CN104557703B - 一种苯磺顺阿曲库铵精制方法 - Google Patents
一种苯磺顺阿曲库铵精制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种苯磺顺阿曲库铵成品精制方法，将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷；将苯磺顺阿曲库铵粗品放入纯化水中，加入苯磺酸，调PH值到1～5，加入苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液中，剧烈搅拌，静置分去水层，重复以上步骤1～7次，去除大部分水溶性杂质；在二氯甲烷层加入4A型分子筛，搅拌下充分干燥；滤除分子筛，控温，搅拌下滴入乙酸乙酯；除去乙酸乙酯，用二氯甲烷溶解，搅拌下慢慢滴入重量比为20～100倍的无水乙醚中，滤除乙醚，干燥后得苯磺顺阿曲库铵成。本发明对苯磺顺阿曲库铵纯化有了改进，使产品质量有所提高，改变原来产品不合格需要柱层析进行纯化，柱层析不仅无法量化生产，而且耗时，操作要求也较高。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种苯磺顺阿曲库铵精制方法。
背景技术
南京大学的公开论文《顺曲库铵的合成与性质研究》中有介绍说：阿曲库铵苯磺酸盐分子中有一个手性碳原子和一个手性氮原子，顺式阿曲库铵是阿曲库铵的10种同分异构体之一。本文以四氢罂粟碱为起始原料，用N-乙酰基-L-亮氨酸为拆分剂，拆分得到R-四氢罂粟碱N-乙酰基-L-亮氨酸盐，游离得R-四氢罂粟碱，然后参照制备苯磺酸阿曲库铵相同的方法，和1，5-亚戊基二丙烯酸酯缩合得缩合物，再成草酸盐，精制，游离后和苯磺酸甲酯反应得(1R，1’R)阿曲库铵苯磺酸盐，最后经柱层析得苯磺酸顺曲库铵。通过对国内外研制的骨骼肌松弛剂进行综合评价，研究开发成功由国产原料开始合成，拆分其手性中间体，得到光学活性中间体，直至顺曲库铵的新工艺和分析、中控方法。并按照国家《新药评审办法》进行化学合成和药学性质方面的研究，系统进行临床前的研究。新工艺可进行工业化生产，合成的样品完全符合药品检验的标准。一、综述了肌松剂的历史发展、合成和结构变化，及肌松剂的性质和市场分析。二、阐明了阿曲库铵和顺曲库铵的药理活性，并对手性药物的药理活性进行了描述。三、顺曲库铵的合成与性质研究。
苯磺顺阿曲库铵由于性质不稳定，用柱层析方法较难控制，现利用其结构中含有氨基和羧基，与氨基酸类似，在等电点有较强稳定特性，用酸水洗去水溶性杂质(杂质E,D，见表1)，用乙酸乙酯去除部分脂溶性杂质(F,G,C1，C2见表1)。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种苯磺顺阿曲库铵精制方法。
技术方案：一种苯磺顺阿曲库铵精制方法，包括如下步骤：
步骤一：将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷；
步骤二：将苯磺顺阿曲库铵粗品放入纯化水中，加入苯磺酸，调PH值到1～5，加入苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液中，剧烈搅拌4～15分钟，静置分去水层，重复以上步骤1～7次，可以去除大部分水溶性杂质；
步骤三：在二氯甲烷层加入4A型分子筛，搅拌下充分干燥；
步骤四：滤除分子筛，控温至20～50℃，搅拌下滴入与苯磺顺阿曲库铵重量比为20～50倍的乙酸乙酯；
步骤五：除去乙酸乙酯，用重量比为5～15倍的二氯甲烷溶解，搅拌下慢慢滴入重量比为20～100倍的无水乙醚中，滤除乙醚，干燥后得苯磺顺阿曲库铵成品。
作为优化：所述步骤一中，苯磺顺阿曲库铵粗品与二氯甲烷的重量比为1:5～15。
作为优化：所述步骤二中，顺阿曲库铵粗品与纯化水的重量比为1:5～15。
作为优化，所述步骤二中，水洗次数为5次。
作为优化，所述步骤四中，顺阿曲库铵粗品与乙酸乙酯的重量比为1:28。
有益效果：本发明解决了苯磺顺阿曲库铵不能精制的难题，相比较于柱层析方法，简单、易操作。
表1 苯磺顺阿曲库铵部分杂质结构式
本发明利用其结构中含有氨基和羧基，与氨基酸类似，在等电点有较强稳定特性，用酸水洗去水溶性杂质(杂质E,D，见表1苯磺顺阿曲库铵部分杂质结构式)，用乙酸乙酯去除部分脂溶性杂质(F,G,C1，C2见表1苯磺顺阿曲库铵部分杂质结构式)。
附图说明
图1为本发明的苯磺顺阿曲库铵结构式示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
实施例1
取100g苯磺顺阿曲库铵粗品(91.1％)，溶于500g二氯甲烷，取纯化水加入苯磺酸配置PH＝1酸水，加入600g酸水，剧烈搅拌4分钟，静置分去水层，再分加600g酸水洗涤1次，取二氯甲烷层，用50g4A型分子筛搅拌10分钟干燥，滤除分子筛，升温至20℃，搅拌下滴入2000g乙酸乙酯，分去乙酸乙酯，加入1000g二氯甲烷搅拌溶解，搅拌下慢慢滴入6kg无水乙醚中，过滤干燥得苯磺顺阿曲库铵成品71.2g，含量99.1％。
实施例2
取100g苯磺顺阿曲库铵粗品(89.9％)，溶于1500g二氯甲烷，取纯化水加入苯磺酸配置PH＝5酸水，加入800g酸水，剧烈搅拌15分钟，静置分去水层，再分加800g酸水洗涤5次，取二氯甲烷层，用50g4A型分子筛搅拌10分钟干燥，滤除分子筛，升温至50℃，搅拌下滴入3000g乙酸乙酯，分去乙酸乙酯，加入1000g二氯甲烷搅拌溶解，搅拌下慢慢滴入6kg无水乙醚中，过滤干燥得苯磺顺阿曲库铵成品79.6g，含量98.9％。
实施例3
取100g苯磺顺阿曲库铵粗品(88.9％)，溶于800g二氯甲烷，取纯化水加入苯磺酸配置PH＝4酸水，加入600g酸水，剧烈搅拌5分钟，静置分去水层，再分加600g酸水洗涤3次，取二氯甲烷层，用50g4A型分子筛搅拌10分钟干燥，滤除分子筛，升温至40℃，搅拌下滴入2000g乙酸乙酯，分去乙酸乙酯，加入1000g二氯甲烷搅拌溶解，搅拌下慢慢滴入20kg无水乙醚中，过滤干燥得苯磺顺阿曲库铵成品71.5g，含量98.5％。
Claims (3)
1.一种苯磺顺阿曲库铵精制方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一：将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷；苯磺顺阿曲库铵粗品与二氯甲烷的重量比为1:5～15；
步骤二：将苯磺顺阿曲库铵粗品放入纯化水中，加入苯磺酸，调PH值到1～5，加入苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液中，剧烈搅拌4～15分钟，静置分去水层，重复以上步骤1～7次，可以去除大部分水溶性杂质；苯磺顺阿曲库铵粗品与纯化水的重量比为1:5～15；
步骤三：在二氯甲烷层加入4A型分子筛，搅拌下充分干燥；
步骤四：滤除分子筛，控温至20～50℃，搅拌下滴入与苯磺顺阿曲库铵重量比为20～50倍的乙酸乙酯；
步骤五：除去乙酸乙酯，用重量比为5～15倍的二氯甲烷溶解，搅拌下慢慢滴入重量比为20～100倍的无水乙醚中，滤除乙醚，干燥后得苯磺顺阿曲库铵成品。
2.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵精制方法，其特征在于：所述步骤二中，水洗次数为5次。
3.根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵精制方法，其特征在于：所述步骤四中，苯磺顺阿曲库铵粗品与乙酸乙酯的重量比为1:28。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A refining method for phenylsulfonyl cis atracurium Granted publication date: 20180116 Pledgee: Bank of China Limited by Share Ltd. Nantong economic and Technological Development Zone sub branch Pledgor: JIANGSU SINOBIOPHARMA Co.,Ltd. Registration number: Y2024980030145 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |