CN104958769A - 一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法 - Google Patents
一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104958769A CN104958769A CN201510422640.6A CN201510422640A CN104958769A CN 104958769 A CN104958769 A CN 104958769A CN 201510422640 A CN201510422640 A CN 201510422640A CN 104958769 A CN104958769 A CN 104958769A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bortezomib
- oxidized dextran
- formula
- amycin
- adriamycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药，具有式I所示的结构，式I中，1≤n≤6170。本发明提供的键合药中含有氧化葡聚糖、硼替佐米和阿霉素，氧化葡聚糖和硼替佐米通过硼酯键相连，氧化葡聚糖和阿霉素通过肟键相连，使本发明提供的键合药在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米和阿霉素，从而增强药效，达到理想的治疗效果。此外，由于氧化葡聚糖具有良好的生物活性和生物相容性，使本发明提供的键合药也具有良好的生物活性和生物相容性。本发明还提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及键合药技术领域，尤其涉及一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法。
背景技术
硼替佐米，是一种双胍基硼酸盐类似物，商品名为万珂(Velcade)，是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，可用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。硼替佐米主要通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，最终可阻断大量调节蛋白的降解，引起细胞内信号系统的紊乱和超负荷，导致细胞生长的抑制，最终使肿瘤进展过程延缓甚至停滞。近年来研究表明，硼替佐米对实体瘤也有良好到的疗效，能够克服化疗的耐药性。
阿霉素，又名羟基红比霉素，是一种蒽环抗生素类高效广谱的抗肿瘤药物，为细胞周期非特异性药且对S期作用最强。阿霉素被认为是一种强有力的临床化疗药物，主要治疗肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌等实体肿瘤。
目前，临床上硼替佐米和阿霉素的化疗都主要通过静脉方式给药，然而静脉给药后药物迅速分布全身，加之硼替佐米和阿霉素的半衰期较短，且缺少对肿瘤组织的靶向识别能力，因此能达到肿瘤部位并发挥疗效的硼替佐米或阿霉素的比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，临床上为了维持药效只能频繁给药，致使副作用严重。对于硼替佐米，常见的副作用有胃肠道反应(腹泻、呕吐、便秘)、周围神经发炎、发热，血液学毒性等；而阿霉素对身体的正常组织和器官特别是心脏、肾脏造成较大的毒副作用。
为解决上述问题，对硼替佐米和阿霉素新剂型的开发一直是研发的热点，化学键合药物由于药物包载方式稳定、药物释放过程持续、长久，从而获得了较为广泛的关注。
公开号为CN103656668A的中国专利公开了一种高分子键合药，首先将硼替佐米接枝到壳聚糖上得到硼替佐米纳米颗粒，碳量子点通过表面羧基与硼替佐米纳米粒子中壳聚糖上的氨基进行静电吸附，制得吸附量子点和偶联硼替佐米的壳聚糖纳米粒硼替佐米缓释制剂。公开号为CN101301472的中国专利公开了一种含紫杉烷类药物及硼替佐米的抗癌组合物，由缓释微球和溶媒组成，达到长效缓慢释放化疗药物的作用。公开号为CN102406946A的中国专利公开了一种高分子键合药，首先将聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应，得到反应混合液，再向反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖进行反应，得到高分子阿霉素键合药。但是，上述几种键合药由于键合高分子化合物与药物分子的化学键过于稳定，造成了药物的释放缺乏智能性，在较低pH条件下释放速度较慢的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法，本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药具有较好的pH值响应性，在较低pH值条件下能够快速释放药物。
本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药，具有式I所示的结构：
式I中，1≤n≤6170。
优选的，所述式I中，100≤n≤3000。
本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的制备方法，包括：
将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药：
式I中，1≤n≤6170；
所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构：
式II中，1≤n≤6170。
优选的，将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在溶剂中进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
优选的，将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在分子筛中进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
优选的，所述反应的温度为40℃～75℃；
所述反应的时间为6小时～60小时。
优选的，所述硼替佐米和氧化葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1；
所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1。
优选的，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应完成后还包括：
将得到的反应产物依次进行过滤和沉淀，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
优选的，所述过滤的方法为滤膜过滤。
优选的，所述沉淀的试剂为醇类化合物。
本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药以及提供的方法制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药中含有氧化葡聚糖、硼替佐米和阿霉素，氧化葡聚糖和硼替佐米通过硼酯键相连，氧化葡聚糖和阿霉素通过肟键相连，使本发明提供的键合药在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米和阿霉素，从而增强药效，达到理想的治疗效果。实验结果表明，本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药具有较好的pH响应性，在较低pH值条件下能够快速释放药物。
此外，由于氧化葡聚糖具有良好的生物活性和生物相容性，使本发明提供的键合药也具有良好的生物活性和生物相容性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的红外吸收图谱；
图2为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药在不同pH条件下药物释放曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药，具有式I所示的结构：
式I中，1≤n≤6170。
在本发明中，式I中，1≤n≤6170。在本发明的实施例中，2≤n≤3000；在其他的实施例中，4≤n≤2000；在另外的实施例中，5≤n≤1000。
本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的制备方法，包括：
将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药：
式I中，1≤n≤6170；
所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构：
式II中，1≤n≤6170。
本发明将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。在本发明的实施例中，可以将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在溶剂中进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。在本发明的其他实施例中，可以将硼替佐米和阿霉素在溶剂中混合，将得到的混合溶液与氧化葡聚糖进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
在本发明的实施例中，所述溶剂可以为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；优选为二甲基亚砜。在本发明的实施例中，所述硼替佐米和阿霉素的总质量与溶剂的体积比例为(0.01g～1g):5mL；在其它的实施例中，所述硼替佐米和阿霉素的总质量与溶剂的体积比例为(0.1g～0.8g):5mL；在另外的实施中，所述硼替佐米和阿霉素的总质量与溶剂的体积比例为(0.3g～0.6g):5mL。
在本发明的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的时间可以为6小时～60小时；在其他的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的时间可以为10小时～30小时；在另外的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的时间可以为18小时～24小时。
在本发明的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的温度可以为40℃～75℃；在其他的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的温度可以为50℃～70℃；在另外的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应的温度可以为55℃～65℃。
在本发明的实施例中，所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1；在其他的实施例中，所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为(0.01～0.5):1；在另外的实施例中，所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为(0.02～0.06):1。在本发明的实施例中，所述硼替佐米与氧化葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1；在其他的实施例中，所述硼替佐米与氧化葡聚糖的摩尔比为(0.01～0.5):1；在另外的实施例中，所述硼替佐米与氧化葡聚糖的摩尔比为(0.02～0.06):1。
在本发明的实施例中，可以将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在分子筛中进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。在本发明的实施例中，所述分子筛的尺寸为在其他的实施例中，所述分子筛的尺寸为本发明对所述分子筛的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的分子筛即可，可由市场购买获得。
在本发明中，所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构：
式II中，1≤n≤6170。
在本发明中，所述式II中的n与上述技术方案所述式I中的n一致，在此不再赘述。
在本发明的实施例中，所述具有式II所示结构的氧化葡聚糖的制备方法为：
将葡聚糖进行氧化，得到具有式II所示结构的氧化葡聚糖；所述葡聚糖具有式V所示的结构：
式V中，1≤n≤6170。
在本发明的实施例中，所述具有式II所示结构的氧化葡聚糖的制备方法为：
将具有式V所示结构的葡聚糖和氧化剂进行反应，得到具有式II所示结构的氧化葡聚糖。
在本发明的实施例中，所述葡聚糖和氧化剂的反应温度为20℃～30℃。在本发明的实施例中，所述葡聚糖和氧化剂的反应时间可以为10小时～15小时；在其他的实施例中，所述葡聚糖和氧化剂的反应时间可以为12小时。在本发明的实施例中，可以在避光的条件下将所述葡聚糖和氧化剂进行反应。在本发明的实施例中，可以在搅拌的条件下将所述葡聚糖和氧化剂进行反应。
在本发明的实施例中，可以在去离子水中将所述葡聚糖和氧化剂进行反应，具体为：
将氧化剂溶解于去离子水中，向得到的溶液中加入葡聚糖进行反应，得到氧化葡聚糖。
在本发明中，所述葡聚糖具有式V所示的结构，所述式V中的n与上述技术方案所述式I中的n一致，在此不再赘述。在本发明的实施例中，所述葡聚糖的数均分子量为10000g.mol-1～1000000g.mol-1；在其它的实施例中，所述葡聚糖的数均分子量为40000g.mol-1～300000g.mol-1；在另外的实施例中，所述葡聚糖的数均分子量为500000g.mol-1～800000g.mol-1。在本发明中，所述葡聚糖的分子量可控，使制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的分子量也可控。本发明对所述葡聚糖的来源没有特殊的限制，可由市场购买获得。
在本发明的实施例中，所述氧化剂可以为高碘酸盐；在其他的实施例中，所述氧化剂可以为碱金属高碘酸盐；在另外的实施例中，所述氧化剂可以为高碘酸钠。
在本发明的实施例中，所述葡聚糖和氧化剂的摩尔比可以为(1～3)：1；在其他的实施例中，所述葡聚糖和氧化剂的摩尔比可以为2:1。
在本发明的实施例中，所述葡聚糖和氧化剂反应完成后，可以将得到的反应产物透析后冻干，得到氧化葡聚糖。在本发明的实施例中，可以采用透析袋进行透析。在本发明的实施例中，所述透析袋的孔径为3000Da～4000Da；在其它的实施中，所述透析袋的孔径为3500Da。
在本发明中，所述硼替佐米具有式III所示的结构：
本发明对所述硼替佐米的来源没有特殊的限制，可由市场购买获得。
在本发明中，所述阿霉素具有式IV所示的结构：
本发明对所述阿霉素的来源没有特殊的限制，可由市场购买获得。
在本发明的实施例中，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应完成后还包括：
将得到的反应产物依次进行过滤和沉淀，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
在本发明的实施例中，所述过滤的方法为滤膜过滤。在本发明的实施例中，所述滤膜的材质为聚四氟乙烯。在本发明的实施例中，所述滤膜的孔径为0.3mm～0.5mm；在其他的实施例中，所述滤膜的孔径为0.35mm～0.48mm；在另外的实施例中，所述滤膜的孔径为0.45mm。
在本发明的实施例中，所述沉淀的试剂为醇类化合物；在其他的实施例中，所述沉淀的试剂为碳原子数为1～5的醇类化合物；在另外的实施例中，所述沉淀的试剂为乙醇。在本发明的实施例中，所述沉淀的温度为0℃～20℃；在其他的实施例中，所述沉淀的温度为0℃～10℃；在另外的实施例中，所述沉淀的温度为0℃～4℃。
将本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药进行红外吸收和核磁共振检测，检测结果为，本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药具有式I所示的结构。
采用紫外可见分光光度法，测试本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药在不同pH值条件下的药物释放量；检测结果为，本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药具有较好的pH响应性，在pH值较低的条件下可以快速释放硼替佐米和阿霉素。
在本发明中，产率的计算方法为：
产率＝实际得到的产物质量/理论得到的产物质量×100％。
本发明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药以及提供的方法制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药中含有氧化葡聚糖、硼替佐米和阿霉素，氧化葡聚糖和硼替佐米通过硼酯键相连，氧化葡聚糖和阿霉素通过肟键相连，使本发明提供的键合药在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米和阿霉素，从而增强药效，达到理想的治疗效果。
本发明以下实施例所用的原料均为市售商品。
实施例1～8
量取10mL二甲基亚砜分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米和0.543g的阿霉素，充分搅拌溶解后，再向所述8个圆底烧瓶中分别加入50.0g的氧化葡聚糖，所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个圆底烧瓶，按照表1的反应条件进行24h的反应，反应结束后，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤后得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物用去离子水洗后冻干，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
将本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药进行红外吸收和核磁共振检测，检测结果如图1和图2所示，图1为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的红外吸收图谱；图2为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的核磁共振氢谱图；由图1和图2可知，本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药具有式I所示的结构，其中n为15。
采用紫外可见分光光度法，测试本发明实施例1提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药在不同pH值条件下的药物释放量，检测结果如图3所示，图3为本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药在不同pH条件下药物释放曲线图，由图3可知，本发明实施例1制备得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药具有较好的pH响应性，在较低pH值条件下药物的释放速度较快。
按照上述方法计算制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的产率，计算结果如表1所示，表1为本发明实施例1～实施例8制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与氧化葡聚糖的摩尔比。
表1本发明实施例1～实施例8制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 反应温度/℃ | i | 产物产率(％) |
| 1 | 40 | 0.2 | 81.2 |
| 2 | 45 | 0.2 | 84.3 |
| 3 | 50 | 0.2 | 88.4 |
| 4 | 55 | 0.2 | 91.8 |
| 5 | 60 | 0.2 | 84.9 |
| 6 | 65 | 0.2 | 81.9 |
| 7 | 70 | 0.2 | 78.4 |
| 8 | 75 | 0.2 | 77.9 |
实施例9～16
量取10mL二甲基亚砜分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米和0.543g的阿霉素，充分搅拌溶解后，再向所述8个圆底烧瓶中分别加入50.0g的氧化葡聚糖，所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个圆底烧瓶，按照表2的反应条件在25℃下进行反应，反应结束后，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物用去离子水洗后冻干，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
按照上述技术方案所述的方法计算制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的产率，计算结果如表2所示，表2为本发明实施例9～实施例16制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与氧化葡聚糖的摩尔比。
表2本发明实施例9～实施例16制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 反应时间/h | i | 产物产率(％) |
| 9 | 6 | 0.2 | 77.5 |
| 10 | 12 | 0.2 | 82.8 |
| 11 | 18 | 0.2 | 86.9 |
| 12 | 24 | 0.2 | 89.8 |
| 13 | 30 | 0.2 | 91.2 |
| 14 | 36 | 0.2 | 91.4 |
| 15 | 48 | 0.2 | 92.5 |
| 16 | 60 | 0.2 | 90.1 |
实施例17～24
量取10mL二甲基亚砜分别置于8个圆底烧瓶中，按照表3的反应条件，向每个烧瓶中分别加入硼替佐米和0.543g的阿霉素，充分搅拌溶解后，再分别加入氧化葡聚糖，所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个圆底瓶在60℃下进行24h的反应，反应结束后，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物用去离子水洗后冻干，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
按照上述技术方案所述的方法计算制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的产率，计算结果如表3所示，表3为本发明实施例17～实施例24制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与氧化葡聚糖的摩尔比。
表3本发明实施例17～实施例24制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 反应时间/h | i | 产物产率(％) |
| 17 | 24 | 0.01 | 87.5 |
| 18 | 24 | 0.05 | 89.6 |
| 19 | 24 | 0.1 | 90.5 |
| 20 | 24 | 0.2 | 90.6 |
| 21 | 24 | 0.5 | 89.5 |
| 22 | 24 | 1.0 | 90.3 |
| 23 | 24 | 2.0 | 91.7 |
| 24 | 24 | 5.0 | 92.3 |
实施例25～32
量取10mL二甲基亚砜分别置于8个圆底烧瓶中，按照表4的反应条件，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米和0.543g的阿霉素，充分搅拌溶解后，再向所述8个圆底烧瓶中分别加入氧化葡聚糖，所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个烧瓶，在60℃下进行24小时的反应，反应结束后，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物经去离子水洗后冻干，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
按照上述技术方案所述的方法，计算制备得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的产率，计算结果见表4，表4为本发明实施例25～32制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率，其中，j代表阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比。
表4本发明实施例25～32制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 反应时间/h | j | 反应产率(％) |
| 25 | 24 | 0.01 | 86.5 |
| 26 | 24 | 0.05 | 88.6 |
| 27 | 24 | 0.1 | 88.6 |
| 28 | 24 | 0.2 | 90.4 |
| 29 | 24 | 0.5 | 89.7 |
| 30 | 24 | 1.0 | 89.1 |
| 31 | 24 | 2.0 | 90.4 |
| 32 | 24 | 5.0 | 91.6 |
实施例33～37
量取10mL二甲基亚砜分别置于5个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米和0.543g的阿霉素，充分搅拌溶解后，向所述5个圆底烧瓶中分别加入50.0g的氧化葡聚糖，所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个烧瓶，按照表5的反应条件，在60℃进行24小时的反应，反应结束后，按照表5的反应条件，将得到的反应产物用聚四氟乙烯滤膜过滤，将过滤得到的滤液用4℃乙醇沉淀，将得到的沉淀物经去离子水洗后冻干，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
按照上述技术方案所述的方法，计算制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的产率，计算结果见表5，表5为本发明实施例33～36制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与氧化葡聚糖的摩尔比。
表5本发明实施例33～37制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 滤膜孔径/mm | i | 反应产率(％) |
| 33 | 0.2 | 0.2 | 90.6 |
| 34 | 0.3 | 0.2 | 90.5 |
| 35 | 0.45 | 0.2 | 90.3 |
| 36 | 0.5 | 0.2 | 86.8 |
| 37 | 0.55 | 0.2 | 85.6 |
实施例38～41
量取10mL二甲基亚砜分别置于4个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.384g的硼替佐米和0.543g的阿霉素，充分搅拌溶解后，向所述4个圆底烧瓶中分别加入50.0g的氧化葡聚糖，所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构，其数均分子量为10000g.mol-1，并加入分子筛然后密封各个烧瓶进行24小时的反应，反应结束后，将得到的反应产物用0.45mm的聚四氟乙烯滤膜过滤，按照表6的反应条件，将过滤后得到的滤液用乙醇沉淀，将得到的沉淀物用去离子水洗后冻干，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
按照上述技术方案所述的方法，计算制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的产率，计算结果见表6，表6为本发明实施例38～41制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率，其中，i代表硼替佐米与氧化葡聚糖的摩尔比。
表6本发明实施例38～41制备氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的反应条件及产物产率
| 实施例 | 乙醇温度/℃ | i | 反应产率(％) |
| 38 | 0 | 0.1 | 90.5 |
| 39 | 4 | 0.1 | 91.7 |
| 40 | 10 | 0.1 | 86.3 |
| 41 | 20 | 0.1 | 75.2 |
由以上实施例可知，本发明提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药，具有式I所示的结构，式I中，1≤n≤6170。本发明提供的键合药中含有氧化葡聚糖、硼替佐米和阿霉素，氧化葡聚糖和硼替佐米通过硼酯键相连，氧化葡聚糖和阿霉素通过肟键相连，使本发明提供的键合药在肿瘤组织或细胞内较低pH值条件下可以快速释放硼替佐米和阿霉素，从而增强药效，达到理想的治疗效果。此外，由于氧化葡聚糖具有良好的生物活性和生物相容性，使本发明提供的键合药也具有良好的生物活性和生物相容性。本发明还提供了一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的制备方法。
Claims (10)
1.一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药，具有式I所示的结构：
式I中，1≤n≤6170。
2.根据权利要求1所述的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药，其特征在于，100≤n≤3000。
3.一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药的制备方法，包括：
将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药：
式I中，1≤n≤6170；
所述氧化葡聚糖具有式II所示的结构：
式II中，1≤n≤6170。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在溶剂中进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在分子筛中进行反应，得到具有式I所示结构的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40℃～75℃；
所述反应的时间为6小时～60小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述硼替佐米和氧化葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1；
所述阿霉素与氧化葡聚糖的摩尔比为(0.01～1):1。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反应完成后还包括：
将得到的反应产物依次进行过滤和沉淀，得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述过滤的方法为滤膜过滤。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述沉淀的试剂为醇类化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510422640.6A CN104958769A (zh) | 2015-07-17 | 2015-07-17 | 一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510422640.6A CN104958769A (zh) | 2015-07-17 | 2015-07-17 | 一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104958769A true CN104958769A (zh) | 2015-10-07 |
Family
ID=54212966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510422640.6A Pending CN104958769A (zh) | 2015-07-17 | 2015-07-17 | 一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104958769A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016085943A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Rastelli, Luca | Use of ubiquitin-proteasome system inhibitors for treatment of tumors associated with neurofibromatosis type-2 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102327615A (zh) * | 2011-08-11 | 2012-01-25 | 蔡林 | 一种骨靶向载体和药物 |
| CN103656668A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 山东省医学科学院药物研究所 | 硼替佐米缓释制剂及其制备方法 |
| CN104523598A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-04-22 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法 |
-
2015
- 2015-07-17 CN CN201510422640.6A patent/CN104958769A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102327615A (zh) * | 2011-08-11 | 2012-01-25 | 蔡林 | 一种骨靶向载体和药物 |
| CN103656668A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 山东省医学科学院药物研究所 | 硼替佐米缓释制剂及其制备方法 |
| CN104523598A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-04-22 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BO-YU DU ET AL.: "Synergistic Effects of Combination Treatment with Bortezomib", 《EXPERIMENTAL CHEMOTHERAPY》 * |
| WEIGUO XU ET AL.: "Acid-labile boronate-bridged dextran–bortezomib conjugate with up-regulated hypoxic tumor suppression", 《CHEM. COMMUN.》 * |
| WEIGUO XU ET AL.: "Versatile preparation of intracellular-acidity-sensitive oxime-linked polysaccharide-doxorubicin conjugate for malignancy therapeutic", 《 BIOMATERIALS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016085943A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Rastelli, Luca | Use of ubiquitin-proteasome system inhibitors for treatment of tumors associated with neurofibromatosis type-2 |
| US10610563B2 (en) | 2014-11-25 | 2020-04-07 | Bioxcel Corporation | Use of ubiquitin-proteasome system inhibitors for treatment of tumors associated with neurofibromatosis type-2 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106265510B (zh) | 一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束及其制备方法 | |
| CN103341177B (zh) | 一种还原敏感型聚乙二醇-药物偶联物及其制备方法 | |
| CN1890295A (zh) | 二氨基环己烷合铂(ⅱ)与含聚羧酸链段的嵌段共聚物的配位络合物、其抗肿瘤剂 | |
| CN102406946B (zh) | 高分子阿霉素键合药及其制备方法 | |
| CN101879427B (zh) | 载有盐酸阿霉素的天然高分子-聚(3-丙烯酰胺基苯硼酸)复合纳米微球及其制法和用途 | |
| CN102631679A (zh) | pH敏感普鲁兰多糖衍生物纳米药物载体和载药粒子及制备方法 | |
| CN108524529B (zh) | 基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用 | |
| CN103656670B (zh) | 葡聚糖-阿霉素键合药及其制备方法 | |
| CN104027813A (zh) | 一种pH/还原双重敏感的亲水性共聚物药物载体及其合成方法和应用 | |
| CN104027816B (zh) | 一种可去聚乙二醇化的共装载阿霉素和siRNA载体及其合成方法 | |
| CN104958769A (zh) | 一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素键合药及其制备方法 | |
| CN107929261A (zh) | 一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂及其制备方法 | |
| CN107951839A (zh) | 一种具有电荷可翻转的聚离子型胶束遮蔽体系及其制备方法 | |
| CN104817688B (zh) | 一种表面电荷可转变的纳米凝胶及其制备方法以及一种表面电荷可转变的纳米凝胶载药颗粒 | |
| CN116440283A (zh) | 一种双靶向/载药肿瘤还原敏感型纳米载体及其应用 | |
| CN104761732A (zh) | 一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶及其制备方法以及一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶载药颗粒 | |
| CN104758244A (zh) | 一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法 | |
| CN105056248A (zh) | 一种氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素-rgd肽键合药及其制备方法 | |
| CN104892807A (zh) | 一种表面糖修饰聚合物胶束及其制备方法和应用 | |
| CN104958768A (zh) | 一种葡聚糖-硼替佐米键合药及其制备方法 | |
| CN103638530B (zh) | 海藻酸-阿霉素键合药及其制备方法 | |
| CN106924749A (zh) | 一种pH响应与协同治疗的靶向小分子前药的制备方法 | |
| CN104721172B (zh) | 可装载抗肿瘤药物的纳米微胶粒及其制备方法和应用 | |
| CN105902521B (zh) | 一种海藻酸钠-植物甾醇-乳糖酸靶向纳米粒及其制备方法和应用、一种载药纳米粒子 | |
| CN103656672B (zh) | 透明质酸-阿霉素键合药及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151007 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |