CN114848657B - 具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药理学和功能性分子等相关领域，具体涉及具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。本发明制备的化疗增敏剂具有良好的生物相容性、刺激响应性及易修饰性，可用其制备小分子前药，在触发药物释放的同时能够削弱胞内解毒系统，因而克服化疗耐药方面具有良好的应用前景。

Description

具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于药理学和功能性分子等相关领域，具体涉及具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。
背景技术
小分子药物化疗一直是临床癌症治疗的主要手段之一。迄今为止，已经发展了种类与数目繁多的小分子药物应用于临床，如阿霉素、顺铂、苯丁酸氮芥等。然而，当长期使用同一种药物化疗时，在治疗的后期往往低效或无效，主要的原因是肿瘤多药耐药性(MDR)的发展。MDR发生的机制很复杂，主要涉及药物外排转运体的过表达、细胞内的解毒系统、DNA修复等。其中，谷胱甘肽及其相关酶类(GSH/GST)作为胞内的解毒系统，在正常细胞内水平较低，能够保护细胞免受活性氧自由基的攻击。但是在耐药细胞中，GSH水平高出正常细胞1-3个数量级，这不仅会增强肿瘤细胞对抗癌药物的代谢和转运能力，同时也会直接对药物活性起到解毒效应，最终限制药物治疗疗效。
基于上述背景，近年来，针对GSH/GST系统设计化疗增敏剂或纳米药物制剂称为当前研究的热点。已有大量的研究表明，耗竭GSH或下调GSH系统代谢酶能够有效抑制解毒系统作用，从而使耐药肿瘤细胞恢复对药物的敏感性。例如，丁硫氨酸亚砜胺(BSO)可以抑制GSH合成限速酶活性，有效阻断胞内GSH合成，从而提高三氧化二砷、苯丙氨酸氮芥、顺铂及阿霉素等化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。BSO联合苯丙氨酸氮芥治疗耐药或复发性神经母细胞瘤已进入I期临床试验。此外，对GSH/GST系统有调控作用的增敏药物还包括依他尼酸、阿西维辛、重氮基正亮氨酸和偶氮丝氨酸等。尽管上述药物能改善GSH/GST系统介导的化疗耐药，但它们的临床应用或科学研发仍受到一定限制，主要不足包括代谢快、水溶性差、难于修饰、缺乏靶向特异性、存在严重副作用等。
为了解决上述缺点，越来越多的研究人员开始从自然界筛选适合天然药物(如姜黄素)或根据生化反应机理人工合成一些小分子增敏剂(如苯硼酸频哪醇酯)用于改善肿瘤多药耐药性。但是，当前的苯硼酸频哪醇酯大多数都是单端官能团，实际利用有限。因此，在本发明中，我们设计了一种具备对称结构、双官能团的硼酸酯增敏剂，在改善化疗耐药的基础上，提升其实际利用价值。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂及其制备方法、应用。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂，所述化疗增敏剂的结构式为：
Figure GDA0004114461310000021
上述具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂的制备方法，包括以下步骤：
称取两端对称邻二醇化合物、2-羟甲基苯硼酸和缚水剂加入到容器中，加入溶剂，温搅拌反应；反应结束后，自然滴漏方式过滤，旋蒸，冲洗，分离纯化后干燥，得到产物增敏剂，所述增敏剂命名为2BOH；
其反应方程式如下：
Figure GDA0004114461310000022
优选的，所述两端对称邻二醇化合物、2-羟甲基苯硼酸和缚水剂的摩尔比为1:2.5:8；所述溶剂为四氢呋喃，所述反应的时间为12～24h；所述冲洗液为氢氧化钠溶液，浓度溶度为0.5M；所述干燥为冷冻干燥，冷冻干燥的温度为-40℃，时间为48～72h。
优选的，所述两端对称邻二醇包括但不限于季戊四醇、二甘油。
优选的，所述缚水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁的一种。
本发明还提供具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂在制备用于增强药物分子抗癌功效中药物的应用。
优选的，所述用于增强药物分子抗癌功效的药物为：(1)与GSH发生加成反应，使抗癌活性丧失的药物；(2)能提高化疗药物介导的活性氧水平的药物。
优选的，所述药物分子包括但不限于顺铂、卡铂、阿霉素、维生素E琥珀酸酯、苯丁酸氮芥。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括化疗增敏剂和药物分子。
上述增敏剂在制备削弱GSH解毒作用的药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:
本发明提供一种具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂，具备对称结构的活性官能团，易于修饰或反应，可通过替换中间对称邻位二醇组分调节产物刚性和柔性，合成的增敏剂具有H2O2刺激响应性，不仅可用于药物控释领域，降解产物还可作用于解毒系统，逆转耐药，与传统的增敏剂化学合成相比，其制备方法简单、高效、经济。
附图说明
图1为本发明实施例1中具有对称结构的化疗增敏剂2BOH的1H NMR；
图2为本发明实施例1中具有对称结构的化疗增敏剂2BOH的13C NMR；
图3为本发明实施例1中具有对称结构的化疗增敏剂2BOH的质谱图及分子量；
图4为本发明实施例2中2BOH对胞内GSH浓度的影响结果；
图5本发明实施例3中2BOH体外细胞毒性结果；
图6本发明实施例4中2BOH协同顺铂抗肿瘤结果；
图7本发明实施例5中2BOH作为连接剂制备的小分子前药的1H NMR；
图8本发明实施例6中2BOH连接的小分子前药对胞内ROS调控结果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围，除非另有特别说明，本发明以下各实施例中用到的各种原料、试剂、仪器和设备均可通过市场购买得到或者通过现有方法制备得到。
实施例1
具有对称结构的化疗增敏剂2BOH的合成：
按摩尔比1:2.5:8称取季戊四醇、2-羟甲基苯硼酸、缚水剂加入到100毫升反应瓶中，以无水四氢呋喃作溶剂。在室温条件下，通氮气缓慢搅拌24h；反应结束后，用砂芯漏斗自然滴漏方式过滤两次，滤液旋蒸干，再用pH为8.0的氢氧化钠水溶液进行冲洗，硅胶柱分离纯化后冷冻干燥得到白色粉末状产物具有对称结构的化疗增敏剂，所述增敏剂命名为2BOH，产率62.16％；
其反应方程式如下：
Figure GDA0004114461310000041
化疗增敏剂2BOH的1H NMR如图1所示：1H NMR(400MHz，DMSO-d6,δ,ppm):4.04(s,8H,-O-CH2-C),5.20(d,4H,-CH2-Ar),7.27-7.57(m,8H,-ARH)。
化疗增敏剂2BOH的13C NMR如图2所示：13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):36.27,63.15,64.58,126.31,133.77,134.52,146.04。
化疗增敏剂2BOH的质谱图及分子量如图3所示：ESI-MS:(C19H22B2O6),368.16；found m/z,369.17(M+H+)。
实施例2
2BOH对细胞内GSH水平的影响：
将人肺癌细胞(A549)或人肺癌耐顺铂细胞(A549/DDP)加入到细胞六孔板中，培养过夜，允许细胞贴壁。然后，吸去旧培养基，每孔加入1.8mL新鲜培养基以及200μL不同浓度的2BOH。继续培养4h，然后使用PBS清洗细胞，用裂解液破坏细胞结构，2000rpm离心收集上清液。最后，使用GSH/GSSG试剂盒测定上清液中GSH含量。
结果如图4所示，人肺癌耐顺铂细胞中GSH水平远高于人肺癌细胞，即耐药肿瘤细胞中GSH浓度高于药物敏感肿瘤细胞；当使用不同浓度2BOH处理后，细胞内的GSH明显降低，并且呈现梯度依赖性的下降。这个结果说明2BOH能有效竭耗细胞内GSH，从而抑制其解毒作用。
实施例3
2BOH的细胞毒性检测：
将人肺癌细胞(A549)或人肺癌耐顺铂细胞(A549/DDP)种植在96孔板中，每孔细胞约在5,000个，培养过夜后，移除旧培养基，加入180μL的新鲜培养基，20μL不同浓度的2BOH(浓度设定为5-160μg/mL)，继续共培养24h。最后，去除培养基，加入150μL的DMSO，震荡10min后，在570nm波长下检测活细胞产生的结晶紫吸光度，计算细胞存活率。
结果如图5所示，在A549和A549/DDP细胞中，2BOH处理后的细胞存活率总体较高，只有在2BOH浓度较高时，表现出较弱的细胞毒性。这是由于2BOH大量消耗细胞内GSH，导致氧化还原失衡，进而触发活性氧介导细胞损伤。
实施例4
2BOH协同顺铂抗肿瘤效应：
将人肺癌细胞(A549)或人肺癌耐顺铂细胞(A549/DDP)种植在96孔板中，每孔细胞约在5,000个，培养过夜后，移除旧培养基，加入180μL的新鲜培养基，20μL不同浓度的顺铂+2BOH混合液(顺铂浓度设定为0.25-8μg/mL，2BOH浓度恒定为100μg/mL)，继续共培养24h。最后，去除培养基，加入150μL的DMSO，震荡10min后，在570nm波长下检测活细胞产生的结晶紫吸光度，计算细胞存活率。
结果如图6所示，在A549细胞中，顺铂呈现浓度梯度依赖性的杀伤效应；但在A549/DDP细胞中，顺铂的杀伤作用被明显地抑制，这是由于高浓度的GSH能与顺铂螯合，进而使顺铂失活并排出细胞外；但是当顺铂与2BOH共同作用时，顺铂的活性被明显提升，在A549及A549/DDP中，均表现出更高的细胞杀伤。这个结果证明了2BOH能抑制GSH对顺铂的解毒作用，进而提升顺铂抗肿瘤效率。
实施例5
2BOH作为连接剂制备的小分子前药：
按摩尔比1:2.2:3:3称取2BOH、维生素E琥珀酸酯(α-TOS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)于50mL圆底反应瓶中，加入10～15mLDMSO作溶剂，通入氮气，避光反应24h。之后，将反应液加入截留分子量1000Da的透析袋中，使用85％的乙醇水溶液透析24h。最后，将透析液冷冻干燥，得到膏状固体产物。将产物用氘代氯仿溶解，进行核磁氢谱分析。
结果如图7所示，在核磁图谱中，就能发现2BOH及α-TOS的对应氢质子位移，表明2BOH作为连接剂制备的α-TOS小分子二聚体前药是成功的，简称为2BOH-TOS。
实施例6
2BOH连接的小分子前药对胞内ROS调控：
将人肺癌细胞(A549)或人肺癌耐顺铂细胞(A549/DDP)加入到细胞六孔板中，培养过夜，允许细胞贴壁。然后，吸去旧培养基，每孔加入1.8mL新鲜培养基以及200μL 2BOH、α-TOS、2BOH-TOS，浓度均设定为20μg/mL。将上述细胞继续培养4h，之后，清洗细胞，加入新鲜培养基及100μL荧光探针(DCFH-DA)，避光培养30min。最后，清洗并固定细胞，在荧光显微镜下观察ROS生成状况。
结果如图8所示：在A549细胞中，三组样品就能导致较为明显的绿色荧光，即代表ROS生成较多；但在A549/DDP细胞中，α-TOS处理的细胞呈现较弱的荧光信号强度，而2BOH仍表现出肉眼可见的绿色荧光，2BOH-TOS则呈现最强的荧光信号。这个结果说明了2BOH能提升化疗药物介导的活性氧水平，进而提高药物杀伤效应。
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括硼酸酯化疗增敏剂和化疗药物，所述化疗增敏剂的结构式为：
Figure FDA0004127073150000011
2.一种权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述硼酸酯化疗增敏剂的制备方法包括以下步骤：
称取两端对称邻二醇化合物、2-羟甲基苯硼酸和缚水剂加入到容器中，加入溶剂，温搅拌反应；反应结束后，自然滴漏方式过滤，旋蒸，冲洗，分离纯化后干燥，得到产物增敏剂；
其反应方程式如下：
Figure FDA0004127073150000012
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述两端对称邻二醇化合物、2-羟甲基苯硼酸和缚水剂的摩尔比为1:2.5:8；所述溶剂为四氢呋喃，所述反应的时间为12～24h；所述冲洗液为氢氧化钠溶液，浓度溶度为0.5M；所述干燥为冷冻干燥，冷冻干燥的温度为-40℃，时间为48～72h。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述两端对称邻二醇化合物包括季戊四醇、二甘油。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述缚水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁的一种。
6.一种具备对称结构的硼酸酯化疗增敏剂在制备用于增强化疗药物抗癌功效药物中的应用，其特征在于，所述癌为人肺癌耐顺铂细胞A549/DDP，所述化疗增敏剂的结构式为：
Figure FDA0004127073150000021
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述用于增强化疗药物抗癌功效的药物为：(1)与GSH发生加成反应，使抗癌活性丧失的药物；(2)能提高化疗药物介导的活性氧水平的药物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述化疗药物包括顺铂、卡铂、阿霉素、维生素E琥珀酸酯、苯丁酸氮芥。
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