CN107417602A - 一种5‑氨基水杨酸与2‑氨基吡啶的药物共晶及其制备方法 - Google Patents

一种5‑氨基水杨酸与2‑氨基吡啶的药物共晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑氨基水杨酸与2‑氨基吡啶药物共晶及其制备方法，其特点是将5‑氨基水杨酸与2‑氨基吡啶按1:1~8重量比混合，研磨均匀后加入甲醇研磨至溶剂挥干，然后在甲醇/丙酮混合溶剂中超声至溶解完全，然后静置9天，析出的棕黄色透明块状晶体，为5‑氨基水杨酸与2‑氨基吡啶药物共晶。本发明与现有技术相比具有制备方法简单可控，合成周期短，重复性好，形成的5‑氨基水杨酸与2‑氨基吡啶药物共晶，保留了5‑氨基水杨酸的治疗结核病等特质外，溶解性有明显提高，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。

Description

一种5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶的药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，具体地说是一种5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶及其制备方法。
背景技术
晶体工程是根据超分子化学的原理、方法以及控制分子间作用于晶体，用于设计和制造出奇特新颖、花样繁多、具有特定物理性质和化学性质的晶体。这些晶体通常是多维的、在空间上无限伸展的超分子聚集体，分子构筑单元在固态的排列状态决定了晶体材料的物理和化学性质。由此，通过选择合适的分子构筑基元，掌握这些分子间可采取的相互作用(例如配位键、氢键)的信息，使分子组分间的功能得到多方面配合，优化分子间不同强度的、定向的各种相互作用，就有可能得到具有特定构型和物理化学性质的材料，从而实现目标可控合成。
目前，药物共晶在修饰药物活性成分(active phaimaceutical ingredient,API)理化性质方面的应用近年来备受关注。药物活性分子(API)通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性，这些官能团能够利用氢键或者其他非共价键作用而与其他有机分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物，即药物共晶，而被引入的有机分子，被称为共晶试剂。共晶试剂的引入，可以改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，是药物固体试剂的一个新选择。常温下，药物活性成分(API)以多种固体形态存在，如多晶、溶剂化物、水合物、共晶、无定形以及盐等。一个药物的疗效很大程度上取决于API自身的理化性质及其选择的剂型，而API不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速率和生物利用度等均有影响。API固体形态的研究已成为新药开发中的一个重要方面，可为最佳药物固体形态的确定提供选择依据。
5-氨基水杨酸是一种用于治疗结核病的抗菌药，也被用于治疗炎症性肠病，通过抑制NF-κB及清除自由基而发挥作用，主要用于治疗结核病。同时5-氨基水杨酸是重要的医药和染料化工原料，也是一种治疗慢性结肠炎药物柳氮磺吡啶的主要原料，其本身也具有相似的治疗作用，临床上以5-氨基水杨酸(5-AS A)为主要成分的各种制剂，2-氨基吡啶是抗组胺以及合成2-吡啶酮及磺胺吡啶的原料，用于染料中间体，化学试剂。
现有技术的药物共晶，操作影响因素多，对于成本和技术的要求都较高，而且产物易受溶剂影响，得到高纯度的晶体不太容易。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶的药物共晶及其制备方法，采用甲醇与丙酮混合溶剂的室温挥发，将5-氨基水杨酸分子中的两个氧原子作为氢键受体，分别与两2-氨基吡啶中的N原子作为氢键的接受体形成两个氢键，同时，两5-氨基水杨酸分子间形成氢键，得到空间群为三斜晶系的5-氨基水杨酸共晶，共晶选用的溶剂沸点较低，制备方法简便，不但保留了5-氨基水杨酸的治疗结核病等特质外，而且溶解性有明显提高，该药物共晶中各组分可以是中性分子，因而药物共晶可涵盖所有的API，包括酸、碱和非离子化分子，并可用来配合API形成共晶的分子很多，这些物质可能包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至其他的API，因此，对于给定的药物，可以生成数以百计的药物共晶，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。
实现本发明目的的具体技术方案是：一种5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶的药物共晶，其特点是将5-氨基水杨酸和2-氨基吡啶在甲醇与丙酮的混合溶剂中，采用研磨和溶剂室温挥发，将5-氨基水杨酸中的两氧原子与两2-氨基吡啶中的两N原子通过氢键结合，构成5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶基元，其药物共晶的合成按下述结构反应式进行：
所述共晶的空间群为三斜晶系，其氢键轴长为：a＝7.1538～8.1538；b＝8.7634～9.1634；c＝12.1392～12.5392；α＝86.828～87.228°；β＝87.923～88.323°；γ＝85.86～86.267°。
一种5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶的制备方法，其特点是将5-氨基水杨酸和2-氨基吡啶混合研磨，均匀后加入甲醇研磨至溶剂挥干，然后在甲醇/丙酮混合溶剂中超声至溶解完全，然后静置5～10天，析出的棕黄色透明块状晶体，为5-氨基水杨酸—2-氨基吡啶共晶，所述5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶、甲醇和甲醇/丙酮混合溶剂的重量体积比为：1mg:1～8mg:0.5～3μL:1～5mL；所述甲醇/丙酮混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为：0.5～2:1。
本发明与现有技术相比具有制备方法简单可控，合成周期短，重复性好，形成的5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶，保留了5-氨基水杨酸的治疗结核病等特质外，溶解性有明显提高，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为药物共晶结构单元示意图：
图2为药物共晶的XRD图谱；
图3为药物共晶热重图谱；
图4为药物共晶在水溶液中的溶解曲线图；
图5为药物共晶在乙醇溶液中的溶解曲线图；
图6为药物共晶在pH＝7.4缓冲溶液中的膜渗透曲线图；
图7为药物共晶在pH＝5.5缓冲溶液中的膜渗透曲线图。
本发明以5-氨基水杨酸(C7H7O3)为药物活性分子，2-氨基吡啶(C5H6N2)为反应物，5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶的合成按如下结构反应式进行：
通过以下具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
称取30mg 5-氨基水杨酸与18.4mg 2-氨基吡啶置于玛瑙研钵中，研磨均匀后加入20μL甲醇，迅速研磨至溶剂挥干，然后将混合物移至玻璃试管中，加入2mL丙酮与2mL甲醇的混合溶剂，超声至溶解完全，封住试管口并扎小孔静置挥发7天，试管底部开始析出淡黄色透明块状晶体，即为5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶。
实施例2
称取35mg 5-氨基水杨酸与24mg 2-氨基吡啶置于玛瑙研钵中，研磨均匀后加入25μL甲醇，迅速研磨至溶剂挥干，然后将混合物移至玻璃试管中，加入2.5mL丙酮与2.5mL甲醇的混合溶剂，超声至溶解完全，封住试管口并扎小孔静置挥发9天，试管底部开始析出淡黄色透明块状晶体，即为5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶。
上述各实施例制备的5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶采用下述仪器对其进行共晶结构及其性能的检测：
(1)、共晶结构有X-射线单晶衍射仪测定，全称为Bruker SMART ApexⅡdiffractometer，Mo-Kα(λ＝0.71073)。
(2)、PXRD衍射是由粉末衍射仪测定，型号为Rigaku(D/Max-UltimaⅣ)diffractometer,Cu-Kα(λ＝1.54056)，管电压35KV，管电流5mA，扫描速率10°/min。
(3)、热重曲线是由TG-DSC分析仪测试的，型号是Netzsch STA 449F3，氮气气氛下，升温速率10℃/min。
参阅附图1，上述各实施例制备的5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶经检测，其基本单元中包含一个5-氨基水杨酸分子和两个2-氨基吡啶分子，一个5-氨基水杨酸分子中的两个氧原子作为氢键受体分别与两分子2-氨基吡啶的两个氮原子形成氢键，同时，两分子5-氨基水杨酸之间形成分子间氢键。5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶空间群为三斜晶系，其轴长为：a＝7.1538～8.1538；b＝8.7634～9.1634；c＝12.1392～12.5392；α＝86.828～87.228°；β＝87.923～88.323°；γ＝85.867～86.267°。
参阅附图2，从该共晶的X-射线衍射峰中可以看出，其特征峰值出现在：6.92～7°；9.72～9.78°；11.22～11.38°；11.62～11.8°；12.3～12.42°；13.32～13.6°；14.4～14.48°；14.56～14.68°；14.7～14.88°；14.9～15°；15.02～15.08°；15.1～15.26°；15.28～15.3°；15.88～15.98°；16～16.08°；16.52～16.58°；16.66～16.68°；16.74～16.7°；24.54～24.58°；27.26～27.38°。
参阅附图3，上述各实施例制备的5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶在氮气氛围测试条件下，其热重曲线在132～275℃开始分解，共失重75％。
对上述各实施例制备的5-氨基水杨酸药物共晶进行溶解度测试，其实验步骤如下：
(1)、称取上述实施例制备的药物共晶66.8mg(其中，5-氨基水杨酸的质量为30mg)作为实验组分别溶解于4mL水和4mL乙醇中，配得共晶溶液。
(2)、称取5-氨基水杨酸30mg分别溶解于4mL水和4mL乙醇中，5-氨基水杨酸溶液，作为空白溶剂作对比。
(3)、用紫外分光光度计分别测试共晶水溶液，共晶乙醇溶液，5-氨基水杨酸水溶液，5-氨基水杨酸乙醇溶液在紫外下的吸收情况，通过和空白溶剂的对比得到药物共晶增大药物溶解度的结论。
参阅附图4，图中a曲线为药物共晶的紫外吸收曲线，b曲线为空白溶液的紫外吸收曲线，从实验结果可以看出，药物共晶在水溶液中的溶解度相较于空白溶剂明显增大。
参阅附图5，图中a曲线为药物共晶的紫外吸收曲线，b曲线为空白溶液的紫外吸收曲线，从实验结果可以看出，药物共晶在乙醇溶液中的溶解度相较于空白溶剂明显增大。
对上述各实施例制备的5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶进行膜渗透性测试，其实验步骤如下：
(1)、称取上述实施例制备的药物共晶66.8mg(其中，5-氨基水杨酸的质量为30mg)两份，作为实验组分别溶解于5mL pH＝7.4的缓冲溶液和5mLpH＝5.5的缓冲溶液中，超声10分钟，静置一小时，静置之后溶液中仍有少量固体未溶解，因此将溶液转移至10毫升离心管内，4200r/min离心十分钟，待未溶解部分完全沉于离心管底部，取上清液。
称取5-氨基水杨酸30mg作为空白组，按步骤(1)中操作制备5-氨基水杨酸的溶液，溶剂分别为5mL、pH＝7.4的缓冲溶液和5mL、pH＝5.5的缓冲溶液。取上述制备所得溶液150μL于供体室内，在受体室内加入pH＝7.4的缓冲溶液150μL，配置卵磷脂的十二烷烃溶液，浓度大概为2～20％之间(本实验称取0.1g卵磷脂溶液5mL十二烷烃溶液，超声至完全溶解，制得2％的溶液)，用移液枪量取10μL溶液滴加至人工膜上，形成类似胃肠道膜的人工膜，将反应板置于37℃烘箱内8小时，然后分别量取两个受体室内的缓冲溶液加入石英槽，紫外分光光度计测试其吸收度，通过空白组和实验组吸收度的改变判断膜渗透性的改变。
参阅附图6，图中a曲线为药物共晶的紫外吸收曲线，b曲线为空白溶液的紫外吸收曲线，从实验结果可以看出，药物共晶在pH＝7.4缓冲溶液中的膜渗透性相较于空白溶剂明显增大。
参阅附图7，图中a曲线为药物共晶的紫外吸收曲线，b曲线为空白溶液的紫外吸收曲线，从实验结果可以看出，药物共晶在pH＝5.5缓冲溶液中的膜渗透性相较于空白溶剂明显增大。
本发明制备的药物共晶不但具有5-氨基水杨酸的治疗结核病等特质外，而且溶解性有明显提高，延长原有药物的市场周期。以上各实施例只是对本发明做进一步说明，并非用以限制本发明专利，凡为本发明等效实施，均应包含于本发明专利的权利要求范围之内。

Claims (2)

1.一种5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶的药物共晶，其特征在于将5-氨基水杨酸和2-氨基吡啶在甲醇与丙酮的混合溶剂中，采用研磨和溶剂室温挥发，将5-氨基水杨酸中的两氧原子与两2-氨基吡啶中的两氮原子通过氢键结合，构成5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶基元，其药物共晶的合成按下述结构反应式进行：
所述共晶的空间群为三斜晶系，其氢键轴长为：a＝7.1538～8.1538；b＝8.7634～9.1634；c＝12.1392～12.5392；α＝86.828～87.228°；β＝87.923～88.323°；γ＝85.867～86.267°。
2.一种权利要求1所述5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶药物共晶的制备方法，其特征在于将5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶混合研磨，均匀后加入甲醇研磨至溶剂挥干，然后在甲醇/丙酮混合溶剂中超声至溶解完全，然后静置5～10天，析出的棕黄色透明块状晶体为5-氨基水杨酸—2-氨基吡啶共晶，所述5-氨基水杨酸与2-氨基吡啶、甲醇和甲醇/丙酮混合溶剂的重量体积比为：1mg:1～8mg:0.5～3μL:1～5mL；所述甲醇/丙酮混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为：0.5～2:1。
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