CN103833593A - 一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，解决容易生成对映体的问题。合成步骤：(1)将L-Tyr溶解于甲醇溶液中，加入SOCl2后回流反应，获得Tyr-OMe·HCl；(2)将上述Tyr-OMe·HCl溶解于水溶液中，加入AcOEt和Na2CO3后，与Z-Cl反应，控制体系pH=7~10，获得Z-L-Tyr-OMe；(3)将Z-L-Tyr-OMe溶解于CH2Cl2溶液中，加入H2SO4和异丁烯，在常温下反应1-10天，获得Z-L-Tyr(tBu)-OMe；(4)在上述Z-L-Tyr(tBu)-OMe中加入NaOH溶液进行反应，获得Z-L-Tyr(tBu)；(5)将Z-L-Tyr(tBu)溶解于甲醇中，加入Pd/C，通入氢气进行反应，获得L-Tyr(tBu)；(6)将L-Tyr(tBu)溶解于水溶液中，加入Na2CO3，THF后，与Fmoc-osu进行反应，控制体系pH=8~10，获得Fmoc-Tyr(tBu)。本发明避免了对映体的生成，柠檬酸作为酸化剂产物更为稳定，反应过程不涉及高温高压反应，适应批量化生产。

Description

一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，属于医药化工技术领域。 
背景技术
在药物分子中因含有一个或多个不对称碳原子而使对映体之间具有不同的物理、化学、生理学和生物化学性质。在药物中手性对其生物应答关系，如药物在体内的吸收、转运、组织分配，与活性位点作用，代谢和消除都可能有重要影响。直接关系到药物的药理作用，临床效果、毒副作用、发挥药效时间和药效作用时间等。在现有技术中，N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸作为医药中间体，在合成过程易生成N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-D-酪氨酸，它具有毒副作用。N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸合成条件比较苛刻，单位产品能耗高，最终产品回收率低，因此，迫切需要一种产品成本低，不含对映体的高纯度产品。 
发明内容
本发明提供一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，解决目前合成过程中生成N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-D-酪氨酸的技术问题。 
为了实现本发明的目的，技术方案具体包括如下步骤： 
(1)、将L-Tyr（酪氨酸）溶解于甲醇溶液中，加入SOCl2（二氯亚砜）后回流反应，真空浓缩，获得固体Tyr-OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）；
(2)将步骤(1)获得的固体Tyr-OMe·HCl溶解于水溶液中，加入AcOEt（乙酸乙酯）和Na2CO3后，加入水，搅拌，加入Z-Cl（氯甲酸苄酯）进行反应，控制体系pH=7~10，获得溶液Z-L-Tyr-OMe（N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯），加入酸化剂或缚酸剂调节pH，洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌，干燥，过滤，浓缩至干，加入结晶剂，搅拌，结晶，获得结晶Z-L-Tyr-OMe（N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯）；
(3)、将步骤(2)获得的结晶Z-L-Tyr-OMe溶解于CH2Cl2溶液中，加入H2SO4和异丁烯，在常温下搅拌反应1~10天，获得溶液Z-L-Tyr(tBu)-OMe（N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸甲酯）；
(4)、在步骤(3)获得的溶液Z-L-Tyr(tBu)-OMe中加入皂化剂进行反应，真空浓缩，加入AcOEt，洗涤，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，再次洗涤，脱色，真空浓缩，加入甲醇和水，脱色，过滤，获得溶液Z-L-Tyr(tBu)（N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸）；
(5)、在步骤(4)获得的溶液Z-L-Tyr(tBu)中，加入Pd/C（钯/碳），通入氢气进行氢解反应，过滤，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，真空浓缩，结晶，甩滤，获得结晶L-Tyr(tBu)（O-叔丁基-L-酪氨酸）；
(6)、将步骤(5)获得的结晶L-Tyr(tBu)溶解于水溶液中，加入THF（四氢呋喃），加入Na2CO3，搅拌，加入Fmoc-osu（9-芴甲氧羰基氯）进行反应，控制体系pH=8~10，获得溶液Fmoc-Tyr(tBu)（N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸），加入AcOEt，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，干燥，过滤，真空浓缩，降温，加入结晶剂，搅拌，结晶，过滤，干燥，获得结晶Fmoc-Tyr(tBu)（N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸）。
所述步骤（1）中真空浓缩的水温为40~70℃。 
所述步骤（2）和（6）中结晶剂为PET（石油醚）。 
所述步骤（2）中结晶Z-L-Tyr-OMe水分含量低于5%。 
所述酸化剂为柠檬酸，步骤（2）、（4）、（6）中柠檬酸调节pH=1~4，步骤（5）中柠檬酸调节pH=6~8。 
所述缚酸剂为碳酸钠溶液和氢氧化钠溶液。 
所述步骤（4）所述的皂化剂为20%~40%的NaOH溶液。 
所述步骤（4）所述的脱色剂为活性碳。 
所述步骤（5）中氢解温度为10~40℃。 
本发明的有益效果： 
1、采用柠檬酸为酸化剂产品更加稳定和避免了N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-D-酪氨酸的生成；
2、采用无水碳酸钠和氢氧化钠作为缚酸剂，原料价格低，获取方便；
3、本发明操作简单，不涉及高温高压反应，一般常规性化工生产设备就能完成生产，对设备要求低，适宜批量化生产；
4、萃取、结晶等采用常规性溶剂就能实现，如甲醇，乙酸乙酯，二氯甲烷、石油醚等，具有毒性小，来源方便，价格低廉，容易回收等特点；
5、本发明解决了对映体的产生，纯度高，杂质含量小于0.3%，比旋光（[α] 
Figure 2014101061426100002DEST_PATH_IMAGE002
）为-19.0±2.0。
附图说明
图1示出了本发明合成路线图。 
图中：a)甲醇，二氯亚砜，真空浓缩温度40~70℃； 
b)水，乙酸乙酯，碳酸钠，氯甲酸亚苄酯，pH=7~10；
c)二氯甲烷，浓硫酸，异丁烯，室温，反应时间1~10天；
d)30%氢氧化钠溶液；
e)钯/碳，10~40℃，氢气；
f)水，四氢呋喃，碳酸钠，9-芴甲氧羰基氯，pH=8~10。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义： 
L-Tyr：酪氨酸
SOCl2：二氯亚砜
Tyr-OMe·HCl：酪氨酸盐酸盐
AcOEt：乙酸乙酯
Na2CO3：碳酸钠
Z-Cl：氯甲酸苄酯
PET：石油醚
Z-L-Tyr-OMe：N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯
CH2Cl2：二氯甲烷
H2SO4：硫酸
Z-L-Tyr(tBu)-OMe：N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸甲酯
Z-L-Tyr(tBu)：N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸
Pd/C：钯/碳
L-Tyr(tBu)：O-叔丁基-L-酪氨酸
THF：四氢呋喃
Fmoc-osu：9-芴甲氧羰基氯
Fmoc-Tyr(tBu)：N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸。
具体实施方式
以下将参照实例对本发明作进一步的详细描述，但本发明不限于这些具体实例。 
实施例1，参照合成路线： 
1、在反应瓶中加入L-Tyr（酪氨酸）20g、甲醇600g，搅拌下滴加入SOCl2
（二氯亚砜）100g，回流反应。TLC（薄层色谱）检测至反应体系无L-Tyr（酪氨酸）时，反应完毕，获得Tyr-OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）。将上述反应完毕的反应液用热水真空浓缩至干，温度为60℃。
2、向上述所得的固体Tyr-OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）中加入AcOEt（乙酸乙 
酯）300g，搅拌下加入Na2CO3（碳酸钠）100g，加入水50g，缓慢滴加Z-Cl（氯甲酸苄酯）230g。控制体系pH=8，经TLC（薄层色谱）检测至反应体系无Tyr-OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）时，后加入柠檬酸，酸化至pH=3，静止分层得酯层，酯层用食盐水洗涤为中性为止。酯层中加入无水Na2SO4（无水硫酸钠）20~50g，搅拌干燥4小时，过滤除去Na2SO4（硫酸钠），滤液浓缩后加入结晶釜，负压热水浓缩至干。加入PET（石油醚）200g，搅拌结晶完毕。过滤得白色晶体Z-L-Tyr-OMe（N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯）湿品，干燥得干品390g，水份为4%。
3、向反应瓶中加入约CH2Cl2（二氯甲烷）1000g、浓H2SO410.5g和Z-L-Tyr-OMe 
（N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯）390g。加入异丁烯250g，在室温下搅拌反应5天，反应达平衡，TLC（薄层色谱）检测反应结束进入后处理。反应结束后，加入30%液碱（NaOH溶液）100g进行皂化，皂化完全后，静置分层，有机层真空热水浓缩至无CH2Cl2（二氯甲烷），加入AcOEt（乙酸乙酯）300g溶解，用饱和盐水与10g液碱溶液洗涤酯层数次。用柠檬酸调pH为3。再用盐水洗涤数次，加入活性碳5g脱色，过滤除活性碳。真空热水浓缩酯层至干，加入甲醇500g，水40g，加入活性碳3g脱色过滤后，获得Z-L-Tyr(tBu)（N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸），加入到氢解釜中。
4、加入Pd/C（铅/碳）0.2g，通入高纯H2氢解，氢解温度25℃，TLC 
（薄层色谱）检测确认Z-L-Tyr(tBu)（N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸）氢解完毕，抽滤槽过滤Pd/C（铅/碳），用柠檬酸调pH为6，真空浓缩，析出白色晶体，甩滤，获得L-Tyr(tBu)（O-叔丁基-L-酪氨酸）。
5、向反应瓶中加入500g H2O和约60g THF（四氢呋喃），然后加入L-Tyr(tBu) 
（O-叔丁基-L-酪氨酸）299g，150g Na2CO3（碳酸钠），搅拌均匀后，加入300g Fmoc-OSu（9-芴甲氧羰基氯），控制体系pH=9，反应TLC（薄层色谱）检测确认L-Tyr(tBu)反应完全，获得Fmoc-Tyr(tBu)（N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸）。
6、反应结束后用300g AcOEt（乙酸乙酯）萃提产品。合并酯层，用饱和 
盐水洗涤数次。用柠檬酸调pH为3，用50g Na2SO4进行干燥。过滤除盐，滤液真空热水浓缩至溶液1/4。降温，加入200g PET（石油醚）搅拌结晶过滤，干燥得产品450g，总收率：80.1%；产品外观：白色粉末；产品纯度：99%（HPLC面积归一法）；熔点mp：150℃；水份（K、F）：1%；比旋光[α] 
Figure 2014101061426100002DEST_PATH_IMAGE002
：-18.9；单个杂质HPLC=0.3(area%)；光学纯度：99.98%。
实施例2，参照合成路线： 
1、在反应瓶中加入L-Tyr（酪氨酸）20g、甲醇600g，搅拌下滴加入SOCl2
（二氯亚砜）100g，回流反应。TLC（薄层色谱）检测至反应体系无L-Tyr（酪氨酸）时，反应完毕，获得Tyr-OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）。将上述反应完毕的反应液用热水真空浓缩至干，温度为60℃。
2、向上述所得的固体Tyr-OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）中加入AcOEt（乙酸乙 
酯）300g，搅拌下加入Na2CO3（碳酸钠）100g，加入水50g，缓慢滴加Z-Cl（氯甲酸苄酯）230g。控制体系pH=9，经TLC（薄层色谱）检测至反应体系无Tyr-OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）时，后加入柠檬酸，酸化至pH=3，静止分层得酯层，酯层用食盐水洗涤为中性为止。酯层中加入无水Na2SO4（无水硫酸钠）20~50g，搅拌干燥4小时，过滤除去Na2SO4（硫酸钠），滤液浓缩后加入结晶釜，负压热水浓缩至干。加入PET（石油醚）200g，搅拌结晶完毕。过滤得白色晶体Z-L-Tyr-OMe（N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯）湿品，干燥得干品385g，水份为4%。
3、向反应瓶中加入约CH2Cl2（二氯甲烷）1000g、浓H2SO410.5g和Z-L-Tyr-OMe 
（N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯）385g。加入异丁烯250g，在室温下搅拌反应4天，反应达平衡，TLC（薄层色谱）检测反应结束进入后处理。反应结束后，加入30%液碱（NaOH溶液）100g进行皂化，皂化完全后，静置分层，有机层真空热水浓缩至无CH2Cl2（二氯甲烷），加入AcOEt（乙酸乙酯）300g溶解，用饱和盐水与10g液碱溶液洗涤酯层数次。用柠檬酸调pH为3。再用盐水洗涤数次，加入活性碳5g脱色，过滤除活性碳。真空热水浓缩酯层至干，加入甲醇500g，水40g，加入活性碳3g脱色过滤后，获得Z-L-Tyr(tBu)（N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸），加入到氢解釜中。
4、加入Pd/C（铅/碳）0.2g，通入高纯H2氢解，氢解温度25℃，TLC 
（薄层色谱）检测确认Z-L-Tyr(tBu)（N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸）氢解完毕，抽滤槽过滤Pd/C（铅/碳），用柠檬酸调pH为6，真空浓缩，析出白色晶体，甩滤，获得L-Tyr(tBu)（O-叔丁基-L-酪氨酸）。
5、向反应瓶中加入500g H2O和约60g THF（四氢呋喃），然后加入L-Tyr(tBu) 
（O-叔丁基-L-酪氨酸）299g，150g Na2CO3（碳酸钠），搅拌均匀后，加入300g Fmoc-OSu（9-芴甲氧羰基氯），控制体系pH=9，反应TLC（薄层色谱）检测确认L-Tyr(tBu)反应完全，获得Fmoc-Tyr(tBu)（N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸）。
6、反应结束后用300g AcOEt（乙酸乙酯）萃提产品。合并酯层，用饱和 
盐水洗涤数次。用柠檬酸调pH为3，用50g Na2SO4进行干燥。过滤除盐，滤液真空热水浓缩至溶液1/4。降温，加入200g PET（石油醚）搅拌结晶过滤，干燥得产品445g，总收率：79.21%；产品外观：白色粉末；产品纯度：99%（HPLC面积归一法）；熔点mp：151℃；水份（K、F）：1%；比旋光[α] 
Figure 2014101061426100002DEST_PATH_IMAGE002
：-20.0；单个杂质HPLC=0.3(area%)；光学纯度：99.98%。

Claims (9)

1.一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是包括以下步骤：
(1)、将L-Tyr（酪氨酸）溶解于甲醇溶液中，加入SOCl2（二氯亚砜）后回流反应，真空浓缩，获得固体Tyr-OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）；
(2)将步骤(1)获得的固体Tyr-OMe·HCl溶解于水溶液中，加入AcOEt（乙酸乙酯）和Na2CO3后，加入水，搅拌，加入Z-Cl（氯甲酸苄酯）进行反应，控制体系pH=7~10，获得溶液Z-L-Tyr-OMe（N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯），加入酸化剂或缚酸剂调节pH，洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌，干燥，过滤，浓缩至干，加入结晶剂，搅拌，结晶，获得结晶Z-L-Tyr-OMe（N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯）；
(3)、将步骤(2)获得的结晶Z-L-Tyr-OMe溶解于CH2Cl2溶液中，加入H2SO4和异丁烯，在常温下搅拌反应1~10天，获得溶液Z-L-Tyr(tBu)-OMe（N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸甲酯）；
(4)、在步骤(3)获得的溶液Z-L-Tyr(tBu)-OMe中加入皂化剂进行反应，真空浓缩，加入AcOEt，洗涤，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，再次洗涤，脱色，真空浓缩，加入甲醇和水，脱色，过滤，获得溶液Z-L-Tyr(tBu)（N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸）；
(5)、在步骤(4)获得的溶液Z-L-Tyr(tBu)中，加入Pd/C（钯/碳），通入氢气进行氢解反应，过滤，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，真空浓缩，结晶，甩滤，获得结晶L-Tyr(tBu)（O-叔丁基-L-酪氨酸）；
(6)、将步骤(5)获得的结晶L-Tyr(tBu)溶解于水溶液中，加入THF（四氢呋喃），加入Na2CO3，搅拌，加入Fmoc-osu（9-芴甲氧羰基氯）进行反应，控制体系pH=8~10，获得溶液Fmoc-Tyr(tBu)（N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸），加入AcOEt，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，干燥，过滤，真空浓缩，降温，加入结晶剂，搅拌，结晶，过滤，干燥，获得结晶Fmoc-Tyr(tBu)（N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸）。
2.根据权利要求1所述一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是：所述步骤（1）中真空浓缩的水温为40~70℃。
3.根据权利要求1所述一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是：所述步骤（2）和（6）中结晶剂为PET（石油醚）。
4.根据权利要求1所述一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是：所述步骤（2）中结晶Z-L-Tyr-OMe水分含量低于5%。
5.根据权利要求1所述一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是：所述酸化剂为柠檬酸，步骤（2）、（4）、（6）中柠檬酸调节pH=1~4，步骤（5）中柠檬酸调节pH=6~8。
6.根据权利要求1所述一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是：所述缚酸剂为碳酸钠溶液和氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求1所述一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是：所述步骤（4）所述的皂化剂为20%~40%的NaOH溶液。
8.根据权利要求1所述一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是：所述步骤（4）所述的脱色剂为活性碳。
9.根据权利要求1所述一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，其特征是：所述步骤（5）中氢解温度为10~40℃。
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