CN114014806A - 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法 - Google Patents
一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114014806A CN114014806A CN202111465073.4A CN202111465073A CN114014806A CN 114014806 A CN114014806 A CN 114014806A CN 202111465073 A CN202111465073 A CN 202111465073A CN 114014806 A CN114014806 A CN 114014806A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cisatracurium besylate
- crystallization
- besylate
- amorphous
- cisatracurium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XXZSQOVSEBAPGS-DONVQRBFSA-L cisatracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-DONVQRBFSA-L 0.000 title claims abstract description 106
- 229960000970 cisatracurium besylate Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 73
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 28
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 17
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L atracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 18
- 229950008951 atracurium besilate Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 229960002945 atracurium besylate Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- GJMUCSXZXBCQRZ-UHFFFAOYSA-N geraniin Natural products Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC2OC3COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4c5cc(C(=O)C67OC3C(O6)C2OC(=O)c8cc(O)c(O)c9OC%10(O)C(C(=CC(=O)C%10(O)O)C7=O)c89)c(O)c(O)c5O GJMUCSXZXBCQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194078 geranin Natural products 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法,所述结晶方法包括如下步骤:将无定形顺苯磺酸阿曲库铵用丙酮溶解后,加入乙酸乙酯溶剂中进行结晶,得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体。该结晶方法仅涉及丙酮和乙酸乙酯两种有机溶剂,且用量相对比较少,结晶耗时较短,从放大角度更适合工业化生产;同时制得的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵质量很高,纯度可达99.89%,收率可达99.12%,提供了一种很好的顺苯磺酸阿曲库铵结晶条件及纯化方法。
Description
技术领域
本发明属于顺苯磺酸阿曲库铵纯化技术领域,具体涉及一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法。
背景技术
顺苯磺酸阿曲库铵其化学名称为:(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐。
顺苯磺酸阿曲库铵,是由葛兰素史克(GSK)公司研发的一种神经肌肉阻滞剂,商品名NimbexTM。顺苯磺酸阿曲库铵具有通过非肝非肾途径代谢的特点,肌松作用比苯磺酸阿曲库铵作用强3倍。其具有起效快、作用强、恢复迅速、不释放组胺、对心血管影响小、无蓄积、代谢产物无肌松效应也无毒性的临床优势。主要适用于全身麻醉,并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。
US5453510最早给出顺苯磺酸阿曲库铵的合成方法,通过制备色谱分离得到异构体纯度为99%的产品。由于制备色谱法的限制,该方法无法应用于工业化生产。
US20100234602报道了两种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶形态,以及一种利用顺苯磺酸阿曲库铵四氟硼酸酯进行纯化的方法。先将顺苯磺酸阿曲库铵粗品加入四氟硼酸水溶液中反应得到其四氟硼酸酯,然后通过结晶、打浆等方法纯化该四氟硼酸酯,最后在酸性条件下将该四氟硼酸酯水解得到纯度较高的产品。该方法的缺点是操作复杂,收率低,反复操作之后对纯度的提高很有限。繁琐的操作过程增加了原料成本,降低了时空产率,不适合作为工业化方法。
从结构上看,顺苯磺酸阿曲库铵分子由两个较大的刚性片段通过一根较长的柔性链相连。这种分子结构存在非常多的稳定构象,结晶过程需要分子以统一的构象排列,由于稳定构象很多,需要较长的时间进行构象转化,因此顺苯磺酸阿曲库铵结晶过程速度很慢。此外,分子中两个季铵盐结构造成顺苯磺酸阿曲库铵固体形态下吸湿性很强,当溶剂中水分含量较多时就会形成油状物,不能有效结晶。多变的构象造成了很难找到一种顺苯磺酸阿曲库铵有效的结晶条件。
