CN103638530B - 海藻酸-阿霉素键合药及其制备方法 - Google Patents

海藻酸-阿霉素键合药及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种海藻酸-阿霉素键合药，具有式（I）或式（II）所示结构，其中，n为海藻酸的聚合度，7≤n≤1507。本发明以海藻酸、氰基硼氢化钠和阿霉素为原料，制备得到了海藻酸-阿霉素键合药，由于原料海藻酸具有良好的生物活性和生物相容性，因此制备的海藻酸-阿霉素具有良好的生物活性和生物相容性；同时，海藻酸和阿霉素通过肟键相连，其在肿瘤组织或细胞内的较低pH值条件下可以快速释放，从而增强药效，具有式（II）结构的还原型海藻酸-阿霉素键合药还具有更稳定的性能，对阿霉素的释放更加缓慢，达到理想的长效治疗。

Description

海藻酸-阿霉素键合药及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学键合药技术领域，尤其涉及一种海藻酸-阿霉素键合药及其制备方法。
背景技术
阿霉素，又名1,4-羟基柔红霉素，1,4-羟基正定霉素，多索柔比星，羟基红比霉素，是一种蒽环抗生素类高效广谱的抗肿瘤药物，并且是一种细胞周期非特异性药且对S期作用最强，主要通过插入细胞DNA，从而引发拓扑异构酶II破坏DNA的三级结构而发挥药效。迄今为止，阿霉素被认为是一种强有力的临床化疗药物，主要治疗肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌等实体肿瘤。
目前，临床上阿霉素的化疗主要通过静脉给药的方式发挥药效，然而静脉注射后药物迅速分布全身，加之阿霉素半衰期较短，且缺少对肿瘤组织的靶向识别能力，因此能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，临床上为了维持药效只能频繁给药，这将对身体的正常组织和器官，特别是心脏、肾脏造成较大的毒副作用。为解决上述问题，阿霉素新剂型的开发一直是研究者研究的热点，其中，化学键合药物由于药物包载方式更稳定、药物释放过程更持续以及药物释放时间更长久而获得了较为广泛的研究。
公开号为CN102406946A的中国专利公开了一种高分子键合药，首先将聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应,得到反应混合液，再在反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖,反应后得到高分子阿霉素键合药；公开号为101234205A的中国专利公开了一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药，由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，第一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端连有阿霉素，第二种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端连有乳糖，具有缓释功能；乳糖具有靶向功能，能够实现阿霉素的靶向输送，因此，该阿霉素键合药能够在肿瘤组织内缓释；但是，上述两种键合药由于键合高分子化合物与药物分子的化学键过于稳定，因而存在载药量低、阿霉素的释放缺乏智能性等问题。Biomaterials（Vol.31，p1360-1371，2010）公开了一种在聚酰胺-胺树枝状高分子的表面氨基上键合聚乙二醇单甲醚和顺-3-羧基戊烯二酸酐修饰的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素键合药，该键合药在肿瘤组织和细胞的酸性条件下可以快速释放，从而实现药物释放的智能性，但是该键合药所使用的载体材料为聚酰胺-胺树枝状高分子，其制备过程繁琐，并且生物相容性差，不利于键合药的实际应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种海藻酸-阿霉素键合药及其制备方法，制备的海藻酸-阿霉素键合药具有良好的生物相容性和pH响应性。
本发明提供了一种海藻酸-阿霉素键合药，具有式（I）或式（II）所示结构：
其中，n为海藻酸的聚合度，7≤n≤1507。
本发明还提供了一种海藻酸-阿霉素键合药的制备方法，包括：
将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与海藻酸混合、反应，得到具有式（I）结构的海藻酸-阿霉素键合药；
或者将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与海藻酸和氰基硼氢化钠混合、反应，得到具有式（II）结构的海藻酸-阿霉素键合药。
优选的，所述缓冲溶液为醋酸盐缓冲溶液。
优选的，所述缓冲溶液的pH值为2～7。
优选的，所述反应的温度为20℃～65℃。
优选的，所述反应的时间为12h～120h。
优选的，所述海藻酸与阿霉素的摩尔比为0.01～1；所述氰基硼氢化钠与阿霉素的摩尔比为0.01～1。
优选的，所述反应后还包括透析。
优选的，所述透析的pH值为5～8.5。
优选的，所述透析的时间为24h～72h。
与现有技术相比，本发明提供了一种海藻酸-阿霉素键合药，具有式（I）或式（II）所示结构，其中，n为海藻酸的聚合度，7≤n≤1507。本发明以海藻酸、阿霉素为原料，或者以海藻酸、氰基硼氢化钠和阿霉素为原料，制备得到了两种海藻酸-阿霉素键合药，由于原料海藻酸具有良好的生物活性和生物相容性，因此制备的海藻酸-阿霉素具有良好的生物活性和生物相容性；同时，海藻酸和阿霉素通过肟键相连，其在肿瘤组织或细胞内较低的pH值条件下可以快速释放，从而增强药效，具有式（II）结构的还原型海藻酸-阿霉素键合药还具有更稳定的性能，对阿霉素的释放更加缓慢，达到理想的长效治疗。
附图说明
图1为本发明实施例制备的海藻酸-阿霉素键合药的红外吸收图谱；
图2为本发明实施例制备的海藻酸-阿霉素键合药的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例2制备的海藻酸-阿霉素键合药的累积释放曲线图；
图4为本发明实施例6制备的海藻酸-阿霉素键合药的累积释放曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种海藻酸-阿霉素键合药，具有式（I）或式（II）所示结构：
其中，n为海藻酸的聚合度，7≤n≤1507。
本发明以海藻酸、阿霉素为原料，或者以海藻酸、氰基硼氢化钠和阿霉素为原料，制备得到了两种海藻酸-阿霉素键合药，由于原料海藻酸具有良好的生物活性和生物相容性，因此制备的海藻酸-阿霉素具有良好的生物活性和生物相容性；同时，海藻酸和阿霉素通过肟键相连，其在肿瘤组织或细胞内较低的pH值条件下可以快速释放，从而增强药效，具有式（II）结构的还原型海藻酸-阿霉素键合药还具有更稳定的性能，对阿霉素的释放更加缓慢，达到理想的长效治疗。
本发明提供的海藻酸-阿霉素键合药具有式（I）或式（II）所示的结构，其中，n为海藻酸的聚合度，优选的，7≤n≤1507，更优选的，15≤n≤1400；所述海藻酸的数均分子量优选为3000g.mol-1～600000g.mol-1，更优选为4000g.mol-1～500000g.mol-1，最优选为10000g.mol-1～100000g.mol-1；本发明中，由于使用的原料海藻酸的聚合度可控，因此，制备的海藻酸-阿霉素键合药的分子量可控。
本发明还提供了一种海藻酸-阿霉素键合药的制备方法，包括：
将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与海藻酸混合、反应，得到具有式（I）结构的海藻酸-阿霉素键合药；
或者将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与海藻酸和氰基硼氢化钠混合、反应，得到具有式（II）结构的海藻酸-阿霉素键合药。
所述具有式（I）结构的海藻酸-阿霉素键合药按照以下方法制备：
首先将盐酸阿霉素溶解于缓冲溶液中得到混合溶液；所述盐酸阿霉素具有式（Ⅲ）所示结构：
所述缓冲溶液优选为醋酸盐缓冲溶液，具体为醋酸钠-醋酸缓冲溶液；所述缓冲溶液的pH值优选为2～7，更优选为4.5～5.5，最优选为4.8～5.5；所述盐酸阿霉素的质量与缓冲溶液的体积的比例优选为0.01g～1g：5mL。本发明优选的，在避光的条件下进行混合，所述混合的时间优选为10min～60min，更优选为20min～40min。
然后将制备的混合溶液与海藻酸混合、反应，即可制备得到具有式（I）结构的海藻酸-阿霉素键合药；所述海藻酸具有式（Ⅳ）所示结构：
其中，n为海藻酸的聚合度，优选的，7≤n≤1507，更优选的，15≤n≤1400；所述海藻酸的数均分子量优选为3000g.mol-1～600000g.mol-1，更优选为4000g.mol-1～500000g.mol-1，最优选为10000g.mol-1～100000g.mol-1；所述海藻酸与阿霉素的摩尔比优选为0.01～1，更优选为0.05～1；最优选为0.2～0.6；所述反应的温度优选为20℃～65℃，更优选为30℃～60℃，最优选为40℃～50℃；所述反应的时间优选为12h～120h，更优选为36h～72h，最优选为48h～60h；所述反应优选在避光的条件下进行，并且优选为密封条件。
反应结束后，对制备的具有式（I）结构的海藻酸-阿霉素键合药进行提纯，本发明优选的，采用透析的方法对海藻酸-阿霉素进行提纯，本发明对所述透析的方法并无特殊要求，可以为本领域技术人员熟知的透析方法，本发明优选采用透析袋进行透析，所述透析袋优选为截留分子量为7000Dalton～14000Dalton的透析袋，更优选为7000Dalton，所述透析的pH值优选为5～8.5，更优选为6.0～8.0，最优选为6.5～7.8；所述透析的时间优选为24h～72h，更优选为36～72h，最优选为40h～48h；具体的，首先对反应体系进行pH值调节，优选采用碳酸氢钠对反应体系pH值进行调节，然后用透析袋进行透析，将过量的游离阿霉素透析掉，然后过滤并冻干，即可得到海藻酸-阿霉素键合药纯品。
所述具有式（I）结构的海藻酸-阿霉素键合药为海藻酸的醛基与盐酸阿霉素的氨基发生肟化反应而得到的。
所述具有式（II）结构的海藻酸-阿霉素键合药按照以下方法制备：
首先将盐酸阿霉素溶解于缓冲溶液中得到混合溶液；所述缓冲溶液优选为醋酸盐缓冲溶液，具体为醋酸钠-醋酸缓冲溶液；所述缓冲溶液的pH值优选为2～7，更优选为4.5～5.5，最优选为4.8～5.5；所述盐酸阿霉素的质量与缓冲溶液的体积的比例优选为0.01g～1g：5mL。
然后将制备的混合溶液与海藻酸和氰基硼氢化钠混合、反应，即可制备得到具有式（II）结构的海藻酸-阿霉素键合药；所述氰基硼氢化钠分子式为NaBH3CN，其结构如式（Ⅴ）所示：
所述海藻酸与阿霉素的摩尔比优选为0.01～1，更优选为0.05～1；所述氰基硼氢化钠与阿霉素的摩尔比优选为0.01～1，更优选为0.05～0.5；所述反应的温度优选为20℃～65℃，更优选为30℃～60℃；所述反应的时间优选为
12h～120h，更优选为4h～72h。
反应结束后，对制备的具有式（II）结构的海藻酸-阿霉素键合药进行提纯，本发明优选的，采用透析的方法对海藻酸-阿霉素进行提纯，本发明对所述透析的方法并无特殊要求，可以为本领域技术人员熟知的透析方法，本发明优选采用透析袋进行透析，所述透析袋优选为截留分子量为7000Dalton～14000Dalton的透析袋，所述透析的pH值优选为5～8.5，更优选为6.0～8.0，最优选为6.5～7.8；所述透析的时间优选为24h～72h，更优选为36h～72h，最优选为40h～48h；具体的，首先对反应体系进行pH值调节，优选采用碳酸氢钠对反应体系pH值进行调节，然后用透析袋进行透析，将过量的游离阿霉素透析掉，然后过滤并冻干，即可得到海藻酸-阿霉素键合药纯品。
在所述具有式（II）结构的还原型海藻酸-阿霉素键合药中，为海藻酸的醛基与阿霉素的氨基发生肟化反应，并且在氰基硼氢化钠的存在下肟键被还原，得到具有式（II）结构的还原型海藻酸-阿霉素键合药。
本发明对所述海藻酸、氰基硼氢化钠和盐酸阿霉素的来源并无特殊要求，可以为一般市售。
对制备的海藻酸-阿霉素键合药进行红外吸收和核磁共振检测，结果表明，本发明中，海藻酸和阿霉素通过肟化反应键合到一起，制备得到了海藻酸-阿霉素键合药；对制备的海藻酸-阿霉素键合药在不同pH值条件下的药物释放情况进行检测，结果表明，本发明提供的海藻酸-阿霉素键合药具有良好的pH响应性。
本发明提供了一种海藻酸-阿霉素键合药，具有式（I）或式（II）所示结构，其中，n为海藻酸的聚合度，7≤n≤1507。本发明以海藻酸、阿霉素为原料，或者以海藻酸、氰基硼氢化钠和阿霉素为原料，制备得到了两种海藻酸-阿霉素键合药，由于原料海藻酸具有良好的生物活性和生物相容性，因此制备的海藻酸-阿霉素具有良好的生物活性和生物相容性；同时，海藻酸和阿霉素通过肟键相连，其在肿瘤组织或细胞内较低的pH值条件下可以快速释放，从而增强药效，具有式（II）结构的还原型海藻酸-阿霉素键合药还具有更稳定的性能，对阿霉素的释放更加缓慢，达到理想的长效治疗。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的海藻酸-阿霉素键合药及其制备方法进行详细描述。
以下各实施例中，反应产率=实际得到的产物质量/理论得到的产物质量×100%。所述醋酸盐缓冲溶液具体为醋酸钠-醋酸缓冲溶液。
实施例1～8
配制pH=5的醋酸盐缓冲溶液，各量取5mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.05g盐酸阿霉素，避光搅拌溶解后，再按照表1的用量比，向每个烧瓶中加入海藻酸和氰基硼氢化钠，所述海藻酸的数均分子量为3141g.mol-1，然后密封各个反应瓶，按照表1的反应条件，避光反应52h，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，然后用截留分子量为7000Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到海藻酸-阿霉素键合药，实验结果见表1，表1是本发明实施例1～8制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率，其中，i代表海藻酸与盐酸阿霉素的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与盐酸阿霉素的摩尔比。
对制备的海藻酸-阿霉素键合药进行红外吸收检测和核磁共振检测，检测结果见图1和图2，其中，图1是本发明实施例制备的海藻酸-阿霉素的红外吸收图谱，其中，曲线A是实施例1制备的海藻酸-阿霉素的红外吸收图谱，曲线B是实施例5制备的还原型海藻酸-阿霉素的红外吸收图谱；图2是本发明实施例制备的海藻酸-阿霉素的核磁共振氢谱图，其中，曲线A是实施例1制备的海藻酸-阿霉素的核磁共振氢谱图，曲线B是实施例5制备的还原型海藻酸-阿霉素的核磁共振氢谱图；由图1和图2可知，本发明制备得到了海藻酸-阿霉素键合药。
表1本发明实施例1～8制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率
实施例 温度/℃ i j 反应产率（%）
1 30 0.1 - 72.5
2 40 0.1 - 91.5
3 50 0.1 - 81.3
4 60 0.1 - 74.5
5 30 0.1 0.3 80.7
6 40 0.1 0.3 94.9
7 50 0.1 0.3 81.0
8 60 0.1 0.3 81.1
实施例9～16
配制pH=5的醋酸盐缓冲溶液，各量取5mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，按照表2的配比，向每个烧瓶中分别加入盐酸阿霉素，避光搅拌溶解后，再按照表2的用量比，向每个烧瓶中加入海藻酸和氰基硼氢化钠，所述海藻酸的数均分子量为3141g.mol-1，然后密封各个反应瓶，40℃避光反应52h，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，然后用截留分子量为7000Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到海藻酸-阿霉素键合药，实验结果见表2，表2是本发明实施例9～16制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率，其中，i代表海藻酸与盐酸阿霉素的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与盐酸阿霉素的摩尔比。
表2本发明实施例9～16制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率
实施例 盐酸阿霉素用量/g i j 反应产率（%）
9 0.025 0.2 - 71.8
10 0.05 0.1 - 90.4
11 0.075 1:15 - 91.8
12 0.1 0.05 - 84.8
13 0.025 0.2 0.3 75.9
14 0.05 0.1 0.3 94.9
15 0.075 1:15 0.3 92.4
16 0.1 0.05 0.3 86.1
实施例17～24
按照表3的pH数据分别配制醋酸盐缓冲溶液，并量取5mL置于圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.05g盐酸阿霉素，避光搅拌溶解后，再按照表3的用量比，向每个烧瓶中加入海藻酸和氰基硼氢化钠，所述海藻酸的数均分子量为3141g.mol-1，然后密封各个反应瓶，40℃避光反应52h，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，然后用截留分子量为7000Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到海藻酸-阿霉素键合药，实验结果见表3，表3是本发明实施例17～24制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率，其中，i代表海藻酸与盐酸阿霉素的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与盐酸阿霉素的摩尔比。
表3本发明实施例17～24制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率
实施例 pH i j 反应产率（%）
17 4 0.1 - 91.4
18 4.5 0.1 - 92.7
19 5 0.1 - 91.4
20 5.5 0.1 - 92.2
21 4 0.1 0.3 93.5
22 4.5 0.1 0.3 92.5
23 5 0.1 0.3 94.9
24 5.5 0.1 0.3 92.5
实施例25～32
配制pH=5的醋酸盐缓冲溶液，各量取5mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.05g盐酸阿霉素，避光搅拌溶解后，再按照表4的用量比，向每个烧瓶中加入海藻酸和氰基硼氢化钠，所述海藻酸的数均分子量为3141g.mol-1，然后密封各个反应瓶，在40℃、避光的反应条件下，按照表4的反应时间进行反应，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，然后用截留分子量为7000Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到海藻酸-阿霉素键合药，实验结果见表4，表4是本发明实施例25～32制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率，其中，i代表海藻酸与盐酸阿霉素的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与盐酸阿霉素的摩尔比。
表4本发明实施例25～32制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率
实施例 反应时间 i j 反应产率（%）
25 32 0.1 - 81.2
26 42 0.1 - 83.4
27 52 0.1 - 91.5
28 62 0.1 - 92.4
29 32 0.1 0.3 75.2
30 42 0.1 0.3 82.4
31 52 0.1 0.3 94.9
32 62 0.1 0.3 93.4
实施例33～40
配制pH=5的醋酸盐缓冲溶液，各量取5mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.05g盐酸阿霉素，避光搅拌溶解后，再按照表5的用量比，向每个烧瓶中加入海藻酸和氰基硼氢化钠，所述海藻酸的数均分子量为3141g.mol-1，然后密封各个反应瓶，40℃避光反应52h，反应结束后，按照表5的透析pH值数据，用碳酸氢钠溶液对反应液的pH值进行调节，然后用截留分子量为7000Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到海藻酸-阿霉素键合药，实验结果见表5，表5是本发明实施例33～40制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率，其中，i代表海藻酸与盐酸阿霉素的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与盐酸阿霉素的摩尔比。
表5本发明实施例33～40制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率
实施例 透析pH i j 反应产率（%）
33 5.6 0.1 - 51.3
34 6.8 0.1 - 66.2
35 7.4 0.1 - 91.4
36 8.0 0.1 - 90.1
37 5.6 0.1 0.3 52.3
38 6.8 0.1 0.3 60.4
39 7.4 0.1 0.3 94.9
40 8.0 0.1 0.3 90.1
实施例41～48
配制pH=5的醋酸盐缓冲溶液，各量取5mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.05g盐酸阿霉素，避光搅拌溶解后，再按照表6的用量比，向每个烧瓶中加入海藻酸和氰基硼氢化钠，所述海藻酸的数均分子量为3141g.mol-1，然后密封各个反应瓶，40℃避光反应52h，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，然后按照表6中的透析时间，用截留分子量为7000Dalton的透析袋进行透析，过滤后冻干，分别得到海藻酸-阿霉素键合药，实验结果见表6，表6是本发明实施例41～48制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率，其中，i代表海藻酸与盐酸阿霉素的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与盐酸阿霉素的摩尔比。
表6本发明实施例41～48制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率
实施例 透析时间（h） i j 反应产率（%）
41 36 0.1 - ——
42 48 0.1 - 90.2
43 60 0.1 - 81.5
44 72 0.1 - 71.4
45 36 0.1 0.3 ——
46 48 0.1 0.3 94.9
47 60 0.1 0.3 86.3
48 72 0.1 0.3 82.2
其中，实施例41和45，由于透析时间过短，未能完全透析除掉游离的阿霉素，制备的海藻酸-阿霉素纯度较低。
实施例49～53
配制pH=5的醋酸盐缓冲溶液，各量取5mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.05g盐酸阿霉素，避光搅拌溶解后，再按照表7的用量比，向每个烧瓶中加入海藻酸和氰基硼氢化钠，所述海藻酸的数均分子量为3141g.mol-1，然后密封各个反应瓶，40℃避光反应52h，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，用截留分子量为7000Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到海藻酸-阿霉素键合药，实验结果见表7，表7是本发明实施例49～53制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率，其中，i代表海藻酸与盐酸阿霉素的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与盐酸阿霉素的摩尔比。
表7本发明实施例49～53制备的海藻酸-阿霉素键合药的反应条件及产率
实施例 i j 反应产率（%）
49 0.1 1 74.8
50 0.1 0.3 94.9
51 0.1 0.2 92.4
52 0.1 0.1 90.5
53 0.1 1：15 88.3
实施例54
将实施例2和实施例6制备的海藻酸-阿霉素键合药分别在pH值为4.0、5.0、6.8、7.4的情况下进行药物释放，结果见图3和图4，图3为本发明实施例2制备的海藻酸-阿霉素键合药的累积释放曲线，图4为本发明实施例6制备的海藻酸-阿霉素键合药的累积释放曲线。
图3中，曲线a、b、c、d分别为实施例2制备的海藻酸-阿霉素在pH值分别为4.0、5.0、6.8、7.4条件下测得的键合药释放阿霉素的百分含量曲线，由图3可以看出pH越低，阿霉素的释放越快，说明该键合药有较好的pH响应性，键合在海藻酸上的阿霉素在肿瘤组织或肿瘤细胞的pH条件下可以快速释放，从而增强药物效果。
图4中，为实施例6制备的还原型海藻酸-阿霉素在pH值分别为4.0、5.0、6.8、7.4条件下测得的键合药释放阿霉素的百分含量曲线，由图4可以看出pH变化对还原型海藻酸-阿霉素键合药影响很小，说明其对阿霉素的释放更加缓慢，药效更长。
由上述实施例及比较例可知，本发明以海藻酸、氰基硼氢化钠和阿霉素为原料，制备得到了海藻酸-阿霉素键合药，具有良好的pH响应性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种海藻酸-阿霉素键合药，具有式(II)所示结构：
其中，n为海藻酸的聚合度，7≤n≤1507。
2.一种海藻酸-阿霉素键合药的制备方法，包括：
将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与海藻酸和氰基硼氢化钠混合、反应，得到具有式(II)结构的海藻酸-阿霉素键合药；
其中，n为海藻酸的聚合度，7≤n≤1507。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液为醋酸盐缓冲溶液。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液的pH值为2～7。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为20℃～65℃。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应的时间为12h～120h。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述海藻酸与阿霉素的摩尔比为0.01～1；所述氰基硼氢化钠与阿霉素的摩尔比为0.01～1。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应后还包括透析。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述透析的pH值为5～8.5。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述透析的时间为24h～72h。
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