CN115650903B - 一种起始氨基酸Boc-Pip（Fmoc）-OH的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种起始氨基酸Boc‑Pip(Fmoc)‑OH的制备方法，包括以下步骤：(1)将N‑苄基‑4‑哌啶酮、碳酸铵与三甲基氰硅烷在溶剂存在下反应，制备得到乙内酰脲；(2)将步骤(1)制备的乙内酰脲加热水解得到相应氨基酸；(3)将步骤(2)制备的氨基酸与二叔丁基二碳酸在缚酸剂和溶剂存在下反应，得到氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸；(4)将步骤(3)制备的氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸在催化剂存在下进行氢化反应，反应完全后，待体系降温后加入N‑(9‑芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺反应，得到所述起始氨基酸Boc‑Pip(Fmoc)‑OH。上述制备方法操作简单，原料易得且安全，产率可达60％以上，且制备得到的起始氨基酸Boc‑Pip(Fmoc)‑OH纯度可高达98％以上，适于工业化量产。

Description

一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备方法。
背景技术
慢性肾脏疾病相关性瘙痒(CKD-αP)是接受血液透析的慢性肾脏病患者中发生的一种疾病，许多透析患者(60-70％)会出现瘙痒，30-40％的病例报告为中度或重度。Korsuva是美国FDA批准的第1个也是唯一一个治疗血液透析成人患者慢性肾脏病相关瘙痒(CKD-aP)的药物。Korsuva活性药物成分为Difelikefalin，这是一种首创(first-in-class)KOR激动剂，作用于人体外周神经系统和某些免疫细胞。Difelikefalin是一个五肽化合物，H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-γ-Pip-OH，其结构式如下：
在固相制备Difelikefalin的过程中，γ-Pip-OH片段的引入需要用到起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH，其结构式如下：
该起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH为非天然氨基酸，作为制备Difelikefalin的起始物料，对其纯度的要求较高；但目前这类起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH尚无可用于工业化生产的方法报道，因此，亟需一种可用于工业化生产制备高纯度起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备方法，制备方法简单易操作，原料易得且安全性高，制备得到的产物纯度高达99％以上，且产率高于60％，适用于工业化量产。
为了解决上述技术问题，本发明提供一下技术方案：
本发明提供了一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备方法，包括以下步骤：
(1)将N-苄基-4-哌啶酮、碳酸铵与三甲基氰硅烷在溶剂存在下反应，制备得到乙内酰脲；
(2)将步骤(1)制备的乙内酰脲加热水解得到相应氨基酸；
(3)将步骤(2)制备的氨基酸与二叔丁基二碳酸在缚酸剂和溶剂存在下反应，得到氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸；
(4)将步骤(3)制备的氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸在催化剂存在下进行氢化反应，反应完全后，待体系降温后加入N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺反应，得到所述起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH；
所述起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的结构如下所示：
进一步地，步骤(1)中，先将N-苄基-4-哌啶酮溶液与碳酸铵水溶液混合，搅拌至有固体析出，在30min～1h内将三甲基氰硅烷滴加至混合体系中，在60～65℃下搅拌反应7～9h，反应结束后降温搅拌析晶，抽滤、洗涤后得到所述乙内酰脲；所述N-苄基-4-哌啶酮溶液由N-苄基-4-哌啶酮溶于醇类溶剂得到。
进一步地，步骤(1)中，所述N-苄基-4-哌啶酮、碳酸铵与三甲基氰硅烷的投料摩尔比为1:4～8:1.5～2。
进一步地，所述醇类溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇、水中的一种或多种。
进一步地，步骤(1)中，在20～30℃条件下将三甲基氰硅烷滴加至混合体系中。三甲基氰硅烷与体系接触时反应剧烈，因此需控制三甲基氰硅烷的添加速率了，避免加入过快导致爆沸，同时减少副反应物的产生。
本发明采用三甲基氰硅烷替代Bucherer-Burgs反应中常用的剧毒品NaCN或KCN，与N-苄基-4-哌啶酮、碳酸铵反应制备得到相应的氨基酸，提高了合成反应的安全性。
进一步地，步骤(1)中，反应结束后降温至10～15℃，进行搅拌析晶。
进一步地，步骤(1)中，用水对抽滤后得到的滤饼进行洗涤，洗涤后的滤饼与水在20～25℃下打浆1～2h，再抽滤得到所述乙内酰脲。
进一步地，步骤(2)中，所述乙内酰脲在碱性溶液中进行加热水解，水解完全后降温，滴加酸性溶液调节pH至6.5～7.5，搅拌析晶、抽滤、洗涤后得到所述氨基酸；所述加热水解的温度为100～110℃。
进一步地，步骤(2)中，所述碱性溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂水溶液中的一种；所述酸性溶液为盐酸溶液。
进一步地，步骤(2)中，所述水解反应的时间为24～48h。
进一步地，步骤(2)中，水解后降温至10～15℃。
进一步地，步骤(2)中，采用水或甲基叔丁基醚对抽滤得到的滤饼进行洗涤。
进一步地，步骤(3)中，先将氨基酸溶液与缚酸剂溶液混合，再将二叔丁基二碳酸(Boc2O)溶液在1h～2h内滴加至混合体系中反应，反应完全后，降温至15℃以下并滴加酸性溶液调节pH为6.5～7.5，搅拌析晶、抽滤、洗涤后得到所述氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸；所述氨基酸溶液由氨基酸溶于溶剂中得到，所述二叔丁基二碳酸溶液由二叔丁基二碳酸溶于溶剂中得到。
进一步地，步骤(3)中，所述氨基酸与二叔丁基二碳酸的投料摩尔比为1:3～6。
进一步地，步骤(3)中，所述溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
进一步地，步骤(3)中，所述反应的温度为20～25℃。
进一步地，步骤(4)中，所述氢化反应在保护气氛下进行。
进一步地，步骤(4)中，所述氢化反应在甲酸铵和溶剂存在下进行。
进一步地，步骤(4)中，所述催化剂为钯/碳或镍。
进一步地，步骤(4)中，所述氢化反应具体为：将步骤(3)制备的氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸、甲酸铵与溶剂混合，在氮气保护下加入钯/碳，进行回流反应；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种。
进一步地，所述氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸与甲酸铵的投料摩尔比为1:1～1.5。
进一步地，所述回流反应的时间为6～12h。
进一步地，步骤(4)中，加入N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺反应的反应温度为0～10℃，反应时间为4～8h。
进一步地，步骤(4)中，还包括对反应完全后的体系进行搅拌析晶、抽滤、收集滤液以及浓缩的过程，具体为：反应完全后，体系降温至20～25℃进行搅拌析晶，抽滤后收集滤液，并洗涤滤饼收集洗涤液，将滤液与洗涤液合并得到混合溶液，减压浓缩后得到浓缩液，将浓缩液与缚酸剂和溶剂混合，降温后加入N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺反应，反应得到起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH。
进一步地，当加入N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺反应完全后，向体系中加入酸性溶液调节pH至弱酸性，例如pH为5.5～6.5，然后搅拌析晶、洗涤得到产物。
进一步地，采用乙酸乙酯对包含N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺的产物进行打浆处理，去除副产物9-芴甲醇、未反应的反应物等。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备方法，以N-苄基-4-哌啶酮为起始原料，先通过Bucherer-Burgs反应得到乙内酰脲，再水解得到相应的氨基酸，进而与二叔丁基碳酸反应，使氨基酸中的氨基被叔丁氧羰基保护，然后进行氢化反应去苄基，最后通过与N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)反应上Fmoc保护基，得到所述起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH。上述制备方法路线简单易操作，且后续氢化反应和上Fmoc保护基可一锅进行，简化合成步骤的同时，可提高收率；采用本发明所述制备方法制备起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的收率达到60％以上，且得到的产品纯度高，达到99％以上，可作为起始物料用于活性药物成分Difelikefalin的合成。
附图说明
图1为起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的合成路线图；
图2为实施例1制备的起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的HPLC图谱；
图3为实施例2制备的起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的HPLC图谱。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例涉及一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备，主要包括以下步骤：
(1)3L反应瓶中，加入水(840mL)，碳酸铵(659.7g，4.198mol，6.42当量)，搅拌到基本溶清；加入乙醇(95％)(840mL)和N-苄基-4-哌啶酮(123.6g，0.654mol，1.0当量)，搅拌有固体析出；控温在20-30℃滴加三甲基氰硅烷(179.7g，1.812mol，2.77当量)，约40分钟加完，升温至60-65℃，搅拌反应7-9小时，停止反应；搅拌降温至10-15℃，在该温度搅拌1-2小时；抽滤，滤饼用水(420mL)洗涤，滤饼加入反应瓶，加入水(840mL)，室温(20-25℃)打浆1小时抽滤，用水(420mL)洗涤，得到相应的乙内酰脲，湿品直接用于下步反应。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.56(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，7.22-7.34(m，5H)，8.43(s，1H)，10.61(s，1H)。
(2)3L反应瓶中加入水(1400mL)，KOH(366.9g，6.54mol，10.0当量)搅拌溶清，加入上步产物乙内酰脲(按照上步理论量，0.654mol，1.0当量)，搅拌升温至100-110℃，在该温度反应24小时，TLC检测反应完全，停止加热，降温至10-15℃，在该温度下滴加6M HCl(1090mL)，调节pH～7。在10-15℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用水(200mL)淋洗，MTBE(400mL)淋洗固体在60℃鼓风干燥8小时，得到氨基酸产品实际重量：171g。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.90(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，2.80-3.20(m，4H)，3.92(s，2H)，7.36-7.46(m，5H)。
(3)3L反应瓶中，加入水(368mL)和氢氧化钠(94.3g，2.36mol，6.0当量)，搅拌溶清，加入第二步得到的氨基酸(92g，0.39mol，1.0当量)和二氧六环(184mL)控温在至25℃以下，滴加Boc2O(343.4g，1.57mol，4.0当量)和二氧六环(184mL)的溶液，约90分钟加完。20-25℃反应约17小时。降温至15℃以下，滴加盐酸76mL和水380mL的溶液，调节pH～7，再搅拌1小时抽滤，滤饼用石油醚(368mL)淋洗，在60℃鼓风干燥，得中间体白色固体，实际重量：174g。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.80-2.00(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，3.50(s，2H)6.99(s，1H)，7.20-7.36(m，5H)。
(4)2L反应瓶中加入第三步得到的中间体(100g，0.299mol，1.0当量),甲醇(1500mL)，甲酸铵(66g，1.05mol，3.5当量)，氮气鼓吹10分钟，加入10％钯/碳(5g，5％质量分数)，向体系中氮气鼓吹5分钟升温回流反应7小时，TLC检测反应完全。降温到室温，搅拌2小时抽滤，滤液收集，滤饼用水300mL室温打浆1小时，抽滤，水(100mL)洗涤滤饼，合并滤液后60℃减压浓缩除去甲醇，得到浓缩液。将浓缩液加入2L反应瓶中，依次加入乙腈(260mL)，碳酸氢钠(33.4g，0.398mol，1.33当量)，降温到10℃以下，加入Fmoc-OSu(54.82g，0.163mol，0.54当量)，控温0-10℃反应4小时，TLC检测反应完全。滴加2M HCl(220mL)，调节pH～6，搅拌1小时抽滤，用水260mL淋洗固体加入反应瓶中，加入乙酸乙酯400mL，室温打浆1小时抽滤，固体用乙酸乙酯100mL淋洗固体在60℃鼓风干燥8小时，成品重量：60g白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.50-1.56(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，3.50-3.70(m，5H)，4.28(s，2H)，6.55(s，1H)，7.32-7.42(m，4H)，7.64(d，2H，d＝15Hz)，7.89(d，2H，d＝15Hz)。
采用HPLC测试制备的成品的纯度，HPLC图谱如图1所示，其中起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH对应的峰面积占比为99.391％，说明采用本发明所述方法制备的起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH纯度可高达99％以上。
经过上述步骤制备得到的起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的总收率为64.8％。
实施例2
本实施例涉及一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备，与实施例1的区别在于步骤(4)，具体为：
2L高压反应釜中加入实施例1中第三步得到的中间体(100g，0.299mol，1.0当量)，甲醇(1000mL)，加入10％钯/碳(5g，5％质量分数)，用氮气置换体系气体3次，然后通入氢气，维持压力0.5MPa，在20-30℃搅拌6小时，停止反应，抽滤，滤液收集，滤饼用水300mL室温打浆1小时，抽滤，采用100mL水洗涤滤饼，合并滤液，然后在60℃减压浓缩除去甲醇，得到浓缩液直接进行下一步反应。2L反应瓶中，加入上步浓缩液，乙腈(260mL)，碳酸氢钠(33.4g，0.398mol，1.33当量)，降温到10℃以下，加入Fmoc-OSu(54.82g，0.163mol，0.54当量)，控温0-10℃反应4小时，TLC检测反应完全。滴加2M HCl(220mL)，调节pH～6，搅拌1小时抽滤，用水260mL淋洗固体加入反应瓶中，加入乙酸乙酯400mL，室温打浆1小时抽滤，固体用乙酸乙酯100mL淋洗固体在60℃鼓风干燥8小时，得到成品：白色固体63g。
采用HPLC测试制备的成品的纯度，HPLC图谱如图2所示，其中起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH对应的峰面积占比为99.797％，说明采用本发明所述方法制备的起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH纯度可高达99％以上。
经过上述步骤制备得到的起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的总收率为67.8％。
对比例1
本对比例涉及一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备，与实施例1的区别在于步骤(4)，具体为：
2L反应瓶中加入第三步得到的中间体(100g),甲醇(1500mL)，甲酸铵(66g)，氮气鼓吹10分钟，加入10％钯/碳(5g)，向体系中氮气鼓吹5分钟升温回流反应7小时(TLC检测反应完全)。降温到室温，搅拌2小时抽滤，滤液收集，滤饼用水300mL室温打浆1小时，抽滤，水(100mL)洗涤，合并滤液，然后60℃减压浓缩除去甲醇，得到浓缩液。浓缩液中加入水(250mL)，用2M盐酸调节pH至近中性，加入丙酮(500mL)，有固体析出，在20-25℃搅拌2小时，抽滤，得到固体(湿品)，可直接进行下步反应。
将上述湿品加入1L反应瓶中，依次加入乙腈(250mL)，碳酸氢钠(33.4g，0.398mol，1.33当量)，降温到10℃以下，加入Fmoc-OSu(54.82g，0.163mol，0.54当量)，控温0-10℃反应4小时，TLC检测反应完全，再滴加2M HCl(220mL)，调节pH～6，搅拌1小时抽滤，用水260mL淋洗固体加入反应瓶中，加入乙酸乙酯200mL，室温打浆1小时抽滤，固体用乙酸乙酯50mL淋洗固体在60℃鼓风干燥8小时，成品重量：30g白色固体。HPLC纯度：98.1％。
经过上述步骤制备得到的起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的总收率为32.5％。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (8)

1.一种起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将N-苄基-4-哌啶酮、碳酸铵与三甲基氰硅烷在溶剂存在下反应，制备得到乙内酰脲；
(2)将步骤(1)制备的乙内酰脲加热水解得到相应氨基酸；
(3)将步骤(2)制备的氨基酸与二叔丁基二碳酸在缚酸剂和溶剂存在下反应，得到氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸；
(4)将步骤(3)制备的氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸在催化剂存在下进行氢化反应，反应完全后，体系降温至20～25℃进行搅拌析晶，抽滤后收集滤液，并洗涤滤饼收集洗涤液，将滤液与洗涤液合并得到混合溶液，减压浓缩后得到浓缩液，将浓缩液与缚酸剂和溶剂混合，降温至0～10℃后加入N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺反应，得到所述起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH；所述起始氨基酸Boc-Pip(Fmoc)-OH的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，先将N-苄基-4-哌啶酮溶液与碳酸铵水溶液混合，搅拌至有固体析出，在30min～1h内将三甲基氰硅烷滴加至混合体系中，进行搅拌反应，反应结束后降温搅拌析晶，抽滤、洗涤后得到所述乙内酰脲；所述N-苄基-4-哌啶酮溶液由N-苄基-4-哌啶酮溶于醇类溶剂得到；所述搅拌反应的反应温度为60～65℃，反应时间为7～9h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述乙内酰脲在碱性溶液中进行加热水解，水解完全后降温，滴加酸性溶液调节pH为6.5～7.5，搅拌析晶、抽滤、洗涤后得到所述氨基酸；所述加热水解的温度为100～110℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，先将氨基酸溶液与缚酸剂溶液混合，再将二叔丁基二碳酸溶液在1h～2h内滴加至混合体系中反应，反应完全后，降温至15℃以下并滴加酸性溶液调节pH为6.5～7.5，搅拌析晶、抽滤、洗涤后得到所述氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸；所述氨基酸溶液由氨基酸溶于溶剂中得到，所述二叔丁基二碳酸溶液由二叔丁基二碳酸溶于溶剂中得到。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氢化反应在保护气氛下进行；所述氢化反应在甲酸铵和溶剂存在下进行。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述催化剂为钯/碳或镍。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氢化反应具体为：将步骤(3)制备的氨基被叔丁氧羰基保护的氨基酸、甲酸铵与溶剂混合，在氮气保护下加入钯/碳，进行回流反应；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种。
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