CN109265370A - 一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑(9‑芴甲氧羰基)‑O‑叔丁基‑L‑丝氨酸的制备方法，包括：(a)向反应容器中加入L‑丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下滴加SOCl2，回流反应，得到L‑丝氨酸甲酯盐酸盐；(b)将L‑丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，加入催化剂，反应，得到O‑叔丁基‑L‑丝氨酸甲酯；(c)将O‑叔丁基‑L‑丝氨酸甲酯加入到碱液中，皂化反应，得到O‑叔丁基‑L‑丝氨酸水溶液；(d)向O‑叔丁基‑L‑丝氨酸中加入有机溶剂和Na2CO3，再加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至8‑10，萃取分离，得到N‑(9‑芴甲氧羰基)‑O‑叔丁基‑L‑丝氨酸。本发明的制备方法中，采用L‑丝氨酸、甲醇和SOCl2作为原料，通过回流反应，制备L‑丝氨酸甲酯盐酸盐；反应均在液相中进行，安全无污染。

Description

一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法。
背景技术
目前关于N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，在制备工艺上步骤较多，从而会导致N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的的制备成本较高，同时制备时间也较长，采用传统的合成制备路线会导致原合成工艺中极易消旋，光学纯度不高，工艺参数不易控制；在合成制备过程中由于存在多个步骤，从而容易导致在制备过程中容易产生较多杂质，给后续的提纯除杂工作增加了负担，导致制备成本增加；传统的制备N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的方法最终生成的产品还存在纯度不高的问题，单杂在0.3％左右，产品干燥困难，水份很难干燥至1％以下。
发明内容
本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，本发明的制备方法较现有技术中的制备方法简单，所制得的产品光学纯度高，HPLC纯度可达到99.9％，单杂小于0.1％。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，按以下反应式反应：
包括以下步骤，
(a)向反应容器中加入L-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl2，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；
(b)将上述步骤(a)制备的L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在搅拌下反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯；
(c)将上述步骤(b)的O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯加入到碱液中，皂化反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液；
(d)向上述步骤(c)制备的O-叔丁基-L-丝氨酸中加入有机溶剂和Na2CO3，搅拌均匀，再加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至8-10，反应结束后，萃取分离，得到N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述催化剂为HClO4、H2SO4中的一种或是两种的混合物。
进一步的，在所述步骤(c)中，所述的碱液为质量分数20-40％的NaOH溶液，皂化反应的温度为20℃-40℃。
进一步的，在所述步骤(b)中，还包括浓缩所述O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯：调节O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯的溶液的pH值至8-9，静置分层，用NaOH和NaCl的混合溶液洗涤有机层，浓缩有机层，其中，混合溶液中NaOH的质量分数为2％。
进一步的，在所述步骤(d)中，所述萃取分离包括，
待反应完成后，静置分层，加入乙酸乙酯萃取，用NaCl洗涤有机层，无水Na2SO4干燥有机层，过滤除去Na2SO4，有机层在负压、热水加热条件下浓缩，向浓缩后的有机层加入石油醚，搅拌结晶，甩滤，得无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸；
将上述无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸溶解在50-70℃的二氧六环中，向溶液体系中加入正己烷，降温结晶，得针状晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述L-丝氨酸与所述SOCl2物质的量之比为1:1.2-1.5。
进一步的，所述步骤(b)中O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯与所述步骤(d)中芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的质量份数之比为1:1.0-1.2。
进一步的，所述步骤(b)中，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐与所述醋酸叔丁酯的质量份数之比为1:14-20。
进一步的，所述的无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸与所述二氧六环的质量份数之比为1:3-5。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的制备方法中，采用L-丝氨酸、甲醇和SOCl2作为原料，通过回流反应，制备L-丝氨酸甲酯盐酸盐；反应均在液相中进行，安全无污染；L-丝氨酸甲酯盐酸盐与醋酸丁酯制备得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯，再通过皂化后得得到O-叔丁基-L-丝氨酸，O-叔丁基-L-丝氨酸和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在溶剂中反应的最终的产物，本发明的制备方法简单，工艺步骤少，在制备过程中使用到的溶剂毒性小、价格低廉、易回收等优点；并且本发明中涉及到的反应，均是在较温和的条件下进行的，不涉及到高温高压，降低了对生产设备的要求，应用范围广泛。
具体实施方式
按以下反应式制备N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸：
实施例1：
在反应瓶中加入L-丝氨酸20g、甲醇600g，在搅拌条件下，向反应瓶中滴加28g的SOCl2，采用回流反应，并用TLC检测对反应瓶中的反应溶液进行检测，反应瓶中无至L-丝氨酸，则反应完毕；在40℃下，负压浓缩反应瓶中的反应液，除去反应液中的溶液，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐固体29g，其中L-丝氨酸甲酯盐酸盐的收率98％；
取一个新的反应瓶，在该反应瓶中依次加入410g醋酸叔丁酯、50g高氯酸(分析纯)、29g L-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后再加入10g H2SO4(分析纯)，在室温下，搅拌反应3天，TLC检测(薄层色谱)检测反应体系中基本无L-丝氨酸甲酯盐酸盐时，向反应瓶中加入50g水，用NaOH溶液调节反应瓶中的PH为8，静置分层，分液，再用100g醋酸叔丁酯萃取水层，反复萃取3次，并将每次萃取的有机层收集合并在一起，用NaOH溶液洗涤有机层2次，在向有机层中加入30g的Na2SO4干燥有机层2小时，过滤有机层，除去有机层中的Na2SO4，将滤液(即有机层)负压浓缩，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯25g；另取一反应瓶在其中加入水100g，加入17gNaOH溶液，加入上步得到的O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯25g，在温度为20℃条件下，皂化3小时后，用乙酸乙酯萃取反应体系3次，每次加入乙酸乙酯的量为20g，萃取之后得到含水层的O-叔丁基-L-丝氨酸；
向萃取之后所得的O-叔丁基-L-丝氨酸中加入200g乙酸乙酯和15g Na2CO3，将该溶液搅拌均匀，然后在溶液体系中加入40g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液体系pH至8，搅拌反应，用TLC检测溶液体系，基本无O-叔丁基-L-丝氨酸时，则反应完全，待反应结束后，静置分层，分液，在水层中用300g乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机层，用饱和的NaCl水溶液洗涤数次，再用柠檬酸将有机层PH调节至3，用50g的Na2SO4干燥有机层，过滤除去有机层中的Na2SO4，滤液(有机层)在负压、加热的条件下，浓缩有机层，随后降温，并加入200g石油醚(60～90度)，搅拌结晶，过滤，得无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸65g；在新的反应瓶中加入二氧六环200g，加入上述制得的无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸65g，在50℃溶解，再向反应瓶中加入正己烷，100g，搅拌结晶，过滤得针状晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸湿品55g，干品51g。
本实施例中，产物的总收率：70％；产品外观：白色针状结晶固体；产品纯度：99.76％(HPLC面积归一法)；熔点mp：120-121.4℃；水份(K、F)：0.2％；比旋光[α]20D：+26.0°(c＝1.0,EtOAc)；单个杂质HPLC：0.06(area％)；光学纯度：99.93％。
本发明的制备方法，制备工艺流程短，缩短了工艺时长；同时本制备方法中所使用的溶剂都是常规性的，如乙酸乙酯、甲醇、CH2Cl2、正已烷、石油醚等，具有毒性小、易获得、价格低廉和容易回收等特点，从而能够降低制备合成N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的成本。
实施例2：
在反应瓶中加入L-丝氨酸20g、甲醇600g，在搅拌条件下，向反应瓶中滴加30g的SOCl2，采用回流反应，并用TLC检测对反应瓶中的反应溶液进行检测，反应瓶中无至L-丝氨酸，则反应完毕；在30℃下，负压浓缩反应瓶中的反应液，除去反应液中的溶液，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐固体29g，其中L-丝氨酸甲酯盐酸盐的收率98％；
取一个新的反应瓶，在该反应瓶中依次加入410g醋酸叔丁酯、52g高氯酸(分析纯)、29g L-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后再加入12g H2SO4(分析纯)，在室温下，搅拌反应4天，TLC检测(薄层色谱)检测反应体系中基本无L-丝氨酸甲酯盐酸盐时，向反应瓶中加入60g水，用NaOH溶液调节反应瓶中的PH为9，静置分层，分液，再用120g醋酸叔丁酯萃取水层，反复萃取4次，并将每次萃取的有机层收集合并在一起，用NaOH溶液洗涤有机层3次，在向有机层中加入30g的Na2SO4干燥有机层3小时，过滤有机层，除去有机层中的Na2SO4，将滤液(即有机层)负压浓缩，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯26g；另取一反应瓶在其中加入水120g，加入20gNaOH溶液，加入上步得到的O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯26g，在温度为30℃条件下，皂化2.5小时后，用乙酸乙酯萃取反应体系4次，每次加入乙酸乙酯的量为20g，萃取之后得到含水层的O-叔丁基-L-丝氨酸；
向萃取之后所得的O-叔丁基-L-丝氨酸中加入210g乙酸乙酯和16g Na2CO3，将该溶液搅拌均匀，然后在溶液体系中加入40g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液体系pH至10，搅拌反应，用TLC检测溶液体系，基本无O-叔丁基-L-丝氨酸时，则反应完全；待反应结束后，静置分层，分液，在水层中用400g乙酸乙酯萃取水层4次，合并有机层，用饱和的NaCl水溶液洗涤数次，再用柠檬酸将有机层PH调节至2，用50g的Na2SO4干燥有机层，过滤除去有机层中的Na2SO4，滤液(有机层)在负压、加热的条件下，浓缩有机层，随后降温，并加入210g石油醚(60～90度)，搅拌结晶，过滤，得无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸60.4g；在新的反应瓶中加入二氧六环210g，加入上述制得的无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸60.4g，在70℃溶解，再向反应瓶中加入正己烷，搅拌结晶，过滤得针状晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸湿品54.2g，干品52.1g。
本实施例中，产物的总收率：71.5％；产品外观：白色针状结晶固体；产品纯度：99.81％(HPLC面积归一法)；熔点mp：124.5-125.2℃；水份(K、F)：0.3％；比旋光[α]20D：+26.9°(c＝1.0,EtOAc)；单个杂质HPLC:0.05(area％)；光学纯度：99.96％。
实施例3：
在反应瓶中加入L-丝氨酸10g、甲醇300g，在搅拌条件下，向反应瓶中滴加14g的SOCl2，采用回流反应，并用TLC检测对反应瓶中的反应溶液进行检测，反应瓶中无至L-丝氨酸，则反应完毕；在40℃下，负压浓缩反应瓶中的反应液，除去反应液中的溶液，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐固体15g，其中L-丝氨酸甲酯盐酸盐的收率98.6％；
取一个新的反应瓶，在该反应瓶中依次加入约210g醋酸叔丁酯、25g高氯酸(分析纯)、15g L-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后再加入5g H2SO4(分析纯)，在室温下，搅拌反应4天，TLC检测(薄层色谱)检测反应体系中基本无L-丝氨酸甲酯盐酸盐时，向反应瓶中加入30g水，用NaOH溶液调节反应瓶中的PH为9，静置分层，分液，再用50g醋酸叔丁酯萃取水层，反复萃取3次，并将每次萃取的有机层收集合并在一起，用NaOH溶液洗涤有机层2次，在向有机层中加入20g的Na2SO4干燥有机层3小时，过滤有机层，除去有机层中的Na2SO4，将滤液(即有机层)负压浓缩，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯13g；另取一反应瓶在其中加入水60g，加入6gNaOH溶液，加入上步得到的O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯13g，在温度为20℃条件下，皂化4小时后，用乙酸乙酯萃取反应体系3次，每次加入乙酸乙酯的量为25g，萃取之后得到含水层的O-叔丁基-L-丝氨酸；
向萃取之后所得的O-叔丁基-L-丝氨酸中加入200g乙酸乙酯和15g Na2CO3，将该溶液搅拌均匀，然后在溶液体系中加入20g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液体系pH至8，搅拌反应，用TLC检测溶液体系，基本无O-叔丁基-L-丝氨酸时，则反应完全，待反应结束后，静置分层，分液，在水层中用160g乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机层，用饱和的NaCl水溶液洗涤数次，再用柠檬酸将有机层PH调节至2，用30g的Na2SO4干燥有机层，过滤除去有机层中的Na2SO4，滤液(有机层)在负压、加热的条件下，浓缩有机层，随后降温，并加入100g石油醚(60～90度)，搅拌结晶，过滤，得无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸32g；在新的反应瓶中加入二氧六环100g，加入上述制得的无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸32g，在60℃溶解，再向反应瓶中加入正己烷，搅拌结晶，过滤得晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸湿品28g，干品26g。
本实施例中，产物的总收率：71.2％；产品外观：白色针状结晶固体；产品纯度：99.86％(HPLC面积归一法)；熔点mp：135-128.1℃；水份(K、F)：0.25％；比旋光[α]20D：+24.2°(c＝1.0,EtOAc)；单个杂质HPLC：0.25(area％)；光学纯度：99.93％。
从上述实施例1-3所得到的产品的总收率大于70％，产品的纯度大于99.5％，产品的熔点在120～135℃之间，水份较易控制小于0.5％，且外形为针状白色结晶固体，产品的光学纯度高，并且本明的制备工艺简单，生产成本低。

Claims (9)

1.一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：
按以下反应式反应：
包括以下步骤，
(a)向反应容器中加入L-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl2，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；
(b)将上述步骤(a)制备的L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在搅拌下反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯；
(c)将上述步骤(b)的O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯加入到碱液中，皂化反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液；
(d)向上述步骤(c)制备的O-叔丁基-L-丝氨酸中加入有机溶剂和Na2CO3，搅拌均匀，再加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至8-10，反应结束后，萃取分离，得到N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸。
2.根据权利要求1所述的N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述催化剂为HClO4、H2SO4中的一种或是两种的混合物。
3.根据权利要求1所述的N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：在所述步骤(c)中，所述碱液为质量分数20-40％的NaOH水溶液，皂化反应的温度为20℃-40℃。
4.根据权利要求1所述的N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：在所述步骤(b)中，还包括浓缩所述O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯：调节O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯溶液的pH值至8-9，静置分层，用NaOH和NaCl的混合溶液洗涤有机层，浓缩有机层，其中，混合溶液中NaOH的质量分数为2％。
5.根据权利要求1所述的N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：在所述步骤(d)中，所述萃取分离包括，
待反应完成后，静置分层，加入乙酸乙酯萃取，用NaCl洗涤有机层，无水Na2SO4干燥有机层，过滤除去Na2SO4，有机层在负压、热水加热条件下浓缩，向浓缩后的有机层加入石油醚，搅拌结晶，甩滤，得无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸；
将上述无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸溶解在50-70℃的二氧六环中，向溶液体系中加入正己烷，降温结晶，得针状晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸。
6.根据权利要求1所述的N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述L-丝氨酸与所述SOCl2物质的量之比为1:1.2-1.5。
7.根据权利要求1所述的N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯与所述步骤(d)中芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的质量份数之比为1:1.0-1.2。
8.根据权利要求1所述的N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐与所述醋酸叔丁酯的质量份数之比为1:14-20。
9.根据权利要求5所述的N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，其特征在于：所述的无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸与所述二氧六环的质量份数之比为1:3-5。
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