CN101234204B - 高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法 - Google Patents
高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101234204B CN101234204B CN200810050407XA CN200810050407A CN101234204B CN 101234204 B CN101234204 B CN 101234204B CN 200810050407X A CN200810050407X A CN 200810050407XA CN 200810050407 A CN200810050407 A CN 200810050407A CN 101234204 B CN101234204 B CN 101234204B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adriamycin
- medicine
- bonding
- high molecule
- polyethylene glycol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法。该键合药由聚乙二醇-聚乳酸的嵌段共聚物和阿霉素键合而成。首先在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在下，与阿霉素进行酰胺化反应，得到高分子阿霉素键合药。该键合药具有两亲性，因而能够在水溶液中自组装制成核-壳结构的纳米胶囊。阿霉素被包裹在胶囊的内部，起到隔离和保护的作用，克服了现有阿霉素制剂体内循环时间短、用药量大、过敏反应严重等缺点。而且纳米粒子可望在血液循环中通过所谓的“增强的渗透和滞留效应”在肿瘤部位聚集，提高阿霉素对肿瘤部位的靶向作用。
Description
技术领域
本发明涉及可生物降解的高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法。
背景技术
阿霉素的分子结构式如下所示：
它是一种蒽环类抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制主要是阿霉素不经分子嵌入DNA而抑制核酸的合成。主要用于治疗肺癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞癌、急性白血病和恶性淋巴瘤等，也可用于治疗胃癌、肝癌、食管癌、宫颈癌等。目前临床给药多为静脉滴注，但阿霉素不能透过血脑屏障，且静注后该药迅速分布全身，对骨髓和心脏都有较为严重的毒副作用。同时静注给药用药量大，在病灶部位作用效率低。
研究阿霉素的新剂型一直是研究者关注的热点。人们探索了多种阿霉素药物输送系统：脂质体、乳剂、微球、纳米药物载体、阿霉素超细纤维等。中国专利CN-99105727公开了一种生产盐酸阿霉素脂质体注射剂的方法及其产品；中国专利CN-1686987A公开了一种阿霉素磁性药物微球；中国专利CN-1476896A公开了一种阿霉素纳米药物载体；中国专利CN-97107079公开了一种阿霉素缓释体内植入药物及其制备方法。但脂质体注射剂、微球及体内植入缓释剂等药物剂型都会有载药量低及药物突释等问题。
纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向，药物主要通过包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。纳米技术用于药物研究，国外已进行了多年的工作，其粒径范围较宽，多在100-1000nm范围，称为纳米胶束或纳米胶囊。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径(6-8μm)还小，因而可比较容易地进入人体的各种组织器官中进行控制释放，大幅提高药物的生物利用度。
最近，聚合物键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓“聚合物键合药”，就是将药物分子用共价键结合到高分子上，制成一定的剂型，采用相应的给药方式，将高分子连同药物送到病人体内，在生理条件下，药物分子从高分子上解离下来，发挥治疗或诊断的作用。药物与高分子键合后可以改善亲油性药物的亲水性，在高分子的保护下，药物可以免受生理环境中酶和免疫系统的攻击，达到缓释和长效的目的。需要特别指出的是，如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束，药物一般处于胶束的内核，由于与高分子结合牢固，一般不会通过扩散从胶束中逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上的不稳定造成的药物突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。
在发明人已经申请的中国专利(中国专利申请号200410011176.3和200610016559.9)中，公开了两种紫杉醇高分子键合药。本发明中利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和阿霉素键合的方法，制备了一种新的阿霉素高分子键合药。该药具有两亲性，在水溶液中能够自组装得到稳定的载有阿霉素的胶囊，克服了现有阿霉素制剂过敏反应严重和突释等缺点；并且得到的胶束的粒径为纳米级，可望在血液循环中通过所谓的“增强的渗透和滞留效应”(EPR)在肿瘤部位聚集，提高阿霉素对肿瘤部位的靶向作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种可生物降解的高分子阿霉素键合药，其中的生物降解高分子为聚乙二醇(PEG)和聚乳酸(PLA)的两嵌段共聚物PEG-PLA或三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA，将聚乳酸(PLA)段的端羟基转化成端羧基，通过端羧基与阿霉素(Dox)的氨基相连得到高分子阿霉素键合药PEG-PLA-Dox或Dox-PLA-PEG-PLA-Dox，其中聚乙二醇段的数均分子量400-5000，两嵌段共聚物中的聚乳酸段的分子量或三嵌段共聚物中的两个聚乳酸段的数均分子量之和为1000-10000，阿霉素在键合药中的质量比例在10～30％范围。
本发明的另一目的是提供这种可生物降解高分子阿霉素键合药的制备方法，步骤如下：
(1)合成聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚物；
(2)将嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基；
(3)嵌段共聚物的端羧基与阿霉素的氨基缩合，形成高分子阿霉素键合药。
其中步骤(1)的聚合反应表示如下：
它是以端羟基聚乙二醇PEG-OH或双端羟基聚乙二醇HO-PEG-OH为引发剂的丙交酯的开环聚合反应，所获得的是聚乙二醇和聚乳酸的带端羟基的两嵌段共聚物PEG-PLA-OH或三嵌段共聚物HO-PLA-PEG-PLA-OH。聚合物的合成参考文献(Xie，Z.G.等，Journal of Applied Polymer Science2007，105，(4)，2271-2279)。可以采用多种开环聚合催化剂，其中以辛酸亚锡效果较好。引发剂PEG-OH或HO-PEG-OH的数均分子量400-5000，丙交酯的用量决定于聚乙二醇的分子量和设计的阿霉素含量；其中，聚乙二醇段的数均分子量400-5000，两嵌段共聚物中的聚乳酸段的分子量或三嵌段共聚物中的两个聚乳酸段的分子量之和为1000-10000。
步骤(2)就是用丁二酸酐与步骤(1)得到的聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚物的端羟基反应，发生酯化，同时生成羧基，如下所示：
具体反应操作及条件是：在催化剂三乙胺(TEA)和N，N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)的存在下，在反应溶剂中，将带端羟基的嵌段共聚物PEG-PLA-OH或HO-PLA-PEG-PLA-OH与丁二酸酐在室温进行酯化反应，获得含有端羧基的嵌段聚合物PEG-PLA-COOH或COOH-PLA-PEG-PLA-COOH；其中，带端羟基的嵌段共聚物PEG-PLA-OH或HO-PLA-PEG-PLA-OH在反应溶剂的溶液中的质量浓度为5-20％；丁二酸酐的用量是羟基摩尔数的1-2倍，催化剂TEA和DMAP的用量均与丁二酸酐等摩尔，反应时间是12-36h，反应温度为0-25℃；所述的反应溶剂采用1，4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基亚砜。
步骤(3)的反应是聚合物上的端羧基与阿霉素(Dox)上的氨基反应，形成酰胺键，将阿霉素用共价键结合到聚合物链端，如下所示：
具体反应操作及条件是：在TEA的存在下，在二甲基亚砜(DMSO)溶液中，将带羧基的嵌段共聚物的端羧基与阿霉素的氨基进行缩合反应，获得高分子阿霉素键合药，其中，带羧基的嵌段共聚物在DMSO溶液中的质量浓度为5-20％；阿霉素的用量是带羧基的嵌段共聚物的端羧基摩尔数的1-2倍，TEA与阿霉素等摩尔量，反应时间是12-36h，反应温度为0-25℃。
阿霉素(Dox或NH2-Dox)的分子结构式如前所示。在文献中有利用羟基进行阿霉素修饰的报道。本发明选择阿霉素糖环上的氨基，是因为与羟基比较，此氨基的反应活性较高，键合时不需要保护羟基；它远离具有药学活性的蒽环，键合以后对阿霉素的抗癌活性影响较小。
本发明的目的之三是提供上述可生物降解高分子键合阿霉素药的纳米胶囊，它的内核由聚乳酸链段和阿霉素组成，外壳由聚乙二醇链段组成；该可生物降解高分子键合阿霉素药的纳米胶囊的直径20-200nm。该可生物降解高分子键合阿霉素药的纳米胶囊的结构示意图见图1。其中，1-1由两嵌段共聚物键合阿霉素PEG-PLA-Dox制成；1-2由三嵌段共聚物键合阿霉素Dox-PLA-PEG-PLA-Dox制成。图中，1为Dox，2为PLA，3为PEG。
本发明的目的之四是提供上述可生物降解高分子阿霉素键合药纳米胶囊的制备方法，步骤如下：
(1)将高分子阿霉素键合药溶于有机溶剂中，所用的有机溶剂是丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们中任意两种或三种的混合物，有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的4-100倍；
(2)在搅拌条件下，向高分子阿霉素键合药溶液中滴加二次蒸馏水，形成纳米胶束水溶液，水的体积是有机溶剂体积的1-5倍；
(3)将高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液进行透析，除去溶液中的有机溶剂，透析膜截流分子量3000g/mol以上，透析介质为二次蒸馏水，4-8小时更换一次，共透析24-72小时；
(4)将透析后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液浓缩到质量浓度0.5-5％，采用旋转蒸发或超滤膜法浓缩；
(5)将浓缩后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液冷冻干燥，得到高分子键合阿霉素药的纳米胶囊。
当上述步骤(1)中使用挥发性有机溶剂丙酮或四氢呋喃或者两者的混合溶剂，步骤(3)和(4)采用旋转蒸发的方法，除去阿霉素键合药纳米胶束混合水溶液中的挥发性有机溶剂，旋转蒸发的时间是2-8小时，至溶液总体积的毫升数达到键合药质量克数的20～200倍。
为了增加冻干后的纳米胶囊的溶解性，在步骤(5)的冻干之前，在纳米胶束水溶液中添加增溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，混合均匀；增溶剂用量为胶束水溶液中生物降解高分子阿霉素键合药质量的50-200％。
本发明的有益效果：本发明采用聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚物作为阿霉素的载体。众所周知，聚乳酸是一种完全生物降解的聚合物，已被美国FDA批准在人体内使用。它以玉米淀粉为原料，价廉易得，经发酵获得乳酸，再聚合为聚乳酸，生产成本相对较低。
本发明所制备的高分子阿霉素键合药具有双亲性，可以分散在水介质中形成纳米粒子，阿霉素被包裹在纳米粒子的内部，起到隔离和保护的作用，使阿霉素免受人体免疫系统的攻击，因而可以降低用药剂量，减少毒副反应；由于与高分子结合牢固，阿霉素分子不会直接通过扩散从胶束中逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上的不稳定造成的药物突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。
本发明使用聚乙二醇的高度亲水性使它处于纳米胶束的外围，由于人体免疫系统对聚乙二醇不敏感，这种在聚乙二醇保护下的阿霉素键合药的纳米胶束可以在血液循环系统中滞留很长时间而不被免疫细胞吞噬，具有长期药效。所选用的聚乙二醇的分子量在5000以下，在聚乳酸段降解后，可经肾脏排出体外。
附图说明
图1为PEG和PLA嵌段共聚物与阿霉素Dox键合物自组装成纳米胶束的结构示意图。1为Dox，2为PLA，3为PEG。其中5-1由两嵌段共聚物键合阿霉素PEG-PLA-Dox制成；5-2由三嵌段共聚物键合阿霉素Dox-PLA-PEG-PLA-Dox制成。
图2：COOH-PLA-PEG-PLA-COOH的1H NMR谱图，见实施例2。
图3：阿霉素(A)和高分子键合药PEG-PLA-Dox(B)的1H NMR谱图，见实施例3。
具体实施方式
实施例1：嵌段聚合物PEG-PLA-OH的合成
将4g数均分子量为400的聚乙二醇(PEG-OH)加入到带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入无水甲苯40ml，共沸除水30分钟，然后冷却到室温，加入10g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单体，反应瓶用高纯氩气换气三次，然后加入为LA单体摩尔数1/500的辛酸亚锡，110℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，即得PEG-PLA-OH嵌段聚合物，其数均分子量为1400(由1H NMR算出)。
实施例2：端羧基化嵌段聚合物PEG-PLA-COOH的合成
将1.84g的PEG-PLA-OH聚合物溶于10ml 1，4-二氧六环，加入0.013g丁二酸酐，然后依次加入0.018ml三乙胺(TEA)和0.016g N，N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)，室温反应12h。过滤掉反应所生产的盐，滤液用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，即得端羧基化的嵌段聚合物PEG-PLA-COOH。其核磁谱图见图2。
实施例3：PEG-PLA-COOH和阿霉素的键合
在50ml的安瓶中加入0.38g端羧基嵌段聚合物PEG-PLA-COOH，然后加入20ml无水二甲基亚砜，待聚合物溶解后，加入27.2mg阿霉素、0.007ml TEA和6mg DMAP，0℃下反应12h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。阿霉素在键合药中的质量含量为12％。其核磁谱图见图3(B)。为了比较，阿霉素的核磁谱图给在图3(A)中。
实施例4：制备高分子阿霉素键合药PEG-PLA-Dox的纳米胶囊。
取0.1g阿霉素键合药溶解于10ml四氢呋喃中，缓慢加入20ml二次蒸馏水，然后在25℃条件下，透析2天除去四氢呋喃，得到阿霉素键合药的胶束水溶液。将透析后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液采用旋转蒸发浓缩到质量浓度2％；然后冷冻干燥，得到高分子阿霉素键合药纳米胶束的冻干粉。
实施例5：嵌段聚合物PEG-PLA-OH的合成
将4g分子量为5000的聚乙二醇(PEG-OH)加入到带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入无水甲苯20ml，共沸除水30分钟，然后冷却到室温，加入8g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单体，反应瓶用高纯氩气换气三次，然后加入为LA单体摩尔数1/1000的辛酸亚锡，140℃下搅拌反应12h，然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，即得嵌段聚合物PEG-PLA-OH，其数均分子量为15000(由1H NMR算出)。
实施例6：端羧基化嵌段聚合物PEG-PLA-COOH的合成
将2.6g的PEG-PLA-OH聚合物溶于10ml二甲基亚砜，加入0.026g丁二酸酐，然后依次加入三乙胺(TEA)0.036ml和N，N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)0.032g，室温反应24h。过滤掉反应所生产的盐，滤液用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，即得端羧基化的嵌段聚合物PEG-PLA-COOH。
实施例7：PEG-PLA-COOH和阿霉素的键合
在50ml的安瓶中加入0.5g端羧基嵌段聚合物PEG-PLA-COOH，然后加入5ml无水二甲基亚砜，待聚合物溶解后，加入36mg阿霉素、0.005mlTEA和8mg DMAP，0℃下反应24h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。阿霉素在键合药中的质量含量为15.4％。
实施例8：制备高分子阿霉素键合药PEG-PLA-Dox的纳米胶囊。
取0.1g阿霉素键合药溶解于10ml丙酮中，缓慢加入30ml二次蒸馏水，旋转蒸发除去丙酮，得到阿霉素键合药的胶束水溶液，体积20ml。在得到的纳米胶束水溶液中添加增溶剂乳糖0.1g和氯化钠0.05g；然后冷冻干燥，得到高分子阿霉素键合药纳米胶束的冻干粉。
实施例9：嵌段聚合物HO-PLA-PEG-PLA-OH的合成
将4g分子量为2000的双羟基的聚乙二醇(HO-PEG-OH)加入到带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入无水甲苯40ml，共沸除水30分钟，然后冷却到室温，加入4g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单体，反应瓶用高纯氩气换气三次，然后加入为LA单体摩尔数1/500的辛酸亚锡，110℃下搅拌反应12h，然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，即得HO-PLA-PEG-PLA-OH三嵌段聚合物，其数均分子量为3900(由1H NMR算出)。
实施例10：端羧基化嵌段聚合物COOH-PLA-PEG-PLA-COOH的合成
将1g的HO-PLA-PEG-PLA-OH聚合物溶于10ml二氯甲烷，加入0.1g丁二酸酐，然后依次加入0.14ml三乙胺(TEA)和0.12g N，N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)，室温反应36h。过滤掉反应所生产的盐，滤液用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，即得端羧基化的PEG-PLA嵌段聚合物。
实施例11：COOH-PLA-PEG-PLA-COOH和阿霉素的键合
在50ml的安瓶中加入0.5g端羧基嵌段聚合物COOH-PLA-PEG-PLA-COOH，然后加入10ml无水二甲基亚砜，待聚合物溶解后，加入200mg阿霉素、0.07ml TEA和600mg DMAP，0℃下反应36h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。阿霉素在键合药中的质量含量为25.4％。
实施例12：制备高分子阿霉素键合药Dox-PLA-PEG-PLA-Dox的纳米胶囊。
取0.1g阿霉素键合药溶解于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入20ml二次蒸馏水，然后在25℃条件下，用截流分子量3500g/mol透析袋透析3天除去N，N-二甲基甲酰胺，得到阿霉素键合药的胶束水溶液。将透析后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液用超滤膜法浓缩到质量浓度4％；在纳米胶束水溶液中添加增溶剂甘露醇和葡萄糖各0.1g，混合均匀；然后冷冻干燥，得到高分子键合阿霉素药的纳米胶囊。
Claims (7)
1.高分子键合阿霉素药，其特征在于，键合药中的高分子为聚乙二醇和聚乳酸的两嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸或三嵌段共聚物聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸，将聚乳酸段的端羟基转化成端羧基，通过端羧基与阿霉素的氨基相连得到高分子阿霉素键合药聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素或阿霉素-聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素，其中聚乙二醇段的数均分子量400-5000，两嵌段共聚物中的聚乳酸段的分子量或三嵌段共聚物中的两个聚乳酸段的数均分子量之和为1000-10000，阿霉素在键合药中的质量比例在10～30％范围。
2.如权利要求1所述高分子键合阿霉素药的纳米胶囊，其特征在于，它的内核由聚乳酸链段和阿霉素组成，外壳由聚乙二醇链段组成。
3.权利要求2所述高分子键合阿霉素药的纳米胶囊，其特征在于，其直径为20-200nm。
4.如权利要求1所述的高分子键合阿霉素药的合成方法，步骤如下：
(1)合成聚乙二醇和聚乳酸的两嵌段或三嵌段共聚物，其中聚乙二醇段的数均分子量400-5000，两嵌段共聚物中的聚乳酸段的分子量或三嵌段共聚物中的两个聚乳酸段的分子量之和为1000-10000；
(2)将步骤(1)的嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基：
在催化剂三乙胺和N，N-二甲基对氨基吡啶的存在下，在反应溶剂中，将带端羟基的嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸或带端羟基的嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇与丁二酸酐在室温进行酯化反应，获得含有端羧基的嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸或含有端羧基的嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇；其中，带端羟基的嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸或带端羟基的嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇在反应溶剂的溶液中的质量浓度为5-20％；丁二酸酐的用量是羟基摩尔数的1-2倍，催化剂三乙胺和N，N-二甲基对氨基吡啶的用量均与丁二酸酐等摩尔，反应时间是12-36h，反应温度为0-25℃；所述的反应溶剂采用1，4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基亚砜；
(3)嵌段共聚物的端羧基与阿霉素的氨基缩合，形成高分子阿霉素键合药：
在三乙胺的存在下，在二甲基亚砜溶液中，将带羧基的嵌段共聚物的端羧基与阿霉素的氨基进行缩合反应，获得高分子阿霉素键合药，其中，带羧基的嵌段共聚物在二甲基亚砜溶液中的质量浓度为5-20％；阿霉素的用量是带羧基的嵌段共聚物的端羧基摩尔数的1-2倍，三乙胺与阿霉素等摩尔量，反应时间是12-36h，反应温度为0-25℃，得到高分子键合阿霉素药。
5.权利要求2所述高分子键合阿霉素药的纳米胶囊的制备方法，步骤如下：
(1)将高分子阿霉素键合药溶于有机溶剂中，所用的有机溶剂是丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们中任意两种或三种的混合物，有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的4-100倍；
(2)在搅拌条件下，向高分子阿霉素键合药溶液中滴加二次蒸馏水，形成纳米胶束水溶液，水的体积是有机溶剂体积的1-5倍；
(3)将高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液进行透析，除去溶液中的有机溶剂，透析膜截流分子量3000g/mol以上，透析介质为二次蒸馏水，4-8小时更换一次，共透析24-72小时；
(4)将透析后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液浓缩到质量浓度0.5-5％，采用旋转蒸发或超滤膜法浓缩；
(5)将浓缩后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液冷冻干燥，得到高分子键合阿霉素药的纳米胶囊。
6.权利要求2高分子键合阿霉素药的纳米胶囊的制备方法，步骤如下：
(1)将高分子阿霉素键合药溶于有机溶剂中，所用的有机溶剂是挥发性有机溶剂丙酮或四氢呋喃或者两者的混合溶剂；有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的4-100倍；
(2)在搅拌条件下，向高分子阿霉素键合药溶液中滴加二次蒸馏水，形成纳米胶束水溶液，水的体积是有机溶剂体积的1-5倍；
(3)采用旋转蒸发的方法，除去阿霉素键合药纳米胶束混合水溶液中的挥发性有机溶剂，旋转蒸发的时间是2-8小时，至溶液总体积的毫升数达到键合药质量克数的20～200倍；
(4)将旋转蒸发后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液冷冻干燥，得到高分子键合阿霉素药的纳米胶囊。
7.权利要求5或6所述生物降解高分子阿霉素键合药纳米胶囊的制备方法，其特征在于，在权利要求5步骤(5)或权利要求6步骤(4)的冻干之前，在纳米胶束水溶液中添加增溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，混合均匀；增溶剂用量为胶束水溶液中生物降解高分子阿霉素键合药质量的50-200％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810050407XA CN101234204B (zh) | 2008-02-28 | 2008-02-28 | 高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810050407XA CN101234204B (zh) | 2008-02-28 | 2008-02-28 | 高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101234204A CN101234204A (zh) | 2008-08-06 |
| CN101234204B true CN101234204B (zh) | 2010-09-29 |
Family
ID=39918272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810050407XA Expired - Fee Related CN101234204B (zh) | 2008-02-28 | 2008-02-28 | 高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101234204B (zh) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102348468B (zh) * | 2009-07-31 | 2014-11-05 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 微球药物载体、其制备方法、组合物及应用 |
| CN102151336B (zh) * | 2010-02-12 | 2013-05-29 | 复旦大学 | 一种乙酰胆碱受体介导跨越血脑屏障的主动靶向递药系统 |
| CN102212116B (zh) * | 2010-04-02 | 2013-07-10 | 复旦大学 | 一种乙酰胆碱受体介导脑靶向多肽及其应用 |
| CN102504013B (zh) * | 2011-09-28 | 2014-03-26 | 李雁 | 一种靶向抗癌转移化学药物padm及制备方法和用途 |
| CN102406946B (zh) * | 2011-11-03 | 2012-12-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 高分子阿霉素键合药及其制备方法 |
| JP6204349B2 (ja) * | 2012-04-09 | 2017-09-27 | 日本マイクロバイオファーマ株式会社 | 注射剤用組成物 |
| CN103055323B (zh) * | 2012-12-20 | 2014-12-31 | 华南理工大学 | 一种卡佩他滨药物载体及其制备方法 |
| CN103910874A (zh) * | 2013-01-06 | 2014-07-09 | 张雅珍 | 一种接枝药物的聚合物的制备和用途 |
| CN104193987A (zh) * | 2013-01-21 | 2014-12-10 | 张雅珍 | 一种接枝药物的聚合物的制备和用途 |
| CN104623686B (zh) * | 2015-03-11 | 2017-07-07 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用 |
| CN105879050A (zh) * | 2016-05-22 | 2016-08-24 | 北京林业大学 | 一种自组装靶向纳米药物载体粒子及其制备方法 |
| CN106361697B (zh) * | 2016-08-26 | 2019-06-07 | 四川兴康脉通医疗器械有限公司 | 一种含有布洛芬的载紫杉醇胶束聚合物、制剂及制备方法 |
| CN106432702A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 华东理工大学 | 琥珀酸酐改性聚乳酸/聚乙二醇复合材料及其制备方法 |
| CN106750047B (zh) * | 2016-11-28 | 2020-01-21 | 北京化工大学 | 一种表面正电荷的pH响应性阿霉素纳米药物胶囊的制备方法 |
| CN111888342B (zh) * | 2020-07-02 | 2022-03-15 | 南方医科大学南方医院 | 一种载药纳米复合物及其制备方法和应用 |
| CN113244377B (zh) * | 2021-04-19 | 2022-05-27 | 北京化工大学 | 可控释放血小板衍生生长因子纳米胶囊的制备 |
-
2008
- 2008-02-28 CN CN200810050407XA patent/CN101234204B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101234204A (zh) | 2008-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101234204B (zh) | 高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法 | |
| JP5893807B2 (ja) | 両親媒性ブロック共重合体、その調製方法、及び前記共重合体と抗腫瘍薬とで形成されたミセル状薬物内包システム | |
| Wang et al. | Cancer nanomedicines stabilized by π-π stacking between heterodimeric prodrugs enable exceptionally high drug loading capacity and safer delivery of drug combinations | |
| Zhou et al. | Linear-dendritic drug conjugates forming long-circulating nanorods for cancer-drug delivery | |
| CN102740895B (zh) | 纳米轭合物以及纳米轭合物配制品 | |
| CN102688498B (zh) | 紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药、胶束制剂和冻干胶束制剂，及其制备方法 | |
| CN1961962B (zh) | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法 | |
| JP2015034172A (ja) | タキサン含有両親媒性ブロック共重合体ミセル組成物及びその製造方法 | |
| CN104758255A (zh) | 一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法 | |
| CN102600063B (zh) | 一种高载药量姜黄素胶束的制备方法 | |
| CN103599548B (zh) | 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法 | |
| CN101007174A (zh) | 一种生物降解高分子－多西紫杉醇键合药及其制备方法 | |
| CN112076159B (zh) | 具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡及制备方法与在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用 | |
| CN103242517A (zh) | 多功能线性-树状嵌段共聚物的制备及其在药剂学中的应用 | |
| CN101234205B (zh) | 具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊及其制备方法 | |
| CN112156066B (zh) | 一种包含胶束的可注射复合水凝胶双载药系统的制备方法 | |
| CN111956609A (zh) | 一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束及制备方法与应用 | |
| CN102973525B (zh) | 一种担载蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂及制备方法 | |
| CN111743861A (zh) | 靶向三阴性乳腺癌的低氧响应手性药物胶束及其制备方法 | |
| CN104045823A (zh) | 一种甘草次酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102961322A (zh) | 一种载药混合胶束 | |
| CN102028655B (zh) | 扎那米韦固体脂质纳米粒的口服制剂及其制备方法 | |
| CN1850276B (zh) | 紫杉醇高分子键合药的冻干粉注射剂 | |
| CN109224082B (zh) | 一种大分子前药纳米药物、制备方法及其应用 | |
| CN105688225A (zh) | 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100929 Termination date: 20160228 |