成壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷甲基丙烯酸水凝胶(参见图9-c)。
<实验例5>
随着时间流逝，通过使用流变计评价在实施例21中通过将100％透明质酸丙烯酸与聚环氧乙烷溶液混合而形成的溶液。在评价后，可以看到在1分钟内开始形成透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶(参见图9-d)。
<实验例6>
以2,000和10,000细胞/cm2的浓度，将平滑肌细胞在获自实施例1步骤2的壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶的表面上体外培养6小时和3天，通过使用光学显微镜观察细胞粘附特性。然后，向其中添加细胞计数试剂盒-8进行荧光检测，通过使用微板读数器评价细胞增殖特性。在评价后，观察到光密度(OD)上升。这表明活细胞在水凝胶表面上增殖。
<实验例7>
在37℃、5％CO2的条件下，在细胞培养系统中，使用实施例4和实施例8～10的100％透明质酸-甲基丙烯酸水凝胶、75％透明质酸-甲基丙烯酸/25％壳聚糖丙烯酸的混合水凝胶、50％透明质酸-甲基丙烯酸/50％壳聚糖-丙烯酸的混合水凝胶、和25％透明质酸-甲基丙烯酸/75％壳聚糖-丙烯酸的混合水凝胶将平滑肌细胞培养6小时。观察每种水凝胶的细胞增殖和粘附特性。在观察后，可以看到每种水凝胶显示出不同的细胞粘附特性(参见图11)。
<实验例8>
在37℃、5％CO2的条件下，在具有聚苯乙烯细胞培养瓶的细胞培养系统中，使用实施例9的50％透明质酸-甲基丙烯酸/50％壳聚糖-丙烯酸的混合水凝胶、实施例10的25％透明质酸-甲基丙烯酸/75％壳聚糖-丙烯酸的混合水凝胶、和实施例3的100％壳聚糖-丙烯酸水凝胶将平滑肌细胞培养6小时。观察每种水凝胶的细胞增殖和粘附特性。在观察后，可以看到每种水凝胶显示出不同的细胞粘附特性(参见图11)。
<实验例9>
将实施例9的包含透明质酸甲基丙烯酸(50％)和壳聚糖丙烯酸(50％)的混合溶液进一步与包含0.2重量％纤连蛋白的聚环氧乙烷溶液混合，以形成包含纤连蛋白的透明质酸甲基丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。在37℃、5％CO2的条件下，在细胞培养系统中进行体外细胞培养，持续多至一周的时间。然后，观察细胞增殖和粘附特性。在观察后，可以看到包含纤连蛋白的水凝胶显示出改善的细胞粘附特性(图12-E)。
<实验例10>
将实施例9的包含透明质酸甲基丙烯酸(50％)和壳聚糖丙烯酸(50％)的混合溶液进一步与包含0.2重量％CGRGDGC肽的聚环氧乙烷溶液混合，以形成包含CGRGDGC肽的透明质酸甲基丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。在37℃、5％CO2的条件下，在细胞培养系统中进行体外细胞培养，持续多至一周的时间。然后，观察细胞增殖和粘附特性。在观察后，可以看到包含CGRGDGC肽的水凝胶显示出改善的细胞粘附特性(图12-F)。
<实验例11>
按照与实施例16所述方式相同的方式将细胞掺入壳聚糖甲基丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷-胶原水凝胶中。在37℃、5％CO2的条件下，在细胞培养系统中进行体外细胞培养，持续多至一周的时间。然后，观察细胞增殖和粘附特性。在观察后，可以看到水凝胶显示出改善的细胞相容性。
<实验例12>
除了使用透明质酸甲基丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶代替壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶以外，按照与实验例6所述方式相同的方式评价细胞粘附和增殖特性。
<实验例13>
通过NMR分析获自实施例21的透明质酸-己二酸酰肼叔丁基酰肼和透明质酸-己二酸丙烯酸化合物。通过使用透明质酸作为参比化合物，通过每种化合物的特征峰识别产物(参见图8-a、8-b和8-c)。
<实验例14>
将通过将实施例21的透明质酸-丙烯酸(50％)与实施例4的透明质酸-甲基丙烯酸(50％)混合而形成的混合物以1∶1的比例进一步与聚环氧乙烷溶液混合，以提供混合溶液。然后，将1mL混合溶液引入20mL注射器，通过使用注射器泵逐渐滴加到80mL二氯甲烷溶剂中。同时，通过使用磁力搅拌器以3,500rpm搅拌透明质酸-聚环氧乙烷溶液。然后，向其中逐渐添加表面活性剂以进行反应，通过使用漏斗滤除所得产物，然后冷冻干燥。将经干燥的样品在水溶液中水合，然后通过使用光学显微镜(图13-A)和电子显微镜(图13-B)观察。在观察后，可以看到形成了尺寸为150～200μm的微球。
工业应用性
从前面可以看到，本发明提供了具有不同的壳聚糖/透明质酸比例的包含药物/细胞的水凝胶。所述水凝胶可以用于再生组织工程学的人工器官、制备用于治疗烧伤的包扎材料(dressing material)或美容包扎材料、或用于提供药物递送载体。在这些应用中，所述水凝胶可以随着水凝胶的生物降解而实现有效的药物递送并刺激组织再生。例如，当将包含壳聚糖-丙烯酸和透明质酸-甲基丙烯酸的混合溶液与包含硫醇基团的聚环氧乙烷溶液一起喷洒到烧伤或伤口位置上时，可以立即或在受控时间内形成水凝胶，从而可以治疗烧伤或伤口位置。在变体中，将细胞掺入聚环氧乙烷溶液中，将所述溶液与壳聚糖-丙烯酸、壳聚糖-甲基丙烯酸或其混合物、或透明质酸-丙烯酸、透明质酸-甲基丙烯酸或其混合物混合。然后，通过使用注射器喷洒所得溶液。本发明的水凝胶可以使壳聚糖和透明质酸的独有特性最大化。同时，通过控制甲基丙烯酸/丙烯酸的比例，还可以在期望的时间内获得具有多种物理性质的水凝胶。所述水凝胶可以用于组织工程学支架，所述支架可以覆盖具有复杂形状的伤口位置的组织。而且，可以将生物活性物质而不是细胞掺入所述水凝胶，从而可以将水凝胶用作能够进行组织再生或伤口愈合的药物的载体。由于可以简单地通过混合两种溶液而在预定时间内形成水凝胶，因此可以以分别包含一种溶液的两个独立喷雾容器的形式提供所述水凝胶。在同时喷洒溶液时将溶液混合以形成水凝胶。通过这种方式，可以实现对伤口位置的治疗。由于水凝胶具有优秀的生物相容性，它还可以用作整形手术的填料。在另一个变体中，通过在制备壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶时提高聚环氧乙烷的比例，所述水凝胶可以用作细胞/组织粘附屏障，以防止细胞在手术操作后粘附到组织上。
