CN108578712A - 一种聚合物-药物偶联物及其制备方法 - Google Patents

一种聚合物-药物偶联物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108578712A
CN108578712A CN201810453554.5A CN201810453554A CN108578712A CN 108578712 A CN108578712 A CN 108578712A CN 201810453554 A CN201810453554 A CN 201810453554A CN 108578712 A CN108578712 A CN 108578712A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tpgs
sorafenib
dmso
solvent
nhs
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810453554.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108578712B (zh
Inventor
王凯峰
陈艺丹
吴式琇
余波
张晓敏
莫丽钦
陈碧
龚琳燕
杨斐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningbo Hangzhou Bay Hospital
Original Assignee
Hangzhou tumour hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou tumour hospital filed Critical Hangzhou tumour hospital
Priority to CN201810453554.5A priority Critical patent/CN108578712B/zh
Publication of CN108578712A publication Critical patent/CN108578712A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108578712B publication Critical patent/CN108578712B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供一种TPGS‑索拉非尼偶联物及其合成方法。该偶联药物在水中可自组装形成以索拉非尼为疏水内核，TPGS为亲水外壳的胶束，不仅能够提高索拉非尼溶解度和抗肿瘤效果，降低其耐药性。TPGS‑索拉非尼偶联药物，是由TPGS与琥珀酸酐(SA)通过开环反应活化，得到羧基修饰的中间体TPGS‑SA，然后再通过经典碳二亚胺偶联反应实现了TPGS‑SA与的索拉非尼的连接，最终得到TPGS‑索拉非尼。

Description

一种聚合物-药物偶联物及其制备方法
技术领域:
本发明涉及药物领域，特别涉及TPGS-索拉非尼偶联物及其制备方法。
背景技术:
聚合物-药物偶联是药物修饰的主要策略之一，通过这种方式可以增加它们的溶解度，渗透性和稳定性，同时也可能增加其生物学活性。这样的策略是基于一个中心假设，即药物的分子结构可以被修改以制造类似物质，它们与化合物的化学性质不同，但是产生相似甚至更好的生物效应。聚合物-药物偶联可显着改变治疗剂的生物分布，从而改善其药代动力学和药效学，增加其治疗效果并减少其副作用，并避免多药耐药性的产生。耐药性的产生主要是由于细胞膜中MDR转运蛋白(例如p-糖蛋白(p-gp))的过表达所引起的。MDR的解决方案是应用MDR转运蛋白抑制剂，如环孢菌素A，但它也可能抑制机体免疫系统，从而导致医疗并发症。相反，它采用高科技，如纳米技术，包括聚合物-药物偶联，来设计药物避免被p-糖蛋白识别。聚合物-抗癌药物偶联已被深入研究，一些前药显示出了希望。合成聚合物如N-(2- 羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物，聚(乙二醇)(PEG)和聚(L-谷氨酸)(PGA) 主要被利用作为抗癌药物的载体，如多柔比星，紫杉醇，喜树碱和铂酸盐。
维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate，TPGS)是天然维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯(vitamin E succinate，VES)与聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)通过酯化反应制得。TPGS作为一种新型非离子表面活性剂已被FDA批准为安全的药用辅料，可以作为乳化剂、增溶剂、稳定剂、增塑剂等应用于药物制剂中。近年来，很多研究发现TPGS除了可以作为药用辅料外，还具有很多独有的特性，如作为吸收促进剂、黏膜免疫佐剂及多药耐药逆转剂等，TPGS也可以应用于前体药物、胶束、脂质体、TPGS-共聚物载体来提高制剂的溶解度、渗透性及稳定性，从而实现缓、控释及靶向作用，促进药物的吸收。P-糖蛋白(P-gp)是ATP依赖性外排泵，在多药耐药肿瘤细胞和血脑屏障上均有高度表达。P-糖蛋白的药物外排作用参与了肿瘤多药耐药性，降低了药物在脑内的浓度。因此，TPGS作为P-糖蛋白抑制剂则可以抑制P-糖蛋白的药物外排作用，从而逆转肿瘤多药耐药性，增加药物的脑摄取量。专利(申请号：201710732346.4) 中提到TPGS在肝癌中具有抗肿瘤作用，TPGS的加入显著增加了细胞凋亡。近年来多数研究也证实TPGS还具有一定的生物活性，体内外结果证明TPGS可选择性的杀伤肿瘤细胞，包括胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤细胞，且对正常细胞无作用。
索拉非尼(Sorafenib)是一种新型多靶点药物，可显著延长晚期肾癌、原发性肝癌患者的生存期，成为治疗肝癌和肾癌首选化疗药物，同时也可用于非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌等治疗。索拉非尼溶解度差，疏水性极强。为提高其在水中的溶解度，临床将其制成甲苯磺酸盐，但水溶性仍较差，口服生物利用度低，不足10％，且饮食对其吸收影响明显。索拉非尼临床剂量大，不适用于吞咽困难的晚期肝癌患者；索拉非尼副作用明显，包括高血压、手足皮肤反应以及包括胃出血在内的胃肠道反应。现有的有关索拉非尼制剂的报道，载药量大多较低，因此，当前仍迫切需要提供一种替代性的索拉非尼药物产品，以满足安全高效的要求。中国专利(申请号：201410778721.5)公开了一种索拉非尼脂质体，显著提高了生物利用率，性质稳定，包封率可达到96％以上。中国专利(申请号：201510641732.3)通过加入具有乙酸乙烯酯基团的高分子助溶剂，来提高索拉非尼的溶解度和生物利用度。现有的报道中，多数是采用剂型改造的方法，通过TPGS-索拉非尼偶联物的方法来增加索拉非尼的溶解度和生物利用度至今还没有报道。
发明概述:
本发明的目的是提供一种TPGS-索拉非尼偶联物及其合成方法。该偶联药物在水中可自组装形成以索拉非尼为疏水内核，TPGS为亲水外壳的胶束，不仅能够提高索拉非尼溶解度和抗肿瘤效果，降低其耐药性。而且最终制剂不含增溶剂和有机溶剂，增加了用药的安全性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
TPGS-索拉非尼偶联药物，是由TPGS与琥珀酸酐(SA)通过开环反应活化，得到羧基修饰的中间体TPGS-SA，然后再通过经典碳二亚胺偶联反应实现了TPGS-SA与的索拉非尼的连接，最终得到TPGS-索拉非尼。合成反应路线如下所示。
所述的D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)分子量为500～13000，其结构式如下式所示
所述的TPGS-索拉非尼偶联物的制备方法，其特征在于步骤和条件如下：
(1)TPGS与琥珀酸酐(SA)通过开环反应活化
称取TPGS和SA加入反应瓶中，二者的摩尔比为1:1～5:1，再称取，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，与TPGS的摩尔比为1:1-1:4，在氮气保护下，加入二氯甲烷(DCM)，TPGS的质量与DCM的体积(mL)的配比1:5～1:20，0-30℃条件下搅拌反应24h，反应终止后，过滤，旋干溶剂，加入无水乙醚，析出固体，之后-20℃冷冻过夜，过滤，固体加DMSO溶解后透析提纯48h(乙醇作为溶剂)，之后纯水做溶剂透析24h，后处理得到TPGS-SA。
(2)中间体TPGS-NHS的制备
氮气保护下，称取TPGS-SA，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)二者的摩尔比为1:1～1:6，然后加入二环己基碳二亚胺(DCC)，与TPGS的摩尔比为1:1～1:5，加入反应瓶中，加入DCM，TPGS的质量与DCM的体积(mL)的配比1:5～1:20，室温搅拌反应24h，反应终止后，过滤，旋干溶剂，加入无水乙醚，析出固体，之后-20℃冷冻过夜，过滤，固体加DMSO溶解后透析提纯48h(乙醇作为溶剂)，之后纯水做溶剂透析24h，冷冻干燥得到TPGS-NHS。
(3)最终产品TPGS-索拉非尼的制备
氮气保护下，上述中间体TPGS-NHS加入反应瓶中，加入DMSO，TPGS-NHS的质量与DMSO的体积(mL)的配比为1:5～1:20。索拉非尼溶解在DMSO中，的质量与DMSO的体积 (mL)的配比为1:10～1:20。将索拉非尼的DMSO溶液滴加到上述中间体溶液中，TPGS-NHS 与索拉非尼的摩尔比为1:1～10:1，溶液室温搅拌24h。之后反应液透析提纯48h(乙醇作为溶剂)，之后纯水做溶剂透析24h，后处理即可得到产品。
其制备过程中用到的溶剂均为无水溶剂。
所述的合成方法不限于TPGS与索拉非尼的偶联，也可以用于TPGS与其他药物的偶联。
本发明的TPGS-索拉非尼偶联物在水相中可以明显的改善索拉非尼的溶解性，因此可以更有效地方式输送到癌症患者体内。
本发明的TPGS-索拉非尼偶联物可以各种形式应用。例如可以制成可注射的药物或以粉末使用，也可以与药物稀释剂、载体或赋形剂混合，形成药物组合物。可以静脉，口服或其他途径向患者给药。
附图说明:
图1 TPGS的核磁氢谱图
图2 TPGS-SA的核磁氢谱图
图3 TPGS-索拉非尼的核磁氢谱图
图4 TPGS-索拉非尼质谱图
具体实施方式:
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：TPGS-索拉非尼的合成
(1)TPGS-SA的制备
称取0.3g(0.2mmol)的TPGS，SA 0.1g(0.8mmol，4eq)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.03g(0.2mmol，1eq)加入反应瓶中，氮气保护下，加入DCM 2ml，室温搅拌反应24h，反应终止后，过滤，旋干溶剂，加入无水乙醚，析出固体，之后-20℃冷冻过夜，过滤，固体加 DMSO溶解后透析提纯48小时(乙醇作为溶剂)，之后纯水做溶剂透析24小时，后处理得到TPGS-SA。
(2)中间体TPGS-NHS的制备
氮气保护下，称取TPGS-COOH 0.32g(0.2mmol)，NHS 0.1g(0.8mmol，4eq)，DCC0.164g(0.8mmol，4eq)加入反应瓶中，加入DCM 2ml，室温搅拌反应24h，反应终止后，过滤，旋干溶剂，加入无水乙醚，析出固体，之后-20℃冷冻过夜，过滤，固体加DMSO溶解后透析提纯48h(乙醇作为溶剂)，之后纯水做溶剂透析24h，冷冻干燥得到TPGS-NHS。
(3)产品TPGS-索拉非尼的制备
氮气保护下，上述中间体TPGS-NHS加入反应瓶中，加入DMSO 1ml，之后滴加Sorafenib 93mg(0.2mmol)在1ml DMSO中的溶液，室温搅拌24h。之后反应液透析提纯48h(乙醇作为溶剂)，之后纯水做溶剂透析24h，后处理即可得到产物TPGS-索拉非尼。

Claims (6)

1.一种TPGS-索拉非尼偶联药物，其特征在于：TPGS通过化学衍生，与索拉非尼上的酰胺上的氢发生取代反应后得到TPGS-索拉非尼偶联物。
2.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于：TPGS中PEG分子量在500-5000之间。
3.制备权利要求1-2任一项所述偶联物的方法，其特征在于：以TPGS与索拉非尼为原料，二氯甲烷或DMSO为溶剂，琥珀酸酐(SA)为羧基化试剂，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)为偶联试剂，二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水试剂所得到的产物。
4.如权利要求3所述的偶联物制备方法，其特征在于：TPGS和SA的摩尔比为1:1～5:1，DMAP与TPGS的摩尔比为1:1～1:4，加入的溶剂DCM，TPGS的质量与DCM的体积(mL)的配比1:5～1:20，0～30℃条件下搅拌反应24h。
5.如权利要求3-4所述的偶联物制备方法，其特征在于：中间产物TPGS-SA与NHS的摩尔比为1:1～1:6，DCC与TPGS的摩尔比为1:1～1:5，加入反应瓶中，加入DCM，TPGS的质量与DCM的体积(mL)的配比1:5～1:20。
6.如权利要求3-5所述的偶联物制备方法，其特征在于：中间体TPGS-NHS的质量与溶剂DMSO的体积(mL)的配比为1:5～1:20。索拉非尼溶解在DMSO中，的质量与DMSO的体积(mL)的配比为1:10～1:20。将索拉非尼的DMSO溶液滴加到上述中间体溶液中，TPGS-NHS与索拉非尼的摩尔比为1:1～10:1。
CN201810453554.5A 2018-05-14 2018-05-14 一种聚合物-药物偶联物及其制备方法 Active CN108578712B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810453554.5A CN108578712B (zh) 2018-05-14 2018-05-14 一种聚合物-药物偶联物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810453554.5A CN108578712B (zh) 2018-05-14 2018-05-14 一种聚合物-药物偶联物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108578712A true CN108578712A (zh) 2018-09-28
CN108578712B CN108578712B (zh) 2021-08-24

Family

ID=63636899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810453554.5A Active CN108578712B (zh) 2018-05-14 2018-05-14 一种聚合物-药物偶联物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108578712B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110101872A (zh) * 2019-06-13 2019-08-09 成都大学 一种还原敏感性纳米胶束及其制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9016221B2 (en) * 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
CN105343006A (zh) * 2015-12-02 2016-02-24 北京大学 一种载难溶性药物的纳米骨架系统及其制备方法和应用
CN107158399A (zh) * 2017-05-31 2017-09-15 重庆大学 两亲性纳米药物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9016221B2 (en) * 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
CN105343006A (zh) * 2015-12-02 2016-02-24 北京大学 一种载难溶性药物的纳米骨架系统及其制备方法和应用
CN107158399A (zh) * 2017-05-31 2017-09-15 重庆大学 两亲性纳米药物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
曾戎 等: "《生物医用仿生高分子材料》", 31 October 2010, 华南理工大学出版社 *
李正化: "《药物化学 第3版》", 31 October 1993 *
贾娴: "《国家执业药师资格考试药物化学过关全攻略》", 31 March 2008, 辽宁科学技术出版社 *
高雅晗 等: "聚乙二醇1000 维生素E 琥珀酸酯-米托蒽醌前药胶束的制备及其抗肿瘤活性", 《中国药科大学学报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110101872A (zh) * 2019-06-13 2019-08-09 成都大学 一种还原敏感性纳米胶束及其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108578712B (zh) 2021-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wan et al. Structure‐guided engineering of cytotoxic cabazitaxel for an adaptive nanoparticle formulation: Enhancing the drug safety and therapeutic efficacy
CN101234204B (zh) 高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法
CN102600063B (zh) 一种高载药量姜黄素胶束的制备方法
Luo et al. Co-delivery of paclitaxel and STAT3 siRNA by a multifunctional nanocomplex for targeted treatment of metastatic breast cancer
CN108144067B (zh) 四价铂化合物-双环双键两亲性聚合物前药、其纳米胶束及制备方法和应用
WO2009142326A1 (ja) ドセタキセル高分子誘導体、並びにその製造方法及びその用途
CN105315455B (zh) 谷氨酸修饰的聚乙二醇单硬脂酸酯的制备及其在靶向药物传递中的应用
CN102406946B (zh) 高分子阿霉素键合药及其制备方法
Shang et al. Enhancing cancer chemo-immunotherapy by biomimetic nanogel with tumor targeting capacity and rapid drug-releasing in tumor microenvironment
CN105902520B (zh) 一种基于果胶与多臂聚乙二醇的纳米药物共同递送系统的制备方法
CN105214098A (zh) 含聚氨基酸和聚磷酸胆碱的药物载体及其制备方法和应用
CN107137716A (zh) 一种聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元载药纳米粒子的制备
Xu et al. Transferrin and tocopheryl-polyethylene glycol-succinate dual ligands decorated, cisplatin loaded nano-sized system for the treatment of lung cancer
CN102379848A (zh) 一种紫杉醇免疫纳米脂质体及其制备方法和用途
Song et al. Oligochitosan-pluronic 127 conjugate for delivery of honokiol
CN106176602A (zh) 一种靶向作用于胃癌组织的多西紫杉醇壳聚糖纳米胶束及制备方法和应用
CN108578712A (zh) 一种聚合物-药物偶联物及其制备方法
KR101429668B1 (ko) 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법
CN103012778B (zh) 一种具有肿瘤主动靶向性的水溶性紫杉醇聚合物
CN106317067B (zh) 一种抗肿瘤药物偶联物、制备方法、制剂和应用
CN106361697A (zh) 一种含有布洛芬的载紫杉醇胶束聚合物、制剂及制备方法
WO2007134533A1 (fr) Intermédiaire médical soluble de 20(r)-ginsenoside rg3 et procédé correspondant
CN105879051A (zh) 一种自组装的核壳结构纳米药物的制备及应用
CN113461754B (zh) 一种碱基修饰的阿霉素前药及其制备方法和应用
CN103656669A (zh) 基于复合胶束的纳米载体、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210802

Address after: 1155 Binhai 2nd Road, Hangzhou Bay New District, Ningbo, Zhejiang 315000

Applicant after: Ningbo Hangzhou Bay Hospital

Address before: 310002 No. 34, Yanguan lane, Hangzhou, Zhejiang

Applicant before: HANGZHOU CANCER Hospital

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant