CN109675054A - 一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法 - Google Patents

一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种高丽槐素‑羟丙基‑β‑环糊精包合物及其制备方法，属于制药领域。本发明向高丽槐素溶液中依次加入水和羟丙基‑β‑环糊精，避光搅拌后得到高丽槐素‑羟丙基‑β‑环糊精包合物，所述高丽槐素溶液的溶剂为有机溶剂。本发明使用羟丙基‑β‑环糊精对高丽槐素进行包合，高丽槐素从羟丙基‑β‑环糊精的小口端进入，并贯穿在羟丙基‑β‑环糊精的空腔中，形成包合物后可显著提高高丽槐素的稳定性和溶解度。

Description

一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法。
背景技术
高丽槐素(Maackiain，C16H12O5，简称MAA)，广泛分布在豆科植物中，是苦参的有效成分之一。具有较强的抗过敏性和抗癌作用，能诱导细胞凋亡，还可用于治疗胆囊炎和关节炎，此外还被用作杀虫剂和抗毒素，倍受广大科学家的青睐。
但MAA溶解性差，做药液使用时比较浑浊，液体澄清度达不到要求，稳定性差，易霉变，做成口服剂较困难，目前主要做成颗粒剂，限制了其应用范围。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法。本发明使用羟丙基-β-环糊精将高丽槐素进行包合，包合物形成后高丽槐素的溶解度和稳定性显著提高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
向高丽槐素溶液中依次加入水和羟丙基-β-环糊精，避光搅拌后得到高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物；
所述高丽槐素溶液的溶剂为有机溶剂。
优选的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和丙酮中的一种或几种。
优选的，所述高丽槐素溶液中高丽槐素和羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:1～1:2。
优选的，所述高丽槐素溶液的浓度为2.125～4.25mg/mL。
优选的，所述高丽槐素溶液和水的体积比为2～4：8～10。
优选的，所述避光搅拌的时间为1h～5h。
优选的，所述避光搅拌后还包括：将得到的搅拌液依次进行过滤、旋蒸和干燥。
优选的，所述旋蒸的温度为55～70℃。
本发明提供了上述方案所述制备方法制备的高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明提供了一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，本发明向高丽槐素溶液中依次加入水和羟丙基-β-环糊精，避光搅拌后得到高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物。本发明使用羟丙基-β-环糊精对高丽槐素进行包合，羟丙基-β-环糊精与母体β-环糊精相比水溶性更高，毒性降低，有优良的包合能力，与高丽槐素包合后可显著提高其稳定性和溶解度；本发明提供的制备方法步骤简单，包合充分。
本发明提供的上述方案所述制备方法制备的高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物。分子对接模拟显示高丽槐素从羟丙基-β-环糊精的小口端进入，并贯穿在羟丙基-β-环糊精的空腔中；实施例结果表明，包合物形成后高丽槐素的溶解度从0.35mg·mL-1提高到3.2mg·mL-1，稳定性也有显著提高。
附图说明
图1为本发明实施例1中HPβCD和MAA/HPβCD包合物的1H NMR谱图；
图2为本发明实施例1中MAA/HPβCD包合物在D2O中的ROESY谱；
图3为MAA与HPβCD的包合模式；
图4为本发明实施例1中MAA、HPβCD、MAA与HPβCD的物理混合物和MAA/HPβCD包合物的XRD图；
图5为本发明实施例1中MAA、HPβCD、MAA与HPβCD的物理混合物和MAA/HPβCD包合物的扫描电子显微镜图；
图6为本发明实施例1中MAA、HPβCD、MAA与HPβCD的物理混合物和MAA/HPβCD包合物的DSC图；
图7为本发明实施例1中MAA和MAA/HPβCD包合物在pH＝7.6和pH＝1.5时相对吸光度随时间的变化曲线；
图8为本发明实施例1中MAA/HPβCD包合物在pH＝3.0缓冲溶液中的Job曲线；
图9为本发明实施例1中MAA在pH＝3.0和pH＝10.5的缓冲溶液/乙醇(V/V＝4:1)的紫外吸收曲线；
图10为本发明MAA/HPβCD包合物分子对接最优构象。
具体实施方式
本发明提供了一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
向高丽槐素溶液中依次加入水和羟丙基-β-环糊精，避光搅拌后得到高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物；
所述高丽槐素溶液的溶剂为有机溶剂。
在本发明中，所述高丽槐素(MAA)的结构式如式I所示：
在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和丙酮中的一种或几种，更优选为乙醇；所述高丽槐素溶液的浓度优选为2.125～4.25mg/mL，更优选为3mg/mL；本发明优选将高丽槐素与有机溶剂混合后在室温下搅拌至完全溶解；所述搅拌时间优选为24h。
得到高丽槐素溶液后，本发明向所述高丽槐素溶液中依次加入水和羟丙基-β-环糊精。在本发明中，所述高丽槐素溶液和水的体积比优选为2～4：8～10；所述水用于使羟丙基-β-环糊精溶解，并作为包合反应的溶剂。在本发明的具体实施例中，优选边加水边对高丽槐素溶液进行观察，本发明优选加水至所述高丽槐素溶液恰好呈现浑浊现象，此时高丽槐素达到析出的临界状态，从而保证羟丙基-β-环糊精与高丽槐素能在充足的溶剂中进行包合。
在本发明中，所述羟丙基-β-环糊精(HPβCD)的结构式如式Ⅱ所示，结构简式如式Ⅲ所示：
式Ⅱ中，R1、R3为H，R2为-CH2CH(CH3)OH(羟丙基)。
在本发明中，所述高丽槐素溶液中高丽槐素和羟丙基-β-环糊精的摩尔比优选为1:1～1:2，更优选为1:1。本发明对所述高丽槐素和羟丙基-β-环糊精的来源没有特殊要求，使用市售的上述物质即可。
加入水和羟丙基-β-环糊精后，本发明将混合液进行避光搅拌。在本发明中，所述避光搅拌的时间优选为1h～5h，更优选为2h～3h；本发明对所述搅拌的转速没有特殊要求，能够保证高丽槐素和羟丙基-β-环糊精在均匀混合的状态下进行包合即可。本发明在避光条件下进行搅拌，可以避免高丽槐素分解。
避光搅拌完成后，本发明优选将得到的搅拌液依次进行过滤、旋蒸和干燥，即可得到发明的高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物(MAA/HPβCD包合物)。本发明优选使用0.45μm的微孔滤膜进行过滤。本发明通过过滤将未反应的高丽槐素除去。
在本发明中，所述旋蒸的温度优选为55～70℃，更优选为60℃；本发明优选将过滤所得滤液旋蒸至干。
本发明对所述干燥的温度和时间没有特殊要求，能够将旋蒸剩余物中的水分完全去除即可。
本发明提供了上述方案所述制备方法制备的高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物。分子对接模拟显示高丽槐素从羟丙基-β-环糊精的小口端进入，并贯穿在羟丙基-β-环糊精的空腔中，从而形成本发明的包合物。形成包合物后，高丽槐素的稳定性和溶解度显著提高，具有广阔的应用前景。
下面结合实施例对本发明提供的一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
一、原料及仪器
高丽槐素(C16H12O5，FW＝284.27，纯度＞98％)，由宝鸡市渭滨区新仪科技提供；2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD，FW＝1460)，购于ABCR GmbH&Co.KG公司。实验用水均为市售超纯水，其余试剂均为市售分析纯。
UV-8453紫外-可见分光光谱仪，安捷伦科技有限公司；85-2恒温磁力搅拌器，江苏国华仪器有限公司；BSA224S-CW分析天平，Sartorius公司；FEI PHENO扫描电子显微镜(SEM)，日本电子株式会社；D/max-3B型X-射线粉末衍射仪，日本理学公司；STA449F3热重分析仪，德国耐驰公司。
二、制备步骤
高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备：按照摩尔比1:1准确称取8.5mg高丽槐素，加至25mL圆底烧瓶中与2mL乙醇混合，室温下搅拌1天，待样品溶解完全，加入一定量的水至圆底烧瓶中溶液恰好呈现浑浊即可，随后加入43.8mg HPβCD避光搅拌1h，过滤除去未反应的MAA，滤液再用0.45μm的微孔滤膜过滤，在60℃条件下旋转蒸干，真空干燥得到MAA/HPβCD包合物。
同时制备高丽槐素和羟丙基-β-环糊精的物理混合物，作为对照：按摩尔比1:1称取MAA和HPβCD，使其充分混合即得。
三、包合物的表征
(1)核磁分析
以D2O为溶剂分别溶解HPβCD和MAA/HPβCD包合物，测定其1H NMR和2D NMR谱图。
图1为HPβCD和MAA/HPβCD包合物的1H NMR谱图，其中(a)为HPβCD的1H NMR图谱，(b)为MAA/HPβCD包合物的1H NMR图谱，图1中*为水峰的标记。
HPβCD和MAA/HPβCD包合物的1H NMR化学位移值见表1；
表1 HPβCD和MAA/HPβCD包合物的1HNMR化学位移值
根据图1可以看出，HPβCD与MAA形成包合后，其质子化学位移发生了明显变化(见表1)，H-1，H-2，H-3，H-4，H-5，H-6质子的化学位移分别变化了0.04ppm，0.01ppm，0.03ppm，0.02ppm，0.06ppm，0.04ppm，而H-3，H-5质子均位于环糊精空腔内，H-3质子位于环糊精空腔大口端，H-5质子位于环糊精空腔小口端，其中H-5质子的化学位移值变化较大，说明MAA进入HPβCD空腔时对H-5质子产生的影响最大，表明MAA从小口端进入空腔。
MAA与MAA/HPβCD包合物的ROESY谱如图2所示；图2显示MAA的H-5，H-6，H-8，H-11，H-14质子分别与HPβCD的H-5，H-6质子相关，表明MAA是以D环进入环糊精空腔中。
结合1H NMR和ROESY提供的分析结果表明：本发明成功制备了MAA/HPβCD包合物，且MAA是以D环从HPβCD的小口端进入。MAA与HPβCD的可能的包合模式如图3所示。
(2)粉末X-射线衍射(XRD)分析
分别取MAA、HPβCD、MAA/HPβCD包合物、MAA与HPβCD的物理混合物放在玻璃片上压匀，在实验条件为：CuKα40kV，40mA，扫描速率6°·min-1，扫描步长0.02°(2θ扫描范围从3°～50°)进行测定。
所得XRD谱图如图4所示，图4中(a)为MAA的XRD图；(b)HPβCD的XRD图；(c)为MAA与HPβCD的物理混合物的XRD图；(d)MAA/HPβCD包合物的XRD图。
从测量结果发现，图4(a)MAA呈晶形结构,明显特征峰出现在2θ：23.00°，图4(b)HPβCD呈无定形结构，明显特征峰出现在2θ：15.00°～35.00°，图4(c)MAA/HPβCD的物理混合物存在MAA的衍射峰和HPβCD无定形结构；图4(d)MAA/HPβCD包合物峰型和强度明显不同呈光晕状的无定形态，特征峰则出现在2θ：16.00°～21.00°。结果分析表明：MAA和HPβCD的衍射峰晶形在包合前后发生了显著变化，该结果进一步说明MAA与HPβCD形成了包合物。
(3)扫描电子显微镜测定
MAA、HPβCD、MAA与HPβCD的物理混合物、MAA/HPβCD包合物的扫描电镜图如图5所示，其中(a)为MAA的SEM图；(b)为HPβCD的SEM图；(c)为MAA与HPβCD的物理混合物的SEM图；(d)MAA/HPβCD包合物的SEM图。
从图5可见，MAA(图5a)是呈片状的，HPβCD(图5b)是球状晶体，MAA与HPβCD的物理混合物(图5c)是两者的简单堆积，有片状和球状两种晶体存在，而包合物(图5d)的结构是块状且略不规则的形态。这些显著的变化说明HPβCD与MAA已形成包合物。
(4)热量分析
分别称取9.0mg MAA，8.0mg HPβCD，6.0mg MAA/HPβCD包合物，在N2保护下，流速70mL·min-1，以10℃·min-1的速率从40℃～500℃进行升温，进行差式扫描量热(DSC)测定，测得DSC曲线，如图6所示，图6中(a)为MAA的DSC曲线；(b)为HPβCD的DSC曲线；(c)为MAA与HPβCD的物理混合物的DSC曲线；(d)MAA/HPβCD包合物的DSC曲线。
从图6可看出，MAA在110℃、181.2℃分别有一个吸热峰，HPβCD在99℃有一个宽的吸热峰，MAA与HPβCD物理混合物仍存在HPβCD的吸热峰，只是峰强度有所减弱，而形成包合物后，MAA和HPβCD的吸热峰均消失，在330.4℃出现了一个新的吸热峰，DSC曲线分析结果表明MAA与HPβCD已形成包合物。
(5)水溶性实验
通过饱和溶液的方法测定MAA和MAA/HPβCD包合物在水中的溶解度。将6.0mg MAA和9.8mg MAA/HPβCD包合物加入到2mL蒸馏水中，于20±2℃温度下避光搅拌4h。然后用醋酸纤维素膜(0.45μm)过滤；滤液经减压蒸馏、干燥后得到白色固体。
计算可得MAA的溶解度为0.35mg·mL-1，MAA/HPβCD包合物中MAA的溶解度为3.2mg·mL-1。
(6)稳定性实验
取4个25mL的棕色容量瓶，都加入一定体积的MAA溶液，然后在另外2个瓶里加入适量HPβCD，用水-乙醇混合液(V/V＝4:1)和pH＝1.5(模拟人体胃液)、pH＝7.6(模拟人体肠液)的缓冲溶液定容，静置于37℃恒温水浴中1h后，在最大波长310nm下每隔(12±2h)测定一次吸光度，计算相对吸光度A/A0(其中A为每12±2h周期测得的吸光度，A0为原始吸光度)所有实验平行测定3次。
所得结果如图7所示，图7中(a)为MAA在pH＝7.6时相对吸光度随时间变化曲线，(b)为MAA/HPβCD包合物在pH＝7.6时相对吸光度随时间变化曲线，(c)为MAA在pH＝1.5时相对吸光度随时间变化曲线，(d)为MAA/HPβCD包合物在pH＝1.5时相对吸光度随时间变化曲线。
从图7可知，在pH＝7.6和pH＝1.5条件下，MAA的吸光度值均随时间的增加波动比较大，且紫外吸收随着时间的增加而分别降低了约70％和60％，这表明在一定程度下MAA会慢慢分解，而包合物在两种环境下的紫外吸收减少趋势明显小于MAA溶液的紫外吸收。从图7结果分析可得：MAA经HPβCD包合后，无论在酸性还是碱性条件下，其稳定性都有显著的提高。
(7)光谱分析
(a)Job曲线测定
MAA/HPβCD的化学计量比可以通过Job法确定。采用pH＝3.0的缓冲溶液配制系列浓度的MAA与HPβCD混合液，保持MAA和HPβCD的总浓度为7.2×10-5mol·L-1，其中MAA与HPβCD的摩尔比在0～1内变化，在其最大吸收波长310nm处测定吸光度。
Job曲线如图8所示，从曲线的最高点对应的横坐标为0.5可以判断包合物的化学计量比为1:1。
(b)紫外光谱测定
保持MAA的浓度为0.072mmol·L-1，按照表2的浓度梯度依次配制HPβCD溶液，用溶剂为pH＝3.0或是pH＝10.5的缓冲溶液与乙醇(V/V＝4:1)定容，静置30min，开始测定吸光度，通过观察药液的吸光度随HPβCD浓度的变化规律，到主-客体包合物的紫外光谱图，所有实验平行测定3次，所得紫外光谱图如图9所示，图9中A为MAA在pH＝3.0的缓冲溶液/乙醇(V/V＝4:1)的中紫外吸收曲线，B为MAA在pH＝10.5的缓冲溶液/乙醇(V/V＝4:1)的中的紫外吸收曲线；图9中a～i分别对应表3中所取浓度的点数。
表2紫外-可见光谱滴定中羟丙基-β-环糊精(HPβCD)在pH＝3.0和pH＝10.5条件下的浓度梯度
首先假设MAA/HPβCD包合物是按包合比为1:1形成(式1)，根据朗伯-比尔定律可得Ks包合常数(式2)；
式2中，[MAA]0和[HPβCD]0为原始浓度；[MAA·HPβCD]、[MAA]和[HPβCD]为平衡浓度；ΔA为有无HPβCD存在下MAA的吸光度的变化(A-A0或A0-A)，且形成超分子配合物后ΔA可以表示为ΔA＝Δε[MAA·HPβCD]，表示有无HPβCD存在下MAA的摩尔消光系数的差值。
最后由非线性最小二乘法可计算出不同pH值下MAA与HPβCD包合稳定常数以及Gibbs自由能变化，如表3所示。图9右上角插图为MAA与HPβCD包合配位的曲线拟合结果，反映出实验值与理论值之间具有良好的线性关系，进一步证实了之前的假设成立，MAA与HPβCD是按1:1进行包合的。
表3在水-乙醇的混合溶液(V:V＝4:1,pH＝3.0、pH＝10.5,25℃)中，MAA与HPβCD形成包合物时稳定常数(Ks)、Gibbs自由能变化(-ΔG°)
(c)MAA与HPβCD的分子对接
采用分子对接模拟了MAA与HPβCD的包合模式，HPβCD的初始结构取自剑桥晶体数据库、MAA的结构由GaussianView构建，采用半经验PM3方法在无任何限制性因素的条件下优化二者结构至无虚频，优化后的结构作为分子对接的输入构型。使用AutoDock4.2程序，选用拉马克遗传算法执行50次构象搜索，把MAA对接到HPβCD的空腔中。由于结合能越低，亲和力越大，其构象越稳定，经过对构象搜索结果分析，得到其最低结合能的包合模式如图10所示。
图10显示MAA的D环从HPβCD的小口端进入空腔，且MAA分子上的羟基与HPβCD上的氧原子形成一个氢键最终MAA的A、B、C环贯穿在HPβCD的空腔中，该结果和核磁共振氢谱显示的结果一致。
以上结果显示，本发明成功实现了高丽槐素(MAA)和羟丙基-β-环糊精(HPβCD)的包合，模拟胃液环境和肠液环境，结果均表明包合物形成后稳定性有了显著的提高，并且包合后MAA的溶解度约提高了10倍。
实施例2
准确称取8.5mg高丽槐素，加至25mL圆底烧瓶中与2mL乙醇混合，室温下搅拌3h，待样品溶解完全，加入一定量的水至圆底烧瓶中溶液恰好呈现浑浊即可，随后加入43.8mg HPβCD避光搅拌1h，过滤除去未反应的MAA，滤液再用0.45μm的微孔滤膜过滤，在60℃条件下旋转蒸干，真空干燥得到MAA/HPβCD包合物。
按照实施例1的方法对所得包合物进行测试，所得结果和实施例1相似。
实施例3
准确称取8.5mg高丽槐素，加至25mL圆底烧瓶中与2mL乙醇混合，室温下搅拌1.5h，待样品溶解完全，加入一定量的水至圆底烧瓶中溶液恰好呈现浑浊即可，随后加入43.8mgHPβCD避光搅拌5h，过滤除去未反应的MAA，滤液再用0.45μm的微孔滤膜过滤，在60℃条件下旋转蒸干，真空干燥得到MAA/HPβCD包合物。
按照实施例1的方法对所得包合物进行测试，所得结果和实施例1相似。
由以上实施例可以看出，本发明提供的方法成功实现了高丽槐素与羟丙基-β-环糊精，所得包合物稳定性和溶解度显著提高，具有广阔的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向高丽槐素溶液中依次加入水和羟丙基-β-环糊精，避光搅拌后得到高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物；
所述高丽槐素溶液的溶剂为有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和丙酮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高丽槐素溶液中高丽槐素和羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:1～1:2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高丽槐素溶液的浓度为2.125～4.25mg/mL。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述高丽槐素溶液和水的体积比为2～4：8～10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述避光搅拌的时间为1h～5h。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述避光搅拌后还包括：将得到的搅拌液依次进行过滤、旋蒸和干燥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述旋蒸的温度为55～70℃。
9.权利要求1～8任意一项所述制备方法制备的高丽槐素-羟丙基-β-环糊精包合物。
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