CN108341747B - 一种丹酚酸a的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药化学领域，具体的涉及一种丹酚酸A的晶型及其制备方法，所述晶型I的X射线粉末衍射图在2θ值为7.08±0.2°、11.94±0.2°、14.23±0.2°、16.41±0.2°、17.99±0.2°、21.41±0.2°、21.83±0.2°、22.47±0.2°、25.76±0.2°处具有特征峰。本发明提供的丹酚酸A晶型I具有良好的稳定性，不易受高温高湿的影响发生氧化或者潮解，便于药物长期储存，以及能更好的避免药物研发过程中发生转晶现象；此外，本发明所制得的晶型I纯度均高于99％，适合作为原料药(API)用于药物制剂研发。

Description

一种丹酚酸A的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体的涉及一种丹酚酸A的晶型及其制备方法。

背景技术

丹酚酸A是常用中药丹参中活性最高的水溶性成分，研究发现，其具有广泛的药理活性，包括抗氧化、心肌缺血保护、抗血栓、神经保护、抗肝纤维化、防治糖尿病等多个方面；近年来，关于丹酚酸A的化学研究、药理活性、药代动力学研究均取得了重要的进展。

丹酚酸A对光和热是极不稳定的，其暴露于空气中易氧化成丹酚酸C和异丹酚酸C等，这非常不利于长期储存。现有技术中大多是对丹酚酸A药理及提取工艺的研究，几乎没有关于丹酚酸A固体晶型物质的报道。鉴于丹酚酸A广泛的药用价值，寻求一个稳定性好、纯度高的丹酚酸A的固态形式是非常有必要的。

发明内容

本发明涉及一种丹酚酸A的晶型I，该晶型稳定性良好，不易受高温高湿度影响而氧化或潮解，便于长期储存；本发明同时还涉及丹酚酸A晶型I的制备方法。

本发明的一个目的是提供一种丹酚酸A的新晶型，命名为晶型I。所述晶型I的X射线粉末衍射图在2θ值为7.08±0.2°、11.94±0.2°、14.23±0.2°、16.41±0.2°、17.99±0.2°、21.41±0.2°、21.83±0.2°、22.47±0.2°、25.76±0.2°处具有特征峰。

进一步的，本发明提供的晶型I的X射线粉末衍射图在2θ值为12.78±0.2°、13.61±0.2°、13.93±0.2°、20.07±0.2°、24.25±0.2°、24.57±0.2°、26.02±0.2°、26.42±0.2°、29.35±0.2°、36.11±0.2°处也具有特征峰。

进一步的，本发明所述丹酚酸A晶型I的X射线粉末衍射数据如下表：

本发明的另一个目的是提供丹酚酸A晶型I的一种制备方法，具体包括：取丹酚酸A样品，将其完全溶解于适当的溶剂中，0-25℃静置结晶，获得丹酚酸A的晶型I。

所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、正丙醇、异丙醇中的一种；或者所述溶剂选自水和甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸、DMF、DMSO中的一种或几种组成的混合溶剂。

本发明的又一目的是提供丹酚酸A晶型I的另一种制备方法，包括步骤：取丹酚酸A样品，将其完全溶解于极性溶剂中，得到丹酚酸A溶液，然后向该溶液中加入低极性溶剂至有晶体析出，0-25℃静置结晶，获得丹酚酸A的晶型I；

所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，所述低极性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、正己烷、环己烷、氯仿、石油醚中的一种或多种。

优选的，所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、正丙醇、异丙醇中的一种，所述低极性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、正己烷、环己烷、氯仿、石油醚中的一种。

更进一步的，本发明所述丹酚酸A样品参考专利ZL 201310487751.6中公开的方法制得，主要步骤如下：

步骤一：向丹参药材中加入提取剂，经过加热提取后，提取液经过过滤浓缩，得丹参提取液；

步骤二：调节丹参提取液的pH至4-8，减压浓缩至丹参提取液原体积的10％-30％得浓缩丹参提取液，浓缩丹参提取液中加入水滑石后在70-100℃下加热反应5-40h，得丹酚酸A粗品溶液；

步骤三：调节丹酚酸A粗品溶液pH至6-8，经过反相树脂吸附后，先用水洗脱，然后再用甲醇水溶液或乙醇水溶液洗脱，分步收集洗脱液，合并得丹酚酸A的样品溶液。

步骤四：将丹酚酸A样品溶液经浓缩、干燥，得丹酚酸A粉末。

本发明提供的丹酚酸A晶型I具有良好的稳定性，不易受高温高湿的影响发生氧化或者潮解，便于药物长期储存，以及能更好的避免药物研发过程中发生转晶现象；此外，本发明所制得的晶型I纯度均高于99％，适合作为原料药(API)用于药物制剂研发。

附图说明

图1为丹酚酸A晶型I的XRPD图

图2为丹酚酸A晶型I的DSC曲线

图3为丹酚酸A冻干粉(99.5％)和丹酚酸A晶型Ⅰ(99.9％)的HPLC图谱

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而不意味着对本发明的任何限制。

本发明所用到的英文缩写解释如下：

XRPD：X-射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热法

HPLC：高效液相色谱

RH：相对湿度

lx：勒克斯(光照强度单位)

如有未包含于上述所列的缩写出现在本发明中，则代表其为本领域技术人所普遍接受的含义。

实施例1

取丹酚酸A样品(纯度99.5％)1g，溶解于10mL水中(水温50℃)，溶液降温至4℃静置过夜，可见结晶析出，再继续放置72h，可见更多结晶析出。将结晶过滤后，放置于以无水氯化钙为干燥剂的干燥器内室温干燥24h，得结晶性粉末375mg(晶型I)。HPLC测定其纯度为99.9％。该结晶可用于其他结晶的母核。本实施例所得晶型I的X射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图谱如图1，DSC图谱如图2。

表1丹酚酸A晶型I的X射线粉末衍射数据

实施例2

取丹酚酸A样品(纯度97.0％)1g，溶解于10mL水中(水温50℃)，冷却至室温，加入经过粉碎的丹酚酸A母核10.2mg(采用实施例1的方法制得)，轻轻震荡后降温至4℃静置72h，可见结晶析出。将结晶过滤后，放置于以无水氯化钙为干燥剂的干燥器内室温干燥24h，得结晶性粉末657mg(晶型I)。HPLC测定其纯度为99.8％。

实施例3：

取丹酚酸A样品(纯度97.0％)1g，溶解于5mL乙醇中，不断搅拌，并滴加入甲苯8mL，再加入经过粉碎的丹酚酸A母核10.5mg(采用实施例1的方法制得)，轻轻震荡后降温至4℃静置72h，可见结晶析出，将结晶过滤后，放置于以无水氯化钙为干燥剂的干燥器内40℃真空干燥24h，得结晶性粉末598mg。HPLC测定其纯度99.8％。

实施例4：

取丹酚酸A样品(纯度97.0％)1g，溶解于5mL甲醇中，不断搅拌，并滴加入甲苯7mL，再加入经过粉碎的丹酚酸A母核10.0mg(采用实施例1的方法制得)，轻轻震荡后降温至4℃静置72h，可见结晶析出，将结晶过滤后，放置于以无水氯化钙为干燥剂的干燥器内40℃真空干燥24h，得结晶性粉末556mg。HPLC测定其纯度99.9％。

实施例5：

取丹酚酸A样品(纯度97.0％)1g，溶解于5mL丙酮中，不断搅拌，并滴加入甲苯10mL，再加入经过粉碎的丹酚酸A母核9.8mg(采用实施例1的方法制得)，轻轻震荡后降温至4℃静置72h，可见结晶析出，将结晶过滤后，放置于以无水氯化钙为干燥剂的干燥器内40℃真空干燥24h，得结晶性粉末623mg。HPLC测定其纯度99.9％。

实施例6：

取丹酚酸A样品(纯度97.0％)1g，溶解于5mL乙醇中，不断搅拌，并滴加入四氢呋喃8mL，再加入经过粉碎的丹酚酸A母核11.3mg(采用实施例1的方法制得)，轻轻震荡后降温至4℃静置72h，可见结晶析出，将结晶过滤后，放置于以无水氯化钙为干燥剂的干燥器内40℃真空干燥24h，得结晶性粉末518mg。HPLC测定其纯度99.9％。

实施例7：

丹酚酸A晶型I的高温试验

分别取丹酚酸A样品(冻干粉，无定型，纯度99.5％)和丹酚酸A晶型I(纯度99.9％，采用实施例1的方法制得)各50mg，平铺于称量瓶中，放置于恒温烘箱内，60℃保温10天。10天后，分别与-20℃下保存的同批次样品进行比较，测定HPLC纯度和峰面积(换算至单位质量峰面积)，监测两种样品的纯度变化及降解情况。结果如下：

经测定，试验前后丹酚酸A晶型I的晶型不变。

实施例8：

丹酚酸A晶型I的高湿试验

分别取丹酚酸A样品(冻干粉，无定型，纯度99.5％)和丹酚酸A晶型I(纯度99.9％，采用实施例1的方法制得)各50mg，平铺于称量瓶中，放置于存放有饱和氯化钠溶液(相对湿度75％±1％)的密闭容器，25℃下放置10天。10天后，分别与试验前两种样品进行比较，测定HPLC纯度和峰面积(换算至单位质量峰面积)以及含水量，监测两种样品纯度变化及吸湿情况。结果如下：

结果显示，25℃、75％±1％RH的条件下长时间放置，丹酚酸A样品吸湿较严重，呈现油滴状；而本发明提供的晶型I水分含量仅1.89％，其形态无明显变化。

实施例9：

丹酚酸A晶型I的强光照射试验

分别取丹酚酸A样品(冻干粉，无定型，纯度99.5％)和丹酚酸A晶型I(纯度99.9％，采用实施例1的方法制得)各50mg，平铺于称量瓶中，于照度4500lx±500lx的条件下放置10天。10天后，分别与遮光保存的同批次样品进行比较，测定HPLC纯度和峰面积(换算至单位质量峰面积)，监测两种样品的纯度及降解情况。结果如下：

Claims (4)

1.一种丹酚酸A的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图在2θ值为7.08±0.2°、11.94±0.2°、14.23±0.2°、16.41±0.2°、17.99±0.2°、21.41±0.2°、21.83±0.2°、22.47±0.2°、25.76±0.2°、12.78±0.2°、13.61±0.2°、13.93±0.2°、20.07±0.2°、24.25±0.2°、24.57±0.2°、26.02±0.2°、26.42±0.2°、29.35±0.2°、36.11±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述丹酚酸A晶型I的X射线粉末衍射数据如下表：

3.权利要求1-2任一所述丹酚酸A晶型I的制备方法，其特征在于，取丹酚酸A样品，将其完全溶解于50℃水中得丹酚酸A溶液，降温至4℃静置72h，然后过滤干燥得丹酚酸A的晶型I；

所述丹酚酸A样品由下述步骤制备得到：

步骤一：向丹参药材中加入提取剂，经过加热提取后，提取液经过过滤浓缩，得丹参提取液；

步骤二：调节丹参提取液的pH至4-8，减压浓缩至丹参提取液原体积的10％-30％得浓缩丹参提取液，浓缩丹参提取液中加入水滑石后在70-100℃下加热反应5-40h，得丹酚酸A粗品溶液；

步骤三：调节丹酚酸A粗品溶液pH至6-8，经过反相树脂吸附后，先用水洗脱，然后再用甲醇水溶液或乙醇水溶液洗脱，分步收集洗脱液，合并得丹酚酸A的样品溶液；

步骤四：将丹酚酸A样品溶液经浓缩、干燥，得丹酚酸A粉末。

4.权利要求1-2任一所述丹酚酸A晶型I的制备方法，其特征在于，取丹酚酸A样品，将其完全溶解于极性溶剂中，得到丹酚酸A溶液，然后向该溶液中加入低极性溶剂至有晶体析出，0-25℃静置结晶，获得丹酚酸A的晶型I；所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，所述低极性溶剂选自甲苯、四氢呋喃中的一种或多种；

所述丹酚酸A溶液中加入丹酚酸A母核后进行结晶；所述丹酚酸A母核根据权利要求3的方法制备；

所丹酚酸A样品由下述步骤制备得到：

步骤一：向丹参药材中加入提取剂，经过加热提取后，提取液经过过滤浓缩，得丹参提取液；

步骤二：调节丹参提取液的pH至4-8，减压浓缩至丹参提取液原体积的10％-30％得浓缩丹参提取液，浓缩丹参提取液中加入水滑石后在70-100℃下加热反应5-40h，得丹酚酸A粗品溶液；

步骤三：调节丹酚酸A粗品溶液pH至6-8，经过反相树脂吸附后，先用水洗脱，然后再用甲醇水溶液或乙醇水溶液洗脱，分步收集洗脱液，合并得丹酚酸A的样品溶液；

步骤四：将丹酚酸A样品溶液经浓缩、干燥，得丹酚酸A粉末。

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