CN104523598A - 葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元；式II中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种。本发明提供了一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，简便易行。本发明以抗肿瘤药物阿霉素作为疏水段，以未键合的葡聚糖链作为亲水段，通过自组装形成具有pH值敏感性的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒；所述键合药纳米粒还具有良好生物相容性和在肿瘤部位的EPR效应。另外，当本发明引入cRGDfk时，所述键合药纳米粒具有主动靶向的功能，能更高效的传递药物。
Description
技术领域
本发明涉及天然高分子/键合药技术领域，尤其涉及一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法。
背景技术
阿霉素(Doxorubicin)，又被称为多索柔比星、亚德里亚霉素、14-羟正丁霉素等，是一种具有广谱抗肿瘤活性的高效抗肿瘤药物，其主要作用机理是嵌入DNA而抑制核酸的合成。阿霉素具有强烈的细胞毒性作用，对各种周期的肿瘤细胞都具有杀灭作用，因此其适用于多种肿瘤的化学治疗。临床上，阿霉素主要通过静脉注射给药的方式进行化学治疗，但是，其在单独使用时，对于机体的强烈副作用如引发呕吐、脱发、影响骨髓造血功能和强烈的心脏毒性等，不仅给病人带来了巨大的痛苦，而且在很大程度上影响了该类药物更广泛地应用。
相对于单纯的游离药物，纳米载体得益于“EPR效应”的存在而具有更长的血液循环时间和在病灶区域优先积累的效果，对于肿瘤的治疗具有潜在巨大的优势。而利用高分子键合药物自身形成的亲水疏水结构，可以自组装成纳米颗粒，这不仅可以有效降低药物本身在治疗过程中所带来的副作用，而且更能增进药物在肿瘤部位的被动累积，从而提高药物的传输效率和生物利用度。
目前，常用的高分子键合药辅料多为具有良好生物相容性的材料，如聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)等。其中，葡聚糖(又名右旋糖酐、红细胞生成素(EPO)等)是一类具有良好生物相容性的天然高分子多糖材料，在临床上是代血浆的主要成分，也是一种重要的药物辅料，在药物制剂中被广泛使用。在阿霉素键合药载体方面，申请号为201210512758.4的中国专利文献中，首先通过将不同的具有pH敏感性的酸酐对阿霉素进行修饰，然后将阿霉素键合到葡聚糖分子中，制备得到了具有不同pH敏感性的葡聚糖-酸酐-阿霉素键合药；并同时将具有肿瘤靶向效果的叶酸引入到所述键合药中。所述引入叶酸的键合药具有一定的pH敏感释放的能力。
为了提高生物相容性等，申请号为201310728141.0的中国专利文献中，可以将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与葡聚糖混合后进行反应，得到具有肟键结构的葡聚糖-阿霉素键合药；或者将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与葡聚糖及氰基硼氢化钠混合后进行反应，得到具有酰胺键结构的葡聚糖-阿霉素键合药。而目前，通过葡聚糖希夫碱键键合阿霉素、并直接自组装形成键合药纳米粒的研究还未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法，本发明提供的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒具有良好的生物相容性和pH敏感性，且其制备方法简单，利于应用。
本发明提供一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
优选的，6≤x≤12346；1≤y≤12346。
本申请提供一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
将阿霉素源和氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖在溶剂中进行反应，所述反应的温度为0℃～60℃，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒；
所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1和2所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
本申请还提供一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
将阿霉素源和cRGDfk及氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖在溶剂中进行反应，所述反应的温度为0℃～60℃，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒；
所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
优选的，所述氧化葡聚糖按照以下方法制备：
将葡聚糖和高碘酸钠在水中进行反应，得到氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖。
优选的，所述葡聚糖的分子量为1000g/mol～2000000g/mol。
优选的，所述溶剂为蒸馏水；所述阿霉素源为盐酸阿霉素；所述反应在pH值为6.5～8.5、优选为7.0～8.0的条件下进行。
优选的，所述反应的时间为3天～13天。
优选的，所述溶剂为二甲基亚砜；所述阿霉素源为阿霉素。
优选的，所述反应的时间为12h～160h。
与现有技术相比，本申请提供的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括：式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元。在本发明中，所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒为简单改性的天然高分子材料葡聚糖，具有良好的生物相容性；作为正在临床使用的抗肿瘤药物阿霉素具有式1结构，通过希夫碱键与葡聚糖键合，药物被键合而制成键合药纳米粒后，具有在肿瘤部位的EPR效应，能极大地降低其在体内循环过程中的毒副作用，并能够有效延长循环时间。本发明以抗肿瘤药物阿霉素作为疏水段，以未键合的葡聚糖链作为亲水段，通过自组装形成具有pH值敏感性的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒，在其被肿瘤细胞内吞以后，通过pH敏感希夫碱键的断裂，原药阿霉素在细胞内被释放，达到高效杀灭肿瘤细胞的目的。这一键合药纳米粒对于降低阿霉素的毒副作用和提高药效来说，具有积极的临床意义和应用前景。并且，本发明提供的是键合药纳米粒的一种简单的制备方法，利于应用。
另外，在本发明中，cRGDfk具有式3结构；由于其为具有肿瘤主动靶向作用的多肽分子，当本发明引入具有靶向功能的cRGDfk时，所述键合药纳米粒就具有了主动靶向的功能，能够更加高效的传递药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例4制得的键合药纳米粒与A549细胞培养1h后的激光共聚焦照片；
图2为本发明实施例5制备的键合药纳米粒的核磁表征图；
图3为本发明实施例5制得的键合药纳米粒的DLS表征数据；
图4为本发明实施例5制得的键合药纳米粒与A549细胞培养1h后的激光共聚焦照片；
图5为本发明实施例6制备的键合药纳米粒的核磁表征图；
图6为本发明实施例6制得的键合药纳米粒的DLS表征数据；
图7为本发明实施例9制得的键合药纳米粒在不同pH值条件下的药物累积释放曲线图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
本发明提供了一种通过希夫碱键键合的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，其具有良好的生物相容性和pH敏感性等特点。
在本发明中，所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元，其为葡聚糖单元，具有良好的生物相容性。所述第一重复单元的聚合度为x，作为优选，6≤x≤12346，更优选50≤x≤8000。
所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式II所示的第二重复单元，其为氧化开环后含醛基的氧化葡聚糖单元。在本发明中，所述第二重复单元的聚合度为y，优选1≤y≤12346，更优选10≤y≤6000。本发明聚合物纳米粒为葡萄糖单元与氧化葡萄糖单元交替构成的葡萄糖分子，且所述第一重复单元的聚合度x和第二重复单元的聚合度y满足：0.1≤x/y≤100。
在具有式II结构的第二重复单元中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种；当R1和R2中至少有一个为式1所示的基团，葡聚糖单元键合上阿霉素药物。在本发明中，阿霉素具有式1结构，其为正在临床使用的抗肿瘤药物；而式2所示的基团为醛基。原药阿霉素通过希夫碱键键合，在键合药纳米粒被肿瘤细胞内吞以后，通过pH敏感希夫碱键的断裂，原药阿霉素在细胞内被释放，达到高效杀灭肿瘤细胞的目的。这一键合药纳米粒对于降低阿霉素的毒副作用和提高药效来说，具有积极的临床意义和应用前景。
在本发明中，cRGDfk具有式3结构，其为具有肿瘤主动靶向作用的多肽分子，当本发明引入具有靶向功能的cRGDfk时，所述键合药纳米粒就具有了主动靶向的功能，能够更加高效的传递药物。在本发明的一个实施例中，R1为式2所示的基团，R2为式1所示的基团。在本发明的另一个实施例中，R1为式1所示的基团，R2为式3所示的基团。
本发明实施例提供的键合药纳米粒为红色固体粉末；粒径在100纳米以下。在本发明的一个实施例中，所述键合药溶于水后的半径为43纳米(由DLS粒径表征)；在本发明的另一个实施例中，R1为式1所示的基团，R2为式3所示的基团，所述带有主动靶向功能的键合药溶于水后的半径为34纳米(由DLS粒径表征)。
在本发明中，所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒为简单改性的天然高分子材料葡聚糖，具有良好的生物相容性。并且，本发明实施例提供的键合药纳米粒具有在肿瘤部位的EPR效应和主动靶向功能。阿霉素药物被键合而制成键合药纳米粒后，具有在肿瘤部位的EPR效应，能极大地降低其在体内循环过程中的毒副作用，并能够有效延长循环时间。当本发明引入具有靶向功能的cRGDfk时，所述键合药纳米粒就具有了主动靶向的功能，能够更加高效的传递药物。
相应的，本申请提供了一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
将阿霉素源和氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖在溶剂中进行反应，所述反应的温度为0℃～60℃，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒；
所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1和2所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
为了进一步引入具有靶向功能的靶向分子cRGDfk，本申请还提供了一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
将阿霉素源和cRGDfk及氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖在溶剂中进行反应，所述反应的温度为0℃～60℃，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒；
所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
本发明采用简单的制备方法，制得了一种葡聚糖衍生物与阿霉素的键合药纳米粒，其具有良好的生物相容性、pH敏感性、肿瘤部位EPR效应以及较小的毒副作用等。
本发明实施例将一定质量的氧化葡聚糖和阿霉素源在溶剂中反应，可以抗肿瘤药物阿霉素作为疏水段，以未键合药物的葡聚糖链作为亲水段，通过自组装形成具有pH敏感性的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒。
本发明以氧化葡聚糖为原料，其氧化度为1％～91％，优选为5％～50％；此处，所述氧化度是指100个葡聚糖单元中所含醛基的个数的百分含量。在本发明中，所述氧化葡聚糖的分子量优选为6000g/mol～2000000g/mol。本发明对所述氧化葡聚糖的来源没有特殊限制，优选按照以下方法制备：
将葡聚糖和高碘酸钠在水中进行反应，得到氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖。
本发明实施例将葡聚糖与高碘酸钠在水中进行反应，所述反应优选在避光和搅拌的条件下进行，一段时间后，得到具有一定醛基含量的氧化葡聚糖。
在本发明实施例中，所述葡聚糖的分子量优选为1000g/mol～2000000g/mol，更优选为6000g/mol～2000000g/mol。在本发明的一个实施例中，将一定质量的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入一定比例的高碘酸钠进行反应，并避光搅拌反应一段时间。所述葡聚糖水溶液的浓度优选为0.1g/L～200g/L；所述葡聚糖水溶液与高碘酸钠的质量比优选为(0.5～10)：1。
本发明制备氧化葡聚糖的反应的温度优选为4℃～50℃；时间优选为0.5h～5h。之后，本发明实施例将所得反应溶液加入到透析袋中透析一定时间，并定时换水；最后将透析后的溶液冻干，得到具有一定醛基含量的氧化葡聚糖产品。
得到氧化葡聚糖后，本发明实施例将氧化葡聚糖和阿霉素源及溶剂混合，在温度为0℃～60℃、优选为20℃～40℃的条件下进行反应，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒。其中，所述阿霉素源包括但不限于阿霉素和盐酸阿霉素，而盐酸阿霉素即为本领域技术人员熟知的阿霉素盐酸盐。在本发明的实施例中，所述阿霉素源和葡聚糖的质量比为(1：99)～(50：50)。
在本发明中，所述溶剂为反应溶剂，可以为蒸馏水如二次水；也可以为二甲基亚砜，优选为干燥的二甲基亚砜。在本发明的一个实施例中，将一定质量的氧化葡聚糖和盐酸阿霉素充分溶解于二次水中，优选避光搅拌至全部溶解，通过反应制得葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒。其中，可以先将氧化葡聚糖加入到二次水中，充分溶解后，再加入盐酸阿霉素固体进行溶解、反应。所述反应优选在pH值为6.5～8.5、优选为7.0～8.0的条件下进行；可以用一定量的氢氧化钠溶液调节反应液的pH值在上述范围。所述反应的时间优选为3天～15天，更优选为5天～12天。
在本发明的另一个实施例中，将一定质量的氧化葡聚糖和阿霉素均加入到干燥的二甲基亚砜中，优选在避光和搅拌的条件下进行反应，制得葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒。其中，可以先将氧化葡聚糖加入到干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，再加入一定质量的阿霉素固体进行反应。所述反应的时间优选为12h～160h，更优选为48h～96h。之后，本发明优选在搅拌的情况下加入pH值为6.0～8.5的缓冲溶液，继续搅拌一定时间。所述加入的缓冲溶液的体积优选为二甲基亚砜体积的0.5～10倍，更优选为1～6倍；所述加入的缓冲溶液优选为磷酸盐缓冲溶液。
另外，得到氧化葡聚糖后，本发明实施例还可将氧化葡聚糖、阿霉素源和cRGDfk及溶剂混合，在温度为0℃～60℃、优选为20℃～40℃的条件下进行反应，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒。其中，cRGDfk为本领域技术人员熟知的多肽分子。在本发明的实施例中，所述阿霉素源和多肽的质量比可为25:5、25:10、20:5、10:1。
本发明加入一定质量的cRGDfk进行反应，引入具有靶向功能的靶向分子，增加了键合药纳米粒的主动靶向的功能，能够更加高效的传递药物。本发明对靶向分子cRGDfk和阿霉素源的加入顺序没有特殊的限制，且反应的时间等条件与上文没有引入cRGDfk的技术方案中的条件相同，在此不再赘述。
在本发明的一个实施例中，可以先将所述氧化葡聚糖和盐酸阿霉素在水中反应，反应1天～5天，然后加入cRGDfk，继续反应5～10天。在本发明的另一个实施例中，可以先将所述氧化葡聚糖和cRGDfk在二甲基亚砜中反应，反应12h～36h，然后加入阿霉素固体，继续反应24h～120h，再加入相应体积的缓冲溶液。
反应一定时间后得到反应液，本申请实施例将其装入透析袋中透析一定时间，并定时换水。最后将透析后的反应液冻干，得到呈红色固体粉末状的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒产物。在本发明中，所述透析优选在避光的条件下进行；所述透析的时间优选为2天～3天。所述透析的pH值优选为6.5～8.5，更优选为7.0～8.0。
本发明对所得产物的结构进行核磁表征，结果表明，所述产物为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药；键合药量可高达17.8％，药物键合效率可为71.2％。另外，cRGDfk也能键合到葡聚糖分子上。按照本领域常用的方法，本发明将所得产物溶于水后进行DLS粒径表征。结果表明，本发明能够制得粒径在100纳米以下的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
本发明将所得产物进行不同pH值条件下的药物累积释放研究，结果表明，所述键合药纳米粒具有良好的pH敏感性。本发明将所得产物中阿霉素的浓度固定为0.01g/L，将其与人肺腺癌细胞(A549)共培养1h，并进行激光共聚焦分析，分析仪器为Carl Zeiss LSM 780。结果表明，所述键合药纳米粒能够进入细胞内；另外，带有多肽cRGDfk基团的键合药纳米粒能够更快地进入肿瘤细胞内，从而更加高效地传递药物。
为了进一步理解本申请，下面结合实施例对本申请提供的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法进行具体地描述。
实施例1
将300mg分子量为6000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入50mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为21％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，表1为本发明实施例1～15和比较例提供的键合药合成的投料比例。将80mg分子量为6000g/mol、氧化度为21％的氧化葡聚糖加入到10mL干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，加入20mg阿霉素固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应24小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
表1 本发明实施例1～15和比较例提供的键合药合成的投料比例
实施例2
将300mg分子量为6000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入30mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应2h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为19％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将90mg分子量为20000g/mol、氧化度为19％的氧化葡聚糖加入到10mL干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，加入10mg阿霉素固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应36小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
实施例3
将300mg分子量为20000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入30mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应2h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为19％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将89mg分子量为20000g/mol、氧化度为19％的氧化葡聚糖加入到10mL干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，加入10mg阿霉素固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应24小时；再加入1mgcRGDfk固体，继续室温下避光搅拌48小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
实施例4
将300mg分子量为40000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入40mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为22％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将65mg分子量为40000g/mol、氧化度为22％的氧化葡聚糖加入到10mL干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，加入10mgcRGDfk固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应24小时；再加入25mg阿霉素固体，继续室温下避光搅拌72小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物。
所述产物为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒；本发明按照上文所述的方法将其与A549细胞共培养并进行分析，结果参见图1，图1为本发明实施例4制得的键合药纳米粒与A549细胞培养1h后的激光共聚焦照片。图1中，较低灰度(蓝色)处代表细胞核，细胞核周围(红色)处代表阿霉素。结果表明，所述键合药纳米粒能够进入细胞内，并释放药物。
实施例5
将300mg分子量为40000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入40mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为22％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将75mg分子量为40000g/mol、氧化度为22％的氧化葡聚糖加入到10mL干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，加入25mg阿霉素固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应72小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物。
本发明对所得产物的结构进行核磁表征，结果参见图2，图2为本发明实施例5制备的键合药纳米粒的核磁表征图。由图2可知，阿霉素已成功地键合到了葡聚糖分子上，所述产物为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药。键合药量为17.8％，药物键合效率为71.2％。
按照本领域常用的方法，本发明将所得产物溶于水后进行DLS粒径表征。结果参见图3，图3为本发明实施例5制得的键合药纳米粒的DLS表征数据。由图3可知，所得键合药溶于水后的半径为43纳米。
本发明按照上文所述的方法将所得产物与A549细胞共培养并进行分析，结果参见图4，图4为本发明实施例5制得的键合药纳米粒与A549细胞培养1h后的激光共聚焦照片。图4中，较低灰度(蓝色)处代表细胞核，细胞核周围(红色)处代表阿霉素。结果表明，所述键合药纳米粒能够进入细胞内，并释放药物。
另外与图4相比，图1中细胞内红色更亮一些。表明带有多肽cRGDfk基团的键合药纳米粒能够更快地进入细胞内，从而更加高效地传递药物。
实施例6
将300mg分子量为40000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入40mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为22％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将70mg分子量为40000g/mol、氧化度为22％的氧化葡聚糖加入到10mL干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，加入5mgcRGDfk固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应24小时；再加入25mg阿霉素固体，继续室温下避光搅拌48小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物。
本发明对所得产物的结构进行核磁表征，结果参见图5，图5为本发明实施例6制备的键合药纳米粒的核磁表征图。由图5可知，阿霉素和cRGDfk均已成功地键合到了葡聚糖分子上，所述产物为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药。键合药量为16.9％，药物键合效率为67.6％。
按照本领域常用的方法，本发明将所得产物溶于水后进行DLS粒径表征。结果参见图6，图6为本发明实施例6制得的键合药纳米粒的DLS表征数据。由图6可知，所得带有主动靶向功能的键合药溶于水后的半径为34纳米。
图3和图6表明，通过本发明所述方法能够制备得到粒径在100纳米以下的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
实施例7
将300mg分子量为100000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入300mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为66％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将80mg分子量为100000g/mol、氧化度为66％的氧化葡聚糖加入到10mL干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，加入20mg阿霉素固体，在60℃的温度下避光搅拌进行反应，反应12小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
实施例8
将300mg分子量为100000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入150mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为49％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将50mg分子量为100000g/mol、氧化度为49％的氧化葡聚糖加入到10mL干燥的二甲基亚砜中，充分溶解后，加入50mg阿霉素固体，在4℃的温度下避光搅拌进行反应，反应120小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
实施例9
将300mg分子量为100000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入60mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为23％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将90mg分子量为100000g/mol、氧化度为23％的氧化葡聚糖加入到10mL二次水中，充分溶解后，加入10mg盐酸阿霉素固体，用浓度为0.1M的NaOH溶液调节所得溶液的pH值为7.0～8.0，在室温下避光搅拌进行反应，反应7天。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物。
所述产物为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒；键合药量为4.0％，药物键合效率为40％。
本发明将所得产物进行不同pH值条件下的药物累积释放研究，结果参见图7，图7为本发明实施例9制得的键合药纳米粒在不同pH值条件下的药物累积释放曲线图。从图7可以看出，pH值下降时，药物释放速度明显加快。表明该键合药纳米粒具有良好的pH敏感性，较低的pH值条件可以促使希夫碱键断裂，从而加快阿霉素的释放。
实施例10
将300mg分子量为100000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入20mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为12％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将80mg分子量为100000g/mol、氧化度为12％的氧化葡聚糖加入到10mL二次水中，充分溶解后，加入20mg盐酸阿霉素固体，用浓度为0.1M的NaOH溶液调节所得溶液的pH值为7.0～8.0，在室温下避光搅拌进行反应，反应7天。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物。
所述产物为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒；键合药量为9.3％，药物键合效率为46.5％。
实施例11
将300mg分子量为100000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入20mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为12％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将80mg分子量为100000g/mol、氧化度为12％的氧化葡聚糖加入到10mL二次水中，充分溶解后，加入20mg盐酸阿霉素固体，用浓度为0.1M的NaOH溶液调节所得溶液的pH值为7.0～8.0，在20℃的温度下避光搅拌进行反应，反应5天；然后加入5mgcRGDfk固体，在20℃的温度下继续避光搅拌进行反应，反应7天。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物。
所述产物为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒；键合药量为8.1％，药物键合效率为40.5％。
实施例12
将300mg分子量为100000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入15mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为7.8％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将80mg分子量为100000g/mol、氧化度为7.8％的氧化葡聚糖加入到10mL二次水中，充分溶解后，加入20mg盐酸阿霉素固体，用浓度为0.1M的NaOH溶液调节所得溶液的pH值为7.0～8.0，在35℃的温度下避光搅拌进行反应，反应7天。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物。
所述产物为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒；键合药量为6.4％，药物键合效率为32％。参见表2，表2为本发明实施例5、6和9～12制备的键合药药物键合效率。从表2可以看出，以油相为溶剂所得键合药的键合效率略高于水相合成方法的药物键合效率。
表2 本发明实施例5、6和9～12制备的键合药药物键合效率
实施例13
将300mg分子量为100000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入10mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为5.4％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将99mg分子量为100000g/mol、氧化度为5.4％的氧化葡聚糖加入到10mL二甲基亚砜中，充分溶解后，加入1mg阿霉素固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应72小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
实施例14
将300mg分子量为200000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入50mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为21％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将80mg分子量为200000g/mol、氧化度为21％的氧化葡聚糖加入到10mL二甲基亚砜中，充分溶解后，加入20mg阿霉素固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应72小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
实施例15
将300mg分子量为500000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入45mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为19％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将80mg分子量为500000g/mol、氧化度为19％的氧化葡聚糖加入到10mL二甲基亚砜中，充分溶解后，加入20mg阿霉素固体，在50℃的温度下避光搅拌进行反应，反应72小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为通过希夫碱键键合的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒。
比较例
将300mg分子量为2000000g/mol的葡聚糖用二次水充分溶解后，加入60mg高碘酸钠，并在室温避光搅拌反应1.5h；之后将得到的反应溶液加入到透析袋中透析48h，换5次水；最后将透析后的溶液冻干，得到氧化度为27％的氧化葡聚糖产品。
参见表1，将70mg分子量为2000000g/mol、氧化度为27％的氧化葡聚糖加入到10mL二甲基亚砜中，充分溶解后，加入30mgcRGDfk固体，在室温下避光搅拌进行反应，反应60小时；之后在搅拌的情况下缓慢加入10mL浓度为5mM的磷酸盐缓冲溶液，继续搅拌2小时。将得到的反应液避光透析2～3天，并定时换水，保持透析液的pH值为7.0～8.0。最后将得到的暗红色透析液冻干，得到红色固体粉末产物，其为葡聚糖-cRGDfk键合物。
由以上实施例可知，本申请提供的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括：式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元。在本发明中，所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒为简单改性的天然高分子材料葡聚糖，具有良好的生物相容性；作为正在临床使用的抗肿瘤药物阿霉素具有式1结构，通过希夫碱键与葡聚糖键合，药物被键合而制成键合药纳米粒后，具有在肿瘤部位的EPR效应，能极大地降低其在体内循环过程中的毒副作用，并能够有效延长循环时间。本发明以抗肿瘤药物阿霉素作为疏水段，以未键合的葡聚糖链作为亲水段，通过自组装形成具有pH值敏感性的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒，在其被肿瘤细胞内吞以后，通过pH敏感希夫碱键的断裂，原药阿霉素在细胞内被释放，达到高效杀灭肿瘤细胞的目的。这一键合药纳米粒对于降低阿霉素的毒副作用和提高药效来说，具有积极的临床意义和应用前景。并且，本发明提供的是键合药纳米粒的一种简单的制备方法，利于应用。
另外，在本发明中，cRGDfk具有式3结构；由于其为具有肿瘤主动靶向作用的多肽分子，当本发明引入具有靶向功能的cRGDfk时，所述键合药纳米粒就具有了主动靶向的功能，能够更加高效的传递药物。
Claims (10)
1.一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
2.根据权利要求1所述的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，其特征在于，6≤x≤12346；1≤y≤12346。
3.一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
将阿霉素源和氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖在溶剂中进行反应，所述反应的温度为0℃～60℃，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒；
所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1和2所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
4.一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
将阿霉素源和cRGDfk及氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖在溶剂中进行反应，所述反应的温度为0℃～60℃，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒；
所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元：
式II中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为x，所述第二重复单元的聚合度为y，0.1≤x/y≤100。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述氧化葡聚糖按照以下方法制备：
将葡聚糖和高碘酸钠在水中进行反应，得到氧化度为1％～91％的氧化葡聚糖。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖的分子量为1000g/mol～2000000g/mol。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为蒸馏水；所述阿霉素源为盐酸阿霉素；所述反应在pH值为6.5～8.5的条件下进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为3天～13天。
9.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜；所述阿霉素源为阿霉素。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12h～160h。
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