尽管为了说明的目的已经描述了本发明的几个优选实施方案，但本领域技术人员将理解，在不背离由所附权利要求所公开的本发明范围和精神的情况下可能进行各种修改、添加和替代。
Claims (30)
1.基于壳聚糖丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷的水凝胶，其特征在于其是通过包含与包含丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖丙烯酸衍生物以及与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖甲基丙烯酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖丙烯酸-壳聚糖甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
2.基于透明质酸丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷的水凝胶，其特征在于其是通过包含与包含丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸丙烯酸衍生物以及与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸甲基丙烯酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的透明质酸丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
3.基于壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷的水凝胶，其特征在于其是通过包含与包含丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖丙烯酸衍生物以及与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸甲基丙烯酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
4.基于壳聚糖甲基丙烯酸-透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷的水凝胶，其特征在于其是通过包含与包含丙烯酸官能团的物质交联的透明质酸丙烯酸衍生物以及与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联的壳聚糖甲基丙烯酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质之间的共价结合而形成的壳聚糖甲基丙烯酸-透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
5.如权利要求1至4之一所述的基于壳聚糖-聚环氧乙烷、基于透明质酸-聚环氧乙烷、或基于壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷的水凝胶，所述水凝胶作为微球提供。
6.如权利要求1至5之一所述的基于壳聚糖(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷、基于透明质酸(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷、或基于壳聚糖(甲基)丙烯酸-透明质酸(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷的水凝胶，其中所述包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质选自：丙烯酸、甲基丙烯酸、己二酸酰肼二酰胺丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烷基-(甲基)丙烯酰胺、N-单-(甲基)丙烯酰胺、N，N-二-C1-C4烷基-(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸N-丁基酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸环己酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、N-甲氧基甲基丙烯酰胺、N-甲氧基甲基甲基丙烯酰胺、2-丙烯酰氨基乙醇酸和2-羧乙基丙烯酸。
7.如权利要求6所述的基于透明质酸(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷的水凝胶，其中所述包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质选自：丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烯丙基胺、己二酸酰肼酰肼酰胺丙烯酸(adipic acid hydrazidehydrazide amide acrylate)、和氨基丙基甲基丙烯酸。
8.如权利要求1至7中之一所述的基于壳聚糖(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷、基于壳聚糖(甲基)丙烯酸-透明质酸(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷、或基于透明质酸(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷的水凝胶，其中所述包含硫醇官能团的物质除聚环氧乙烷以外还是包含半胱氨酸的肽或蛋白质。
9.如权利要求1至6之一所述的基于壳聚糖甲基丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷、基于透明质酸甲基丙烯酸-透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷、或基于壳聚糖(甲基)丙烯酸-透明质酸(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷的水凝胶，其用于诱导组织再生。
10.生物活性物质递送载体，其包含负载在如权利要求9定义的水凝胶上的生物活性物质。
11.如权利要求10所述的生物活性物质递送载体，其中所述生物活性物质选自：有机化合物、提取物、蛋白质、肽、核酸、胞外基质物质、细胞和无机化合物。
12.如权利要求11所述的生物活性物质递送载体，其中所述有机化合物选自：抗生素、抗癌药、抗炎药，抗病毒剂、抗菌剂和激素。
13.如权利要求11所述的生物活性物质递送载体，其中所述蛋白质选自：激素、细胞因子、酶、抗体、生长因子、转录控制因子、血液因子、疫苗、结构蛋白、配体蛋白、受体、细胞表面抗原和受体拮抗剂。
14.如权利要求11所述的生物活性物质递送载体，其中所述胞外基质物质选自：胶原、纤连蛋白、明胶、弹性蛋白、骨钙蛋白、纤维蛋白原、纤调蛋白、生腱蛋白、层粘连蛋白、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、基底膜蛋白多糖、多功能蛋白聚糖、von Willebrand因子、纤维蛋白和玻连蛋白。
15.如权利要求11所述的生物活性物质递送载体，其中所述细胞选自：成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经细胞、骨细胞、真皮细胞、软骨细胞、Schwann细胞和干细胞。
16.如权利要求11所述的生物活性物质递送载体，其中所述无机化合物选自：羟基磷灰石颗粒、磷酸三钙和羟基磷灰石-磷酸三钙的混合物，以及包覆有蛋白质的上述无机化合物。
17.制备如权利要求1所定义的壳聚糖-壳聚糖-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供壳聚糖水溶液；
(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-丙烯酸衍生物；
(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-甲基丙烯酸衍生物；和
(d)在所述壳聚糖衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
18.制备如权利要求2所定义的透明质酸-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供透明质酸水溶液；
(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸-丙烯酸衍生物；
(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸-甲基丙烯酸衍生物；和
(d)在所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
19.制备如权利要求3或4所定义的壳聚糖-透明质酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；
(b)使壳聚糖与包含(甲基)丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；
(c)使透明质酸与包含(甲基)丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；和
(d)在所述壳聚糖衍生物与所述透明质酸衍生物的混合物和包含硫醇官能团的物质之间形成共价键。
20.制备如权利要求10所定义的生物活性物质递送载体的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供壳聚糖水溶液；
(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-丙烯酸衍生物；
(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖-甲基丙烯酸衍生物；
(d)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物或包含硫醇官能团的物质混合；和
(e)在所述壳聚糖衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
21.制备如权利要求10所定义的生物活性物质递送载体的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供透明质酸水溶液；
(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸-丙烯酸衍生物；
(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸-甲基丙烯酸衍生物；
(d)将生物活性物质与所述透明质酸衍生物或包含硫醇官能团的物质混合；和
(e)在所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
22.制备如权利要求10所定义的生物活性物质递送载体的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；
(b)使壳聚糖与包含(甲基)丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；
(c)使透明质酸与包含(甲基)丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；
(d)将生物活性物质与所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物混合，或将其与包含硫醇官能团的物质混合；和
(e)在所述壳聚糖衍生物以及所述透明质酸衍生物与包含硫醇官能团的物质之间形成共价键，同时在其上负载所述生物活性物质。
23.制备壳聚糖甲基丙烯酸-壳聚糖丙烯酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供壳聚糖水溶液；
(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；
(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；
(d)将所述壳聚糖衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质混合以提供混合溶液；
(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和
(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
24.制备透明质酸丙烯酸-透明质酸甲基丙烯酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供透明质酸水溶液；
(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；
(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；
(d)将所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质混合以提供混合溶液；
(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和
(f)使分散在所述溶液中的所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
25.制备壳聚糖(甲基)丙烯酸-透明质酸(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供壳聚糖水溶液和透明质酸水溶液；
(b)使壳聚糖与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖衍生物；
(c)使透明质酸与包含丙烯酸或甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供透明质酸衍生物；
(d)将所述壳聚糖衍生物和所述透明质酸衍生物的混合物与包含硫醇官能团的物质混合以提供混合溶液；
(e)将所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散于其中；和
(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖衍生物、所述透明质酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
26.制备包含生物活性物质的壳聚糖(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供壳聚糖水溶液；
(b)使壳聚糖与包含丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖丙烯酸衍生物；
(c)使壳聚糖与包含甲基丙烯酸官能团的物质交联，以提供壳聚糖甲基丙烯酸衍生物；
(d)将生物活性物质掺入所述壳聚糖(甲基)丙烯酸衍生物的混合物或包含硫醇官能团的物质中，并将所述壳聚糖(甲基)丙烯酸衍生物与所述包含硫醇官能团的物质混合，以提供包含所述生物活性物质的混合溶液；
(e)将包含所述生物活性物质的所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散在其中；和
(f)使分散在所述溶液中的所述壳聚糖(甲基)丙烯酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
27.制备包含生物活性物质的透明质酸(甲基)丙烯酸-聚环氧乙烷微球的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供透明质酸水溶液；
(b)使透明质酸与包含丙烯酸官能团的物质反应，以提供透明质酸丙烯酸衍生物；
(c)使透明质酸与包含甲基丙烯酸官能团的物质反应，以提供透明质酸甲基丙烯酸衍生物；
(d)将生物活性物质掺入所述透明质酸(甲基)丙烯酸衍生物的混合物或包含硫醇官能团的物质中，并将所述透明质酸衍生物与所述包含硫醇官能团的物质混合，以提供包含所述生物活性物质的混合溶液；
(e)将包含所述生物活性物质的所述混合溶液滴加到包含疏水溶剂和表面活性剂的溶液中，并将所述混合溶液分散在其中；和
(f)使分散在所述溶液中的所述透明质酸(甲基)丙烯酸衍生物和聚环氧乙烷形成水凝胶微球并回收所述微球。
28.制备透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)保护二酰肼的一端；
(b)形成一端受保护的透明质酸-酰肼叔丁基酰肼化合物；
(c)从所述透明质酸-酰肼叔丁基酰肼中除去保护胺的叔丁基，以提供透明质酸酰肼；
(d)由透明质酸-酰肼形成透明质酸-丙烯酸；和
(e)使透明质酸-丙烯酸与聚环氧乙烷反应以提供透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶。
29.如权利要求28所述的制备透明质酸丙烯酸-聚环氧乙烷水凝胶的方法，其中通过使二碳酸二叔丁酯与选自下列的化合物化学结合来进行保护二酰肼一端的步骤：己二酸二酰肼、草酸二酰肼、草酰二酰肼、琥珀酸二酰肼、戊二酸二酰肼和乙基丙二酸二酰肼。
30.透明质酸(甲基)丙烯酸化合物，所述化合物通过如下方法获得：使如权利要求28所定义的胺被保护的化合物与透明质酸反应，并将从中除去叔丁基的透明质酸酰肼与(甲基)丙烯酸化合物结合。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060005972A KR100849185B1 (ko) | 2006-01-19 | 2006-01-19 | 키토산 또는 히알루론산-폴리에틸렌옥사이드 및키토산-히알루론산-폴리에틸렌옥사이드를 기저로 하는하이드로젤과 이의 제조방법 |
| KR1020060005972 | 2006-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101351490A true CN101351490A (zh) | 2009-01-21 |
Family
ID=38287799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2006800503396A Pending CN101351490A (zh) | 2006-01-19 | 2006-08-28 | 基于壳聚糖或透明质酸-聚(环氧乙烷)和壳聚糖-透明质酸-聚(环氧乙烷)的水凝胶及其制备方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090238875A1 (zh) |
| JP (1) | JP2009518498A (zh) |
| KR (1) | KR100849185B1 (zh) |
| CN (1) | CN101351490A (zh) |
| WO (1) | WO2007083870A1 (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102307596A (zh) * | 2008-11-03 | 2012-01-04 | 现代赛尔&缇舒技术有限公司 | 伤口愈合用水凝胶细胞传送载体及其制备方法 |
| CN104027833A (zh) * | 2014-06-04 | 2014-09-10 | 武汉纺织大学 | 一种壳聚糖水凝胶敷料的制备方法 |
| CN104911675A (zh) * | 2015-07-10 | 2015-09-16 | 江南大学 | 一种镁基抗菌耐蚀纳米涂层的制备方法 |
| CN105153430A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-12-16 | 天津大学 | 一种三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-redv共聚物及制备方法 |
| CN107050462A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-08-18 | 中山大学 | 溶液‑颗粒相转变型抗肿瘤药物传递系统及其制备方法 |
| CN108779185A (zh) * | 2016-03-24 | 2018-11-09 | 梅尔兹制药公司 | 修饰透明质酸、其制造方法以及其用途 |
| CN111154010A (zh) * | 2020-01-03 | 2020-05-15 | 中聚科技股份有限公司 | 一种医用阳离子聚合物生物高分子材料及制备方法与应用 |
| CN112126069A (zh) * | 2019-06-24 | 2020-12-25 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 基于胶原和透明质酸的可快速固化水凝胶、其制法及应用 |
| CN112812201A (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-18 | 孛朗孚有限公司 | 巯基改性透明质酸及其制备方法和用途 |
| WO2021098097A1 (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-27 | 孛朗孚有限公司 | 巯基改性高分子化合物及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2087020A4 (en) * | 2006-11-17 | 2010-11-24 | Agency Science Tech & Res | POROUS POLYMERIC MATERIAL COMPRISING A CROSS-LINING AGENT |
| WO2008130590A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Surmodics, Inc. | Biodegradable matrix materials |
| KR100894265B1 (ko) * | 2007-06-05 | 2009-04-21 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 골형성 촉진 펩타이드를 함유하는 주입형 골재생재 |
| KR100888748B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2009-03-17 | 서울산업대학교 산학협력단 | 불포화 생물분자를 이용한 키토산 하이드로젤과 이의제조방법 |
| EP2293784B1 (en) | 2008-06-03 | 2016-04-13 | Indivior UK Limited | Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system |
| ITRM20080636A1 (it) * | 2008-11-28 | 2010-05-29 | Univ Palermo | Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli. |
| KR101062068B1 (ko) * | 2008-12-01 | 2011-09-02 | 포항공과대학교 산학협력단 | 유착방지용 조성물 |
| JP2010130920A (ja) * | 2008-12-03 | 2010-06-17 | Shiseido Co Ltd | ヒアルロン酸酵素複合体ゲル |
| WO2010074958A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hydrolytically degradable polysaccharide hydrogels |
| DE102010009876A1 (de) * | 2010-02-23 | 2011-09-08 | Cellendes Gmbh | Vernetzer für Hydrogele |
| CN101947335B (zh) * | 2010-09-09 | 2013-09-04 | 天津大学 | 细菌纤维素/明胶/羟基磷灰石复合材料及其制备方法 |
| US8658711B2 (en) * | 2010-09-29 | 2014-02-25 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process for the synthesis of methacrylate-derivatized type-1 collagen and derivatives thereof |
| KR101223652B1 (ko) * | 2010-10-07 | 2013-01-17 | 주식회사 한국비엔씨 | 히알루론산 유도체의 입자 제조 장치 및 방법 |
| KR101003687B1 (ko) * | 2010-10-19 | 2010-12-23 | (주)소우영 | 히알루론산계 화합물, 그 제조방법 및 용도 |
| KR101225958B1 (ko) * | 2010-10-28 | 2013-01-29 | 하병조 | 안정성이 향상된 단백질 분해효소를 함유한 발 세정용 조성물 |
| US9486404B2 (en) * | 2011-03-28 | 2016-11-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Infarction treatment compositions and methods |
| WO2012148953A1 (en) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Stc.Unm | Solid compositions for pharmaceutical use |
| ITMI20111901A1 (it) | 2011-10-19 | 2013-04-20 | Alfonso Saibene | Procedimento per il conferimento di idoneita' alla tessitura ad un filato e/o ordito sottili |
| WO2013090924A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | William Marsh Rice University | Implantable modular hydrogel for salivary gland restoration |
| EP2890399B1 (en) | 2012-08-28 | 2019-11-06 | University of Geneva | Hybrid hydrogels |
| KR101452292B1 (ko) * | 2013-01-15 | 2014-10-22 | 인하대학교 산학협력단 | 하이드로젤 비드 기반 바이오센서 |
| WO2015128415A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Universita' Degli Studi Di Trieste | New enamel-dentin adhesives based on chemically modified natural polysaccharides |
| KR101657235B1 (ko) * | 2014-05-09 | 2016-09-19 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 고분자-세라믹 융합 하이브리드 젤 및 그것의 제조방법 |
| CN104258470B (zh) * | 2014-05-13 | 2015-12-30 | 山东省医疗器械研究所 | 一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法 |
| WO2016025945A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | The Johns Hopkins University Technology Ventures | Composite material for tissue restoration |
| DK3189187T3 (da) * | 2014-09-03 | 2021-07-26 | Candiani S P A | Appreteringssammensætning for fibre, garner og/eller stoffer og fremgangsmåde til fremstilling af sådan appreteringssammensætning |
| CN104436317A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-03-25 | 安徽瑞研新材料技术研究院有限公司 | 制备用于预防术后粘连的生物可降解高分子材料的方法 |
| CN104784757B (zh) * | 2015-04-15 | 2017-06-27 | 华中科技大学 | 一种纳米磷灰石复合材料及其制备方法 |
| KR102555803B1 (ko) * | 2015-12-24 | 2023-07-14 | 코웨이 주식회사 | 하이드로젤 캡슐, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 화장료 조성물 |
| KR101875264B1 (ko) | 2016-01-29 | 2018-07-05 | 고려대학교 산학협력단 | 기능성 수화젤 기반의 초고속 경화 바이오 잉크 및 이의 제조방법 |
| KR101670249B1 (ko) * | 2016-02-16 | 2016-10-31 | (주) 메디프레소 | 항암제 약물전달체 및 이의 제조방법 |
| KR102351290B1 (ko) | 2017-09-07 | 2022-01-13 | 경북대학교 산학협력단 | 중금속 흡착용 키토산-젤라틴 하이드로겔의 제조방법 및 이에 따라 제조된 하이드로겔 |
| WO2019098393A1 (ja) * | 2017-11-15 | 2019-05-23 | 中外製薬株式会社 | ポリエチレングリコールにより修飾されたヒアルロン酸誘導体 |
| WO2019192628A2 (zh) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 壳聚糖巯基化衍生物、壳聚糖水凝胶及其制备方法与应用 |
| EP3790602A1 (en) * | 2018-05-09 | 2021-03-17 | The Johns Hopkins University | Nanofiber-hydrogel composites for cell and tissue delivery |
| JP2021522926A (ja) | 2018-05-09 | 2021-09-02 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | 軟組織の補填及び再生の増強のためのナノファイバー−ハイドロゲル複合体 |
| CN109400865B (zh) * | 2018-09-29 | 2020-10-30 | 广东丽臣奥威实业有限公司 | 一种脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠的生产方法 |
| KR102093660B1 (ko) * | 2019-07-08 | 2020-03-26 | (주)리젠바이오참 | 온도감응형 조직유착 방지용 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법 |
| US20230071444A1 (en) * | 2020-01-21 | 2023-03-09 | Nutech Ventures | Continuous production of keratin fibers |
| CN112851832B (zh) * | 2021-01-21 | 2022-05-10 | 浙江工商大学 | N,o-硫醚壳寡糖衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113461834B (zh) * | 2021-07-09 | 2022-03-11 | 中科解码(北京)生物技术有限公司 | 一种纳米材料及其制备方法和应用 |
| CN115025049B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-04-28 | 浙江大学 | 一种高效负载抗炎药物的水凝胶微球及其制备方法 |
| CN115105629B (zh) * | 2022-07-26 | 2023-05-30 | 暨南大学 | 一种抗菌水凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9713980D0 (en) | 1997-07-03 | 1997-09-10 | Danbiosyst Uk | New conjugates |
| JP4198468B2 (ja) * | 2001-04-03 | 2008-12-17 | バイオセプト インコーポレイテッド | 生細胞および有機分子をカプセル封入するための方法およびゲル組成物 |
| EP1564220A4 (en) * | 2002-11-21 | 2010-03-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | EXCIPIENT FOR DELAYED RELEASE MEDICINE |
| KR101100803B1 (ko) * | 2009-04-24 | 2011-12-29 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 리포아마이드가 결합된 고분자화합물과 이의 제조방법 |
-
2006
- 2006-01-19 KR KR1020060005972A patent/KR100849185B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 WO PCT/KR2006/003383 patent/WO2007083870A1/en active Application Filing
- 2006-08-28 US US12/083,705 patent/US20090238875A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-28 CN CNA2006800503396A patent/CN101351490A/zh active Pending
- 2006-08-28 JP JP2008544236A patent/JP2009518498A/ja active Pending
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102307596A (zh) * | 2008-11-03 | 2012-01-04 | 现代赛尔&缇舒技术有限公司 | 伤口愈合用水凝胶细胞传送载体及其制备方法 |
| CN104027833A (zh) * | 2014-06-04 | 2014-09-10 | 武汉纺织大学 | 一种壳聚糖水凝胶敷料的制备方法 |
| CN104911675A (zh) * | 2015-07-10 | 2015-09-16 | 江南大学 | 一种镁基抗菌耐蚀纳米涂层的制备方法 |
| CN105153430A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-12-16 | 天津大学 | 一种三甲基化壳聚糖-接枝-聚乙二醇-redv共聚物及制备方法 |
| CN105153430B (zh) * | 2015-08-27 | 2018-01-26 | 天津大学 | 一种三甲基化壳聚糖‑接枝‑聚乙二醇‑redv共聚物及制备方法 |
| CN108779185A (zh) * | 2016-03-24 | 2018-11-09 | 梅尔兹制药公司 | 修饰透明质酸、其制造方法以及其用途 |
| CN107050462A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-08-18 | 中山大学 | 溶液‑颗粒相转变型抗肿瘤药物传递系统及其制备方法 |
| CN112126069A (zh) * | 2019-06-24 | 2020-12-25 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 基于胶原和透明质酸的可快速固化水凝胶、其制法及应用 |
| CN112126069B (zh) * | 2019-06-24 | 2021-12-21 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 基于胶原和透明质酸的可快速固化水凝胶、其制法及应用 |
| CN112812201A (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-18 | 孛朗孚有限公司 | 巯基改性透明质酸及其制备方法和用途 |
| WO2021098097A1 (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-27 | 孛朗孚有限公司 | 巯基改性高分子化合物及其制备方法和用途 |
| WO2021098098A1 (zh) * | 2019-11-18 | 2021-05-27 | 孛朗孚有限公司 | 巯基改性透明质酸及其制备方法和用途 |
| JP2023502470A (ja) * | 2019-11-18 | 2023-01-24 | 孛朗孚(杭州)生物科技有限公司 | スルフヒドリル変性ヒアルロン酸及びその調製方法並びに用途 |
| JP2023503894A (ja) * | 2019-11-18 | 2023-02-01 | 孛朗孚(杭州)生物科技有限公司 | スルフヒドリル変性高分子化合物及びその調製方法並びに用途 |
| CN111154010A (zh) * | 2020-01-03 | 2020-05-15 | 中聚科技股份有限公司 | 一种医用阳离子聚合物生物高分子材料及制备方法与应用 |
| CN111154010B (zh) * | 2020-01-03 | 2021-12-31 | 壹启科技有限公司 | 一种医用阳离子聚合物生物高分子材料及制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007083870A1 (en) | 2007-07-26 |
| JP2009518498A (ja) | 2009-05-07 |
| KR100849185B1 (ko) | 2008-07-30 |
| KR20070076742A (ko) | 2007-07-25 |
| US20090238875A1 (en) | 2009-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101351490A (zh) | 基于壳聚糖或透明质酸-聚(环氧乙烷)和壳聚糖-透明质酸-聚(环氧乙烷)的水凝胶及其制备方法 | |
| Lavanya et al. | Temperature-and pH-responsive chitosan-based injectable hydrogels for bone tissue engineering | |
| Shirzaei Sani et al. | Engineering adhesive and antimicrobial hyaluronic acid/elastin-like polypeptide hybrid hydrogels for tissue engineering applications | |
| Amini et al. | Injectable hydrogels for bone and cartilage repair | |
| Deng et al. | Alginate modification via click chemistry for biomedical applications | |
| AU2001275226B2 (en) | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds | |
| DeVolder et al. | Hydrogels for in vivo‐like three‐dimensional cellular studies | |
| Lee et al. | Alginate: properties and biomedical applications | |
| Roberts et al. | Engineering biosynthetic cell encapsulation systems | |
| US10064948B2 (en) | Implantable bio-resorbable polymer charged with fragile macromolecules | |
| KR101100803B1 (ko) | 리포아마이드가 결합된 고분자화합물과 이의 제조방법 | |
| Lyu et al. | Supramolecular hydrogels for protein delivery in tissue engineering | |
| KR100888748B1 (ko) | 불포화 생물분자를 이용한 키토산 하이드로젤과 이의제조방법 | |
| JP2006514705A (ja) | 形状維持性ヒドロゲル粒子凝集体およびその使用法 | |
| JP2011505179A (ja) | ポリビニルアルコールベースの生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物 | |
| Das et al. | Recent advances in hydrogels for biomedical applications | |
| Kulkarni et al. | Emerging role of injectable dipeptide hydrogels in biomedical applications | |
| Kader et al. | Plasmin-cleavable nanoparticles for on-demand release of morphogens in vascularized osteogenesis | |
| KR100671965B1 (ko) | 키토산-폴리에틸렌옥사이드를 기저로 하는 하이드로젤과 이의 제조방법 | |
| Lv et al. | Poly (β-amino ester) Dual-Drug-Loaded Hydrogels with Antibacterial and Osteogenic Properties for Bone Repair | |
| Selvaraj et al. | Biomedical potential of hydrogels: a multifaceted approach to innovative medication delivery | |
| KR101277286B1 (ko) | 트리스(2-카복시에틸)포스핀이 결합된 고분자 화합물 | |
| KR101161640B1 (ko) | 리포산이 결합된 화합물과 이의 제조방법 | |
| Grieshaber et al. | Hydrogels in tissue engineering | |
| Mahmood et al. | Polymeric Hydrogels and Nanogels: Classification, Development, and Pharmaceutical Applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090121 |