WO2010128518给出一种顺苯磺酸阿曲库铵的纯化条件。将顺苯磺酸阿曲库铵溶于乙腈和异丙醇的混合溶剂中,形成油状物,然后加入乙酸乙酯形成两相体系,用乙酸乙酯洗去油状物中的杂质。然后将顺苯磺酸阿曲库铵溶液滴加入乙醚中析出固体。该方法两相萃取体系中下层油状物粘稠,可操作性较差;且需大量用到溶剂乙醚,该溶剂闪点极低危险性高,且为易制毒管制品,不利于生产使用。
EP0882020给出一种结晶方案,使用乙腈-异丙醇-甲苯-乙酸乙酯-正庚烷复合溶剂体系。该方法太特殊,很难重现,极少会在一步结晶操作中使用这么复杂的溶剂系统。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
第一方面,本发明提供一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵,所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在16.01±0.2°、18.49±0.2°、21.42±0.2°、22.95±0.2°、24.89±0.2°、27.60±0.2°、30.08±0.2°、31.17±0.2°、32.19±0.2°和35.92±0.2°处有主要特征峰。
进一步优选地,所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在15.08±0.2°、16.01±0.2°、18.49±0.2°、20.11±0.2°、21.42±0.2°、22.95±0.2°、23.27±0.2°、23.80±0.2°、24.89±0.2°、26.16±0.2°、27.12±0.2°、27.60±0.2°、27.78±0.2°、29.52±0.2°、30.08±0.2°、30.81±0.2°、31.17±0.2°、31.56±0.2°、32.19±0.2°、32.66±0.2°、32.99±0.2°、34.50±0.2°、35.14±0.2°、35.92±0.2°、37.34±0.2°、37.66±0.2°、38.26±0.2°、39.11±0.2°和39.50±0.2°处有特征峰。
本发明所涉及的如上所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的纯度可达99.89%,质量比现有技术公开的顺苯磺酸阿曲库铵结晶有大幅度提高。
第二方面,本发明提供一种如第一方面所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,所述结晶方法包括如下步骤:将无定形顺苯磺酸阿曲库铵用丙酮溶解后,加入乙酸乙酯溶剂中进行结晶,得到所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵。
本发明所涉及的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法仅涉及丙酮和乙酸乙酯两种有机溶剂,且用量少,其中,丙酮的使用量仅为所述无定形顺苯磺酸阿曲库铵重量的0.8-2倍,乙酸乙酯的使用量仅为每g无定形顺苯磺酸阿曲库铵使用7-10mL乙酸乙酯,与现有技术相比(普遍使用无定形顺苯磺酸阿曲库铵20-40倍体积的有机溶剂),本申请有机溶剂的使用量大幅度降低,不仅节约成本而且更加环保。
另外,本发明所涉及的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法结晶耗时比现有技术(一般需要5-30h)更短,本申请方法仅需1.5-2.5h,从放大角度更适合工业化生产,大幅度提高生产效率。同时本申请所涉及的结晶方法制得的顺苯磺酸阿曲库铵结晶质量比现有技术有大幅度很高,纯度可达99.85%,收率可达99.08%,即本发明提供了一种很好的顺苯磺酸阿曲库铵结晶条件及纯化方法。
优选地,所述无定形顺苯磺酸阿曲库铵为经过脱溶处理后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵。
优选地,所述丙酮的使用量为所述无定形顺苯磺酸阿曲库铵重量的0.8-2倍,例如0.8倍、1倍、1.2倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.8倍或2倍等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
此处特定选择丙酮来溶解无定形顺苯磺酸阿曲库铵是因为丙酮对顺苯磺酸阿曲库铵溶解性能较好,且是常用溶剂,易于取得,且用量特定选择无定形顺苯磺酸阿曲库铵重量的0.8-2倍是因为若丙酮的加入量进一步增大会使顺苯磺酸阿曲库铵在结晶体系中的溶解度增大,降低收率,若丙酮的加入量进一步减少会使本结晶体系中的杂质不能有效的溶于混合溶剂中使结晶出的顺苯磺酸阿曲库铵纯度降低。
优选地,所述用丙酮溶解在温度为18-42℃下进行,例如18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃或42℃等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述乙酸乙酯的使用量为每g无定形顺苯磺酸阿曲库铵使用7-10mL乙酸乙酯,例如7mL、7.5mL、8mL、8.2mL、8.5mL、9mL、9.2mL、9.5mL、9.8mL或10mL等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
此处特定选择将无定形顺苯磺酸阿曲库铵的丙酮溶液加入乙酸乙酯中是因为乙酸乙酯对顺苯磺酸阿曲库铵几乎不溶且与丙酮能互溶,乙酸乙酯是常用溶剂,安全易得,且用量特定选择为每g无定形顺苯磺酸阿曲库铵使用7-10mL是因为若乙酸乙酯的使用量进一步增加会使体系变粘稠,结晶出的顺苯磺酸阿曲库铵变得有粘性且杂质较多,若乙酸乙酯的使用量进一步减少会结晶量减少降低收率甚至析出的晶体溶解后无晶体析出。
优选地,所述加入乙酸乙酯溶剂中的方式为滴加。
优选地,所述滴加的速度为10-15mL/h,例如10mL/h、10.5mL/h、11mL/h、12mL/h、12.5mL/h、13mL/h、14.5mL/h或15mL/h等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
所述滴加需以较慢的速度进行,因为慢速滴加能使溶解在丙酮中的顺苯磺酸阿曲库铵能有更多的时间缓慢析出,而不包裹杂质,结晶纯度较高。
优选地,所述滴加在温度为18-42℃下进行,例如18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃或42℃等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述滴加在搅拌条件下进行,搅拌速度为200-235rpm,例如200rpm、205rpm、210rpm、215rpm、225rpm、230rpm或235rpm等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述滴加完毕后继续在搅拌条件下养晶1.5-2.5h,例如1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2.0h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h或2.5h等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述搅拌的速度为75-90rpm,例如75rpm、78rpm、80rpm、83rpm、85rpm、88rpm或90rpm等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述养晶在18-42℃下进行,例如18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃或42℃等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
优选地,所述结晶结束后进行抽滤和干燥。
优选地,所述干燥采用真空干燥,所述真空干燥的温度为25-35℃,例如25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃等,时间为18-48h,例如18h、20h、24h、28h、30h、32h、36h、40h、42h、45h或48h等,上述数值范围内的其他具体点值均可选择,在此便不再一一赘述。
作为本发明的优选技术方案,所述结晶方法包括如下步骤:
(1)将脱溶后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵用重量0.8-2倍的丙酮在22-28℃下溶解;
(2)将步骤(1)得到的丙酮溶液以10-15mL/h的滴加速度在18-42℃下滴加入乙酸乙酯溶剂中进行结晶,边滴加边用200-235rpm的速度进行搅拌,乙酸乙酯的使用量为每g无定形顺苯磺酸阿曲库铵使用7-10mL乙酸乙酯;
(3)滴加完毕后继续在75-90rpm的搅拌条件,18-42℃下养晶1.5-2.5h,然后抽滤,在25-35℃下真空干燥18-48h,得到所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵。
相对于现有技术,本发明具有以下有益效果:
本发明所涉及的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法仅涉及丙酮和乙酸乙酯两种有机溶剂,且用量少,其中,丙酮的使用量仅为所述无定形顺苯磺酸阿曲库铵重量的0.8-2倍,乙酸乙酯的使用量仅为每g无定形顺苯磺酸阿曲库铵使用7-10mL乙酸乙酯,与现有技术相比(普遍使用无定形顺苯磺酸阿曲库铵20-40倍体积的有机溶剂),本申请有机溶剂的使用量大幅度降低,不仅节约成本而且更加环保。
另外,本发明所涉及的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法结晶耗时比现有技术(一般需要5-30h)更短,本申请方法仅需1.5-2.5h,从放大角度更适合工业化生产,大幅度提高生产效率。同时本申请所涉及的结晶方法制得的顺苯磺酸阿曲库铵结晶质量比现有技术有大幅度很高,纯度可达99.89%,收率可达99.12%,即本发明提供了一种很好的顺苯磺酸阿曲库铵结晶条件及纯化方法。
附图说明
图1是实施例1-7和对比例1-2中使用的无定形顺苯磺酸阿曲库铵原料的XRD谱图;
图2是实施例1制得的产物的HPLC检测结果图;
图3是实施例1制得的产物的DSC-TGA测试结果图;
图4是实施例1制得的产物的水蒸气动态吸附性能(DVS)测试结果图;
图5是实施例1制得的产物的XRD谱图;
图6是实施例3制得的产物的XRD谱图;
图7是实施例4制得的产物的XRD谱图;
图8是实施例5制得的产物的XRD谱图;
图9是实施例6制得的产物的XRD谱图;
图10是对比例1制得的产物的XRD谱图;
图11是对比例2制得的产物的XRD谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例或对比例中所涉及的无定形顺苯磺酸阿曲库铵参照专利文献(CN201710768568.1,一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法)中的制备方法进行制备,制备过程为R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐经中和、加成、甲基化等步骤得苯磺酸阿曲库铵粗品,再经过过柱分离掉异构体,得到无定形顺苯磺酸阿曲库铵,纯度98.56%,如图1所示。
下述实施例或对比例中所涉及的产品纯度的测定方法为:取顺苯磺酸阿曲库铵用HPLC检测,取面积归一法的百分含量即为纯度。
下述实施例或对比例中所涉及的产品收率的计算方法为:通过外标法测出结晶前的无定型顺苯磺酸阿曲库铵的含量(C1)和结晶烘干后的顺苯磺酸阿曲库铵含量(C2),结晶前的无定型顺苯磺酸阿曲库铵重量为W1,结晶烘干后的顺苯磺酸阿曲库铵重量为W2,收率为(W2×C2)/(W×C1)×100%。
实施例1
本实施例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法及获得的顺苯磺酸阿曲库铵新晶型,操作如下:
(1)将脱溶后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵固体10.02g(纯度98.56%)用10.00g的丙酮在22℃下搅拌溶解;
(2)将步骤(1)得到的丙酮溶液在25℃下滴加入80mL乙酸乙酯溶剂中进行结晶,边滴加边用210rpm的速度进行搅拌,50min滴加完毕;
(3)滴加完毕后继续在20℃、75rpm的搅拌条件下养晶2h,然后抽滤,得滤饼,在25℃下真空干燥48h,收料,得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体9.80g,纯度为99.89%,收率为99.12%。
对得到的产物进行HPLC检测、DSC-TGA测试和水蒸气动态吸附性能(DVS)测试,结果分别如图2、图3、图4所示。
对得到的产物进行XRD谱图检测,如图5所示。
XRD谱图的特征数据如表1所示:
表1
实施例2
本实施例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法及获得的顺苯磺酸阿曲库铵新晶型,操作如下:
(1)将脱溶后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵固体10.03g(纯度98.56%)用10.00g的丙酮在25℃下搅拌溶解;
(2)将步骤(1)得到的丙酮溶液在25℃下滴加入80mL乙酸乙酯溶剂中进行结晶,边滴加边用210rpm的速度进行搅拌,55min滴加完毕;
(3)滴加完毕后继续在25℃、80rpm的搅拌条件下养晶2h,然后抽滤,得滤饼,在25℃下真空干燥48h,收料,得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体9.86g,纯度为99.85%,收率为98.53%。
对得到的产物进行XRD谱图检测,晶型同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法及获得的顺苯磺酸阿曲库铵新晶型,操作如下:
(1)将脱溶后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵固体10.02g(纯度98.56%)用10.00g的丙酮在18℃下搅拌溶解;
(2)将步骤(1)得到的丙酮溶液在18℃下滴加入100mL乙酸乙酯溶剂中进行结晶,边滴加边用220rpm的速度进行搅拌,58min滴加完毕;
(3)滴加完毕后继续在18℃、75rpm的搅拌条件下养晶2.5h,然后抽滤,得滤饼,在30℃下真空干燥30h,收料,得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体9.91g,纯度为99.60%,收率为99.08%。
对得到的产物进行XRD谱图检测,如图6所示。
实施例4
本实施例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法及获得的顺苯磺酸阿曲库铵新晶型,,操作如下:
(1)将脱溶后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵固体10.02g(纯度98.56%)用20.00g的丙酮在35℃下搅拌溶解;
(2)将步骤(1)得到的丙酮溶液在35℃下滴加入80mL乙酸乙酯溶剂中进行结晶,边滴加边用230rpm的速度进行搅拌,56min滴加完毕;
(3)滴加完毕后继续在35℃、75rpm的搅拌条件下养晶1.5h,然后抽滤,得滤饼,在35℃下真空干燥18h,收料,得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体9.73g,纯度为99.35%,收率为97.63%。
对得到的产物进行XRD谱图检测,如图7所示。
实施例5
本实施例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,操作如下:
(1)将脱溶后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵固体10.05g(纯度98.56%)用20.00g的丙酮在42℃下搅拌溶解;
(2)将步骤(1)得到的丙酮溶液在42℃下滴加入100mL乙酸乙酯溶剂中进行结晶,边滴加边用235rpm的速度进行搅拌,58min滴加完毕;
(3)滴加完毕后继续在42℃、80rpm的搅拌条件下养晶2h,然后抽滤,得滤饼,在40℃下真空干燥18h,收料,得到顺苯磺酸阿曲库铵晶体9.82g,纯度为99.23%,收率为98.11%。
对得到的产物进行XRD谱图检测,如图8所示。
实施例6
本实施例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,操作与实施例1的区别仅在于步骤(2)中滴加的速度过快,在30min滴加完毕,其他条件均保持不变,收料,纯度为99.05%,收率为98.08%,为无定型粉末。
对得到的产物进行XRD谱图检测,如图9所示。
实施例7
本实施例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,操作与实施例1的区别仅在于步骤(1)中丙酮的使用量过多,即将脱溶后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵固体10.03g(纯度98.56%)用30.00g的丙酮在25℃下搅拌溶解,其他条件均保持不变,收料,纯度为99.63%,收率为97.28%。
对得到的产物进行XRD谱图检测,晶型同实施例1。
实施例8
本实施例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,操作与实施例1的区别仅在于步骤(2)中乙酸乙酯的使用量过多,即将步骤(1)得到的丙酮溶液在25℃下滴加入150mL乙酸乙酯溶剂中进行结晶,其他条件均保持不变,收料,纯度为99.09%,收率为98.82%。
对得到的产物进行XRD谱图检测,晶型同实施例1。
对比例1
本对比例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,操作与实施例1的区别仅在于将丙酮替换为二氯乙烷,其他条件均保持不变,收料,纯度为98.99%,收率为96.96%。为无定型粉末。
对得到的产物进行XRD谱图检测,如图10所示。
对比例2
本对比例提供一种顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,操作与实施例1的区别仅在于将乙酸乙酯替换为甲苯,其他条件均保持不变,收料,纯度为98.88%,收率为98.64%。为无定型粉末。
对得到的产物进行XRD谱图检测,如图11所示。
由上述实施例和对比例结果可知:本发明所涉及的顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法有机试剂的用量相对比较少,结晶耗时较短;同时制得的顺苯磺酸阿曲库铵具有结晶形态,质量很高,纯度在98.29%以上,收率在97.28%以上。且丙酮、乙酸乙酯的用量、滴加速度等均会影响产品的纯度、收率或晶体型态。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法,但本发明并不局限于上述实施例,即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵,其特征在于,所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在16.01±0.2°、18.49±0.2°、21.42±0.2°、22.95±0.2°、24.89±0.2°、27.60±0.2°、30.08±0.2°、31.17±0.2°、32.19±0.2°和35.92±0.2°处有主要特征峰。
2.如权利要求1所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵,其特征在于,所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的X射线衍射图中2θ在15.08±0.2°、16.01±0.2°、18.49±0.2°、20.11±0.2°、21.42±0.2°、22.95±0.2°、23.27±0.2°、23.80±0.2°、24.89±0.2°、26.16±0.2°、27.12±0.2°、27.60±0.2°、27.78±0.2°、29.52±0.2°、30.08±0.2°、30.81±0.2°、31.17±0.2°、31.56±0.2°、32.19±0.2°、32.66±0.2°、32.99±0.2°、34.50±0.2°、35.14±0.2°、35.92±0.2°、37.34±0.2°、37.66±0.2°、38.26±0.2°、39.11±0.2°和39.50±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1或2所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,其特征在于,所述结晶方法包括如下步骤:将无定形顺苯磺酸阿曲库铵用丙酮溶解后,加入乙酸乙酯溶剂中进行结晶,得到所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵;
优选地,所述无定形顺苯磺酸阿曲库铵为经过脱溶处理后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵。
4.如权利要求3所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,其特征在于,所述丙酮的使用量为所述无定形顺苯磺酸阿曲库铵重量的0.8-2倍;
优选地,所述用丙酮溶解在温度为18-42℃下进行。
5.如权利要求3或4所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,其特征在于,所述乙酸乙酯的使用量为每g无定形顺苯磺酸阿曲库铵使用7-10mL乙酸乙酯;
优选地,所述加入乙酸乙酯溶剂中的方式为滴加。
6.如权利要求5所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,其特征在于,所述滴加的速度为10-15mL/h;
优选地,所述滴加在温度为18-42℃下进行;
优选地,所述滴加在搅拌条件下进行,搅拌速度为200-235rpm。
7.如权利要求5或6所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,其特征在于,所述滴加完毕后继续在搅拌条件下养晶1.5-2.5h;
优选地,所述搅拌的速度为75-90rpm;
优选地,所述养晶在18-42℃下进行。
8.如权利要求3-7中任一项所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,其特征在于,所述结晶结束后进行抽滤和干燥。
9.如权利要求8所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,其特征在于,所述干燥采用真空干燥,所述真空干燥的温度为25-35℃,时间为18-48h。
10.如权利要求3-9中任一项所述的新晶型顺苯磺酸阿曲库铵的结晶方法,其特征在于,所述结晶方法包括如下步骤:
(1)将脱溶后的无定形顺苯磺酸阿曲库铵用重量0.8-2倍的丙酮在22-28℃下溶解;
(2)将步骤(1)得到的丙酮溶液以10-15mL/h的滴加速度在18-42℃下滴加入乙酸乙酯溶剂中进行结晶,边滴加边用200-235rpm的速度进行搅拌,乙酸乙酯的使用量为每g无定形顺苯磺酸阿曲库铵使用7-10mL乙酸乙酯;
(3)滴加完毕后继续在75-90rpm的搅拌条件,18-42℃下养晶1.5-2.5h,然后抽滤,在25-35℃下真空干燥18-48h,得到所述新晶型顺苯磺酸阿曲库铵。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111465073.4A CN114014806A (zh) | 2021-12-03 | 2021-12-03 | 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111465073.4A CN114014806A (zh) | 2021-12-03 | 2021-12-03 | 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114014806A true CN114014806A (zh) | 2022-02-08 |
Family
ID=80067641
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111465073.4A Pending CN114014806A (zh) | 2021-12-03 | 2021-12-03 | 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114014806A (zh) |
Citations (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0882020A1 (en) * | 1996-02-16 | 1998-12-09 | Abbott Laboratories | Process for the preparation and isolation of atracurium besylate |
CN101337935A (zh) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用两相萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法 |
CN101337936A (zh) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用柱色谱法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法 |
CN101475530A (zh) * | 2009-01-16 | 2009-07-08 | 东英(江苏)药业有限公司 | 通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
US20100234602A1 (en) * | 2007-10-29 | 2010-09-16 | Chemagis Ltd. | Novel r,r`-atracurium salts |
WO2010128518A2 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Gland Pharma Limited | Novel process for the preparation of cisatracurium besylate |
CN102249998A (zh) * | 2011-06-20 | 2011-11-23 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
CN104292161A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-01-21 | 大道隆达(北京)医药科技发展有限公司 | 一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法 |
CN104557703A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-04-29 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵精制方法 |
CN104892508A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-09-09 | 天津中瑞药业股份有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵的提纯方法 |
CN106008341A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-10-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法 |
CN107056699A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
CN107353248A (zh) * | 2017-08-31 | 2017-11-17 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法 |
CN111548306A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法 |
CN112778200A (zh) * | 2021-01-20 | 2021-05-11 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵的制备方法及其应用 |
CN112979547A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-06-18 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法 |
CN113372271A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-09-10 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
-
2021
- 2021-12-03 CN CN202111465073.4A patent/CN114014806A/zh active Pending
Patent Citations (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0882020A1 (en) * | 1996-02-16 | 1998-12-09 | Abbott Laboratories | Process for the preparation and isolation of atracurium besylate |
CN101337935A (zh) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用两相萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法 |
CN101337936A (zh) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用柱色谱法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法 |
US20100234602A1 (en) * | 2007-10-29 | 2010-09-16 | Chemagis Ltd. | Novel r,r`-atracurium salts |
CN101475530A (zh) * | 2009-01-16 | 2009-07-08 | 东英(江苏)药业有限公司 | 通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
WO2010128518A2 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Gland Pharma Limited | Novel process for the preparation of cisatracurium besylate |
CN102249998A (zh) * | 2011-06-20 | 2011-11-23 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
CN104292161A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-01-21 | 大道隆达(北京)医药科技发展有限公司 | 一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法 |
CN104557703A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-04-29 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵精制方法 |
CN104892508A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-09-09 | 天津中瑞药业股份有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵的提纯方法 |
CN106008341A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-10-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法 |
CN107056699A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
CN107353248A (zh) * | 2017-08-31 | 2017-11-17 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其纯化方法 |
CN111548306A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法 |
CN113372271A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-09-10 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
CN112778200A (zh) * | 2021-01-20 | 2021-05-11 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵的制备方法及其应用 |
CN112979547A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-06-18 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106976849B (zh) | 一种双氟磺酰亚胺锂的提纯方法 | |
RU2636939C2 (ru) | Способ получения тригидроксиэтилрутозида | |
CN103073438B (zh) | 一种盐酸氨溴索化合物的精制方法 | |
CN111057079A (zh) | 一种双草酸硼酸锂的提纯方法及双草酸硼酸锂 | |
CN110590587A (zh) | 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
CN102775387B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
CN108350015A (zh) | 一种表柔比星或其盐酸盐的分离纯化方法 | |
CN114014806A (zh) | 一种新晶型顺苯磺酸阿曲库铵及其结晶方法 | |
CN108341747B (zh) | 一种丹酚酸a的晶型及其制备方法 | |
CN104277053B (zh) | 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
WO2006035291A1 (en) | Crystalline forms of cefdinir potassium | |
CN109336946B (zh) | 一种大麻药苷a晶体及其制备方法 | |
CN110872251A (zh) | N-乙基吡啶甲胺三氟乙酸盐及其晶体、制备工艺和应用 | |
CN113735931B (zh) | 一种络合结晶分离胆固醇和24-去氢胆固醇的方法 | |
CN109020933B (zh) | 一种麦考酚酸的纯化方法 | |
CN109836424B (zh) | 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法 | |
CN102898439B (zh) | 一种去乙酰头孢呋辛内酯的制备方法 | |
CN112645998B (zh) | 硼酸酯催化下合成牛磺熊去氧胆酸的方法 | |
CN102382169B (zh) | 阿加曲班单一立体异构体的分离方法及多晶型物 | |
CN101362746B (zh) | 阿加曲班单一立体异构体的分离方法及多晶型物 | |
CN110845342B (zh) | 一种无水四丁基氟化铵的制备方法 | |
CN113004230A (zh) | 一种呋塞米及其纯化方法 | |
CN116768910B (zh) | 一种利福布汀的精制方法 | |
CN113683655B (zh) | 一种罗库溴铵中间体的制备方法 | |
CN101570564B (zh) | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸的精制方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |