CN104327018A - 一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法 - Google Patents

一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104327018A
CN104327018A CN201310630380.2A CN201310630380A CN104327018A CN 104327018 A CN104327018 A CN 104327018A CN 201310630380 A CN201310630380 A CN 201310630380A CN 104327018 A CN104327018 A CN 104327018A
Authority
CN
China
Prior art keywords
monomer
taxol
polymerizable
disulfide linkage
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310630380.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104327018B (zh
Inventor
胡建华
杨东
丁艺
陈武炼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN201310630380.2A priority Critical patent/CN104327018B/zh
Publication of CN104327018A publication Critical patent/CN104327018A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104327018B publication Critical patent/CN104327018B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，涉及药物分子改性合成，具体涉及一种新型含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法。本发明中，利用酯化或酰胺化反应，将化合物二硫代二羧酸一端的羧基与含有羟基或氨基的丙烯酸单体反应，另一端的羧基与紫杉醇类化疗药物上的羟基发生酯化反应，得到含二硫键可聚合紫杉醇单体。本发明方法简单，原料价廉，该单体中二硫键的存在赋予其还原性响应性药物控释性能，可聚合丙烯酸结构的存在使其易与发生聚合反应，或与其他单体共聚制备药物控释系统。

Description

一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及药物分子改性合成，具体涉及一种新型含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法。
背景技术
现有技术公开了化疗是癌症综合治疗中不可或缺的重要手段，然而大多数化疗药物在实践应用过程中存在毒副作用较大的问题。报道公开了紫杉醇对卵巢癌、肺癌、乳腺癌等具有特殊的细胞毒性，属新型的抗肿瘤药物，美国食品药物管理署（FDA）早在1992年已批准紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。但临床实践显示，紫杉醇在水中溶解性很低，因此极大地限制了紫杉醇的临床应用。通常市售的紫杉醇注射液多为紫杉醇的聚羟乙基蓖麻油（Cremopher EL）溶液，使用时需用5%生理盐水或右旋糖酐稀释后静脉注射，其中的聚羟乙基蓖麻油不仅在体内分解时可使肥大细胞脱颗粒及释放组织胺，可能导致严重的过敏反应，同时还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，以致影响抗肿瘤效果；并且，该种试剂还显现出对正常细胞较大的毒副作用。因此，寻找一种合适的紫杉醇药物控制释放系统显得十分必要且紧迫，但目前为止，上市的紫杉醇新剂型仍未见有能同时满足缓释药物、靶向传输和具有高效稳定性要求的款型。
研究显示，紫杉醇药物控释体系主要分为共价键载药和非共价键载药。目前较多研究围绕非共价键载紫杉醇展开，非共价键载药体系一般为核-壳胶束体系，亲油的核在内部和紫杉醇通过分子间作用力结合，亲水的壳在外部增加体系的水溶性和生物相容性。但非共价键载药体系由于载体与药物之间的相互作用力不强且结合过程可逆，故，胶束体系多数具有不稳定的特点，进入体内后容易发生突释，增加了药物的毒副作用。为了克服以上缺点，具有靶向性的共价键药物控释体系越来越引起了本领域技术人员的关注，试图利用共价键载药药物本身的活性位点和载体之间通过共价键相连，增加体系稳定性，减少突释，提高药效。
本申请的发明人拟利用二硫键在体内血液循环过程中的特点，提供含二硫键的可聚合紫杉醇药物单体，该单体可进一步发生聚合反应或与其他单体共聚制备纳米药物控释系统。为治疗恶性肿瘤疾病提供新的途径和实验依据，提高癌症患者的长期生存率和生活质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于二硫键共价负载化疗药物紫杉醇的可聚合药物单体。更具体的涉及一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法。
本发明的合成方法步骤简单，原料易得，制得的可聚合单体后续应用范围广泛，可进一步制备纳米药物控释系统，实现在肿瘤细胞中靶向释放紫杉醇药物，为治疗恶性肿瘤提供新的途径。
本发明基于谷胱甘肽在肿瘤细胞内的浓度（2～8mM）比其在血浆中的浓度（1～2μM）高1000倍甚至更多，因此，利用二硫键在体内血液循环过程中可以长期稳定存在，而在谷胱甘肽或其他硫醇化合物的作用下会发生断键反应的特点，合成具有还原响应性的药物控释体系，实现载体负载药物在体内循环时不释放，进入肿瘤细胞后才发生断裂反应，释放出药物的含二硫键可聚合紫杉醇单体，该单体可进一步发生聚合反应或与其他单体共聚制备纳米药物控释系统。
更具体的，本发明的含二硫键可聚合紫杉醇单体，其特征在于，通过下述方法合成：
利用酯化或酰胺化反应，将化合物二硫代二羧酸一端的羧基与含有羟基或氨基的丙烯酸单体反应，另一端的羧基与紫杉醇类化疗药物上的羟基发生酯化反应，制得含二硫键可聚合紫杉醇单体（PTX-DTPA-HEMA）；
合成路线为：
本发明中，化合物二硫代二羧酸选自二硫代二乙酸、二硫代二丙酸、二硫代二苯甲酸中的一种或几种。
本发明中，含有羟基或氨基的丙烯酸单体选自丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟丁酯、丙烯酸-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸-2-羟基丙酯、丙烯酸二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸二甲氨基甲酯、丙烯酸二甲氨基甲酯中的一种或几种。
本发明中，所述的紫杉醇类化疗药物为紫杉醇、多西紫杉醇中的一种或两种。
本发明基于二硫键载药的纳米药物控释系统研究仍处于起步阶段，并大部分集中于非共价键载药的研究的基础上，将可聚合双键通过二硫键与紫杉醇共价连接，可增加前药体系在体内循环时的稳定性，减少药物突释，并利用二硫键的还原响应性，实现药物针对肿瘤细胞的控制释放。本发明方法简单，原料价廉，制得的单体中二硫键的存在赋予其还原性响应性药物控释性能，可聚合丙烯酸结构的存在使其易于发生聚合反应，或与其他单体共聚制备药物控释系统。
附图说明
图1是PTX-DTPA-HEMA的1HNMR谱图。
具体实施方式
实施例1
按下述合成路线将4.4g3,3’-二硫代二丙酸（3,3’-Dithiodipropionic acid，DTPA），0.6mL甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）和0.05g4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶解在50mL四氢呋喃（THF）中，再向溶液中滴加0.5mLN,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC），室温过夜搅拌，粗产物经正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析后得到DTPA-HEMA（1）。
将1g紫杉醇（PTX）和0.024gDMAP，0.78gDTPA-HEMA加入70mL二氯甲烷（DCM）中，接着滴加23μLDIC，室温过夜搅拌溶液，同样用正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析处理粗产物，得到PTX-DTPA-HEMA（PTX-linker，2）。
合成路线：
实施例2
按所述合成路线，将6.7g3,3’-二硫代二丙酸，0.9mL甲基丙烯酸羟丙酯和0.09g4-二甲氨基吡啶溶解在100mL甲苯中，再向溶液中滴加1.0mL N,N'-二异丙基碳二亚胺，室温过夜搅拌。粗产物经正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析后得到中间产物（1）。
将1g多西紫杉醇和0.024g DMAP，0.78g中间产物（1）加入70mL二氯甲烷中，接着滴加23μL DIC，室温过夜搅拌溶液。同样用正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析处理粗产物，得到含二硫键可聚合多西紫杉醇单体（2）。
实施例3
按所述合成路线，将7.4g3,3’-二硫代二苯甲酸，1.1mL丙烯酸-2-羟基丙酯和0.09g4-二甲氨基吡啶溶解在100mL四氢呋喃中，再向溶液中滴加1.0mLN,N'-二异丙基碳二亚胺，室温过夜搅拌。粗产物经正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析后得到中间产物（1）；
将1g紫杉醇和0.024g DMAP，0.78g中间产物（1）加入70mL二氯甲烷中，接着滴加23μL DIC，室温过夜搅拌溶液。同样用正己烷：乙酸乙酯=1:1的硅胶柱层析处理粗产物，得到含二硫键可聚合紫杉醇单体（2）。

Claims (4)

1.一种含二硫键可聚合紫杉醇单体，其特征在于，通过下述方法合成：
利用酯化或酰胺化反应，将化合物二硫代二羧酸一端的羧基与含有羟基或氨基的丙烯酸单体反应，另一端的羧基与紫杉醇类化疗药物上的羟基发生酯化反应，制得含二硫键可聚合紫杉醇单体（PTX-DTPA-HEMA）；
合成路线为：
2.按权利要求1所述的含二硫键可聚合紫杉醇单体，其特征在于，所述的化合物二硫代二羧酸选自二硫代二乙酸、二硫代二丙酸、二硫代二苯甲酸中的一种或几种。
3.按权利要求1所述的含二硫键可聚合紫杉醇单体，其特征在于，所述的含有羟基或氨基的丙烯酸单体选自丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟丁酯、丙烯酸-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸-2-羟基丙酯、丙烯酸二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸二甲氨基甲酯、丙烯酸二甲氨基甲酯中的一种或几种。
4.按权利要求1所述的含二硫键可聚合紫杉醇单体，其特征在于，所述的紫杉醇类化疗药物为紫杉醇、多西紫杉醇中的一种或两种。
CN201310630380.2A 2013-12-01 2013-12-01 一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法 Expired - Fee Related CN104327018B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310630380.2A CN104327018B (zh) 2013-12-01 2013-12-01 一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310630380.2A CN104327018B (zh) 2013-12-01 2013-12-01 一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104327018A true CN104327018A (zh) 2015-02-04
CN104327018B CN104327018B (zh) 2016-07-13

Family

ID=52401838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310630380.2A Expired - Fee Related CN104327018B (zh) 2013-12-01 2013-12-01 一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104327018B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105251013A (zh) * 2015-09-28 2016-01-20 湘潭大学 一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药及其制备方法
CN105541892A (zh) * 2016-01-16 2016-05-04 齐齐哈尔大学 含有两种氮氧多齿配体的铝配合物的制备方法和应用
CN106177979A (zh) * 2016-07-18 2016-12-07 湘潭大学 一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法
CN108245683A (zh) * 2018-01-26 2018-07-06 华中科技大学 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药及制备方法
CN109761843A (zh) * 2019-01-17 2019-05-17 华南理工大学 一种用于粘结金属材料和水凝胶的桥连分子及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039701A (zh) * 2004-08-26 2007-09-19 尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司 含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101039701A (zh) * 2004-08-26 2007-09-19 尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司 含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈武炼等: "《二硫键共价载紫杉醇共聚物的制备及其在药物控释中的应用》", 《2012年全国高分子材料科学与工程研讨会学术论文集》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105251013A (zh) * 2015-09-28 2016-01-20 湘潭大学 一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药及其制备方法
CN105251013B (zh) * 2015-09-28 2018-08-14 湘潭大学 一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药及其制备方法
CN105541892A (zh) * 2016-01-16 2016-05-04 齐齐哈尔大学 含有两种氮氧多齿配体的铝配合物的制备方法和应用
CN105541892B (zh) * 2016-01-16 2017-06-30 齐齐哈尔大学 含有两种氮氧多齿配体的铝配合物的制备方法和应用
CN106177979A (zh) * 2016-07-18 2016-12-07 湘潭大学 一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法
CN108245683A (zh) * 2018-01-26 2018-07-06 华中科技大学 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药及制备方法
CN108245683B (zh) * 2018-01-26 2020-02-14 华中科技大学 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药及制备方法
CN109761843A (zh) * 2019-01-17 2019-05-17 华南理工大学 一种用于粘结金属材料和水凝胶的桥连分子及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104327018B (zh) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104327018B (zh) 一种含二硫键可聚合紫杉醇单体及其合成方法
Pan et al. Backbone degradable multiblock N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer conjugates via reversible addition− fragmentation chain transfer polymerization and thiol− ene coupling reaction
CN102988274B (zh) 用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法
Wu et al. Self-assembled gemcitabine prodrug nanoparticles show enhanced efficacy against patient-derived pancreatic ductal adenocarcinoma
KR102237234B1 (ko) 간 표적성을 갖는 유전자/약물을 공동으로 운반하는 통합식 나노 시스템 및 이의 제조 방법
CN103275312B (zh) 含侧羟基或侧羧基官能团的聚丙交酯及其制备方法
CN109966507A (zh) 一种肿瘤靶向的pH和氧化还原双重响应的大分子纳米前药及其制备方法与应用
CN104857525A (zh) 一种以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药及其制备方法
JPWO2009142326A1 (ja) ドセタキセル高分子誘導体、並びにその製造方法及びその用途
CN107596380B (zh) 基于聚乙二醇-聚碳酸酯的还原敏感性喜树碱前药及其制备方法和应用
CN105315455A (zh) 谷氨酸修饰的聚乙二醇单硬脂酸酯的制备及其在靶向药物传递中的应用
CA2742388A1 (en) Thiolated paclitaxels for reaction with gold nanoparticles as drug delivery agents
CN108078926A (zh) 一种肿瘤主动靶向星形两亲聚合物胶束纳米药物及其制备方法
CN105102501A (zh) 用于生物医学应用的维生素功能化的形成凝胶的嵌段共聚物
CN101181225A (zh) 纳米聚合物胶束药物传递系统和制备方法及应用
CN102727905B (zh) 一种金纳米-紫杉醇结合物及其制备方法和应用
CN106177978B (zh) 一种具有靶向和示踪功能的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法
Zhang et al. Facile preparation of pH/reduction dual-responsive prodrug microspheres with high drug content for tumor intracellular triggered release of DOX
CN104622813A (zh) 一种基于主客体作用形成的纳米微球及其制法和用途
CN111333786A (zh) 基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药的制备方法
CN103819429B (zh) 氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法及用途
CN109400830A (zh) 一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用
CN113995850A (zh) 一种酪氨酸酶响应的级联放大纳米药物及其制备和应用
CN113041355B (zh) 一种可精准调控联用药物比率的共递送纳米药物及应用
CN106432715B (zh) 一种交替共聚物P(OE-alt-CL)的制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160713

Termination date: 20211201

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee