CN108003101B - 石杉碱甲多晶型物及其制备方法和药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种石杉碱甲晶型A，使用Cu‑Ka辐射得到的X‑射线衍射图，以度表示的2θ角在9.711，9.969，10.757，12.591，13.501，13.838，14.366，16.225，17.902，19.443，19.994，21.298，22.422，22.758，23.842，24.057，24.614，25.916，26.347，27.239，28.819，29.431，30.202处有吸收峰，此外，本发明还公开了其制备方法和药物制剂。本发明提供的石杉碱甲多晶型物具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。

Description

石杉碱甲多晶型物及其制备方法和药用组合物
技术领域
本发明属于药物化学多晶型研究领域，具体涉及一种石杉碱甲多晶型物，另外，本发明还涉及该晶型的制备方法及其药物制剂。
技术背景
石杉碱甲是从石松科植物千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev.]中分离到的一种高活性生物碱。通常用其光学异构体石杉碱甲作为药物活性成分，石杉碱甲的结构式如下：
Figure BDA0001491024810000011
石杉碱甲，其化学名称为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2-(1H)-酮。
石杉碱甲是一高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,具有提高学习、记忆效果的功能,可用于多种神经精神类疾病的治疗。
石杉碱甲片于1995年在中国上市，临床用于老年痴呆症(AD)和记忆障碍的治疗；在国外石杉碱甲作为食品添加剂、功能性饮料活性成分得到广泛使用，主要用于改善老年人记忆功能，提高运动员大脑反应速度。
目前市场上，石杉碱甲主要有口服片剂，胶囊，粉针剂等剂型，但是配方专利中都没有涉及到原料晶型问题。
在剑桥晶体数据库中报道了两种晶型，分别为石杉碱甲无水晶型(KINKON)和石杉碱甲一水合物晶型(QERHOL)，其XRPD谱图如图7所示。
上海药物研究所在中国专利CN201210078474.9中记载了石杉碱甲的五种晶型，并披露了相应晶态的制备方法。该专利中指导的制备方法为：
方法1：将天然提取的石杉碱甲无定型原料中加入有机溶剂中，加热到50℃并保持在50℃搅拌72h，过滤并在室温下挥干溶剂后再用油泵减压干燥12小时得到I晶型的石杉碱甲晶体；
方法2：将方法I中制得的石杉碱甲I晶型加入有机溶剂中，加热到50℃并保持在50℃搅拌48h，过滤并在室温下挥干溶剂后置于100℃真空干燥箱中，在抽真空条件下干燥24小时得到III晶型的石杉碱甲晶体；
方法3：将天然提取的石杉碱甲无定型原料中加入有机溶剂中，加热到50℃并保持在50℃搅拌72h，过滤并在室温下挥干溶剂后置于100℃真空干燥箱中，在抽真空条件下干燥24小时得到IV晶型的石杉碱甲晶体；
方法4：将方法1中制得的石杉碱甲I晶型置于125℃的烘箱中，加热2小时后得到II晶型的石杉碱甲晶体；或者
将方法2中制得的石杉碱甲III晶型在氮气保护下加热到220℃并在该温度下保持1小时得到II晶型的石杉碱甲晶体；或者
将方法3中制得的石杉碱甲IV晶型置于125℃烘箱中，加热4小时后得到II晶型的石杉碱甲晶体；
方法5：将天然提取的石杉碱甲无定型原料中加入有机溶剂中，搅拌形成泥浆状混合溶液，密封后放入50℃的恒温条件下静置72小时，然后与25℃静置96h，将上层清液移除，抽干得到石杉碱甲V晶型。
其中，有溶剂优选为丙酮、甲乙酮、硝基甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚。
专利CN201210078474.9中教导的方法在晶型的制备过程操作繁琐，且耗时耗能，不适合工业放大生产。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的理化性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、有效性和安全性具有非常重大的意义。对于石杉碱甲而言，急需适于工业化规模生产、理化性质优异的多晶型。
发明内容
本发明的发明人经大量的研究，惊奇的发现了石杉碱甲晶型A，成功解决了现有技术中存在的不足，其具有理化性质优异，稳定性好，产品的纯度达到了99.5％，更加适合工业化规模生产等优点。
本发明的目的是提供一种新的石杉碱甲晶型A。
本发明的另一个目的是提供上述新的石杉碱甲晶型A的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有上述新的石杉碱甲晶型A的药用组合物。
本发明公开了一种石杉碱甲的晶型A，该晶型命名为多晶型物A。该晶型与剑桥晶体数据库中报道的晶型有明显区别，比对谱图见谱图7。
本发明的石杉碱甲晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射得到的X-射线衍射图，以度表示的2θ角在9.711，9.969，10.757，12.591，13.501，13.838，14.366，16.225，17.902，19.443，19.994，21.298，22.422，22.758，23.842，24.057，24.614，25.916，26.347，27.239，28.819，29.431，30.202处有吸收峰。
本发明的石杉碱甲晶型A，其特征在于，所述吸收峰的位置根据不同的仪器会有5％左右的改变，但峰的排列和形状不变。
本发明的石杉碱甲晶型A，其特征在于，所述吸收峰的位置根据不同的仪器会有2％左右的改变，但峰的排列和形状不变。
本发明的石杉碱甲晶型A，其特征在于，其DSC扫描在80-120℃之间有第一吸热峰，第二吸热峰在210-220℃之间。优选的其DSC扫描在93.68左右有第一吸热峰，第二吸热峰在214.85℃。
本发明的石杉碱甲晶型A，其特征在于，用KBr压片测得的红外吸收谱图，其特征为在3481.45cm-1，3342.90cm-1，3264.13cm-1，3179.85cm-1，2885.20cm-1，2821.19cm-1，1649.71cm-1，1611.71cm-1，1549.50cm-1，1450.68cm-1，936.28cm-1，840.99cm-1，661.57cm-1，519.14cm-1处有吸收峰。
本发明的石杉碱甲晶型A，其特征在于，测得的拉曼光谱，在3341.22cm-1，2965.13cm-1，2932.37cm-1，2906.08cm-1，2891.93cm-1，2824.93cm-1，1674.46cm-1，1545.55cm-1，1445.36cm-1，1422.87cm-1，1262.47cm-1，715.74cm-1，657.25cm-1，558.93cm-1，141.59cm-1，109.40cm-1处有吸收峰。
本发明的石杉碱甲晶型A，其特征在于，测得的核磁共振碳谱图碳的特征位移为：12.30ppm，22.58ppm，32.88ppm，35.25ppm，49.21ppm，54.32ppm，111.20ppm，116.98ppm，122.89ppm，124.29ppm，134.10ppm，140.23ppm，142.56ppm，143.19ppm，165.45ppm。
本发明进一步包括本发明的石杉碱甲晶型A的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)将合成的石杉碱甲无定型原料加入到溶剂中；
2)在搅拌下加热使其溶解；
3)搅拌下缓慢降温至25℃使固体析出完全并养晶；
4)过滤，收集固体，并干燥；
其中，所述溶剂选自：水、乙醇、丙醇，异丙醇。
优选的，其中，步骤1)中溶剂与石杉碱甲的体积与质量比为1:1至3:1；其中，步骤2)中加热温度为60℃至90℃。
石杉碱甲晶型A(也可称为石杉碱甲多晶型物A)的特性：
一、溶解性：参照中国药典2010版二部凡例进行试验。
方法：精密称取石杉碱甲多晶型物A适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟，强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表1。
表1石杉碱甲多晶型物A溶解度试验
Figure BDA0001491024810000031
二、稳定性：
1、光照试验
方法：将石杉碱甲多晶型物A均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见表2.
表2光照试验
Figure BDA0001491024810000032
注：温度变化22℃～25℃；相对湿度变化55％～63％
2、高温试验
方法：将石杉碱甲多晶型物A放置于密封洁净的玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见表3。
表3高温试验
Figure BDA0001491024810000041
3、高湿试验
方法：将石杉碱甲多晶型物A均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照，结果见表4。
表4高湿试验(室温)
Figure BDA0001491024810000042
4、加速试验
方法：将石杉碱甲多晶型物A的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1,2,3,6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表5。
表5加速试验(40±2℃，相对湿度75±5％)
Figure BDA0001491024810000043
实验结果表明，本发明得到的石杉碱甲多晶型物A在光照和高温下，外观和含量均基本没变；在高湿条件下，外观和含量无明显变化，，吸湿性较小，而专利CN201210078474.9中报道的晶型I,II,III在相对湿度75±5％下，含量改变均在1-2％；加速实验结果表明具有本发明晶型的石杉碱甲原料药其理化性质相对稳定，适于长期保存。
本发明的另一个方面提供一种含有以上石杉碱甲多晶型物A的药物制剂，本发明所述的药物制剂，其中的石杉碱甲多晶型物A是用本发明的方法制备的，可通过其与药学上可接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠使用或局部使用的固体、半固体或液体药物制剂。可用于该目的的药学上可接受的惰性载体可为固态或液态。可制备所述药物制剂包括但不限于以下剂型：片剂,胶囊剂，颗粒剂,散剂，栓剂,透皮剂,滴丸剂，口服液，喷雾剂和注射剂以及各种缓释，控释，填埋剂型等。
本发明的有益技术效果体现在：尽管现有技术CN201210078474.9专利报道了石杉碱甲多种晶型物及其制备方法。但是CN201210078474.9中提供的制备方法及转晶方法通过试验得知该专利文献报导的方法并不适合规模化稳定生产。
现有技术CN201210078474.9专利文献其制备方法是将石杉碱甲加入到有机溶剂中，加热，长时间搅拌，然后过滤，室温挥干溶剂，得到石杉碱甲晶体。其中，有溶剂优选为丙酮、甲乙酮、硝基甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚。这一技术主要有以下一些缺点：
1、由于石杉碱甲在上述非3类溶剂中溶解性较好，结晶收率低，且环境不友好，不适合规模化生产。
2、专利中方法4转晶方法不能使原产品的有关物质显著降低，从而无法提高产品质量。
3、专利中结(转)晶方法需要将石杉碱甲无定型物或某一晶型在加热条件下长时间搅拌，然后高温真空干燥，能耗大，生产周期长，不适合规模化稳定生产。
总之现有技术CN201210078474.9中教导的石杉碱甲几种晶型物的制备方法不适合于规模化稳定生产。然而，本发明提供了适合于工业化生产的石杉碱甲多晶型物A，克服了现有技术中存在的问题。
本发明对石杉碱甲晶型A的制备，采用了简便易行的制备方法：
1、本发明晶型制备工艺简单，十分易于操作，工业化生产操作方便，质量可控，收率稳定；
2、结晶方案很容易除去杂质，使得有关物质可显著降低，纯度能够达到99.5％，非常符合原料药物生产的需要；
3、本发明制备工艺所制得的晶型A稳定性好，适于长期储存；
4、本发明的晶型A制备过程中有机溶剂的使用量大大降低，降低了生产成本；
5、本发明的方法可选择毒性低的3类溶剂，主要为含水的低级醇，在一定程度上降低了有机残留对人体的毒害的潜在影响作用。
以上的优点使本发明有益于对产品质量的显著提高并且更适合于工业化生产。
附图说明
附图1本发明石杉碱甲多晶型物A的典型的X-射线粉末衍射图
附图2本发明石杉碱甲多晶型物A的典型的DSC扫描图
附图3本发明石杉碱甲多晶型物A的典型的TGA扫描图
附图4本发明石杉碱甲多晶型物A的IR红外吸收光谱图
附图5本发明石杉碱甲多晶型物A的拉曼光谱图
附图6石杉碱甲多晶型物A的核磁共振碳谱图
附图7石杉碱甲多晶型物A与已知晶型的XRPD比较谱图
附图8石杉碱甲多晶型物A与剑桥晶体数据库一水合物晶型的XRPD比较谱图
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实验条件：
XRPD：本发明中XRPD谱图由Bruker Advance X射线衍射仪检测，2θ角扫描从5度到45度，Cu-Ka辐射。
DSC：本发明中DSC谱图由美国PE公司DSC8500差示扫描量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10℃/min。
TGA：本发明中TGA谱图由美国TA公司TGA Q500，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(60ml/min)；升温速度为10℃/min。
IR：本发明中红外谱图由Bruker Tenso2 27红外吸收光谱仪检测，检测范围为4000-350波数。
Raman：本发明中拉曼谱图由DXR显微拉曼光谱仪检测，检测范围为3500-50cm-1拉曼位移。
NMR:本发明中核磁共振碳谱由Bruker AV400MHz NMR(TMS为内标)检测，测定溶剂为氘代氯仿。
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：高效液相色谱法测定。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相(AgilentXDB-C18,4.6*150mm,5μm)，以10m M K2HPO4(含0.05％三乙胺)，磷酸调pH6.6为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
时间/min A％ B％
0 95 5
5 95 5
20 72 28
30 20 80
35 20 80
后运行5分钟；流速1.5ml/min；柱温40度；检测波长310nm。
测定法取本品10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加溶剂(流动相A：流动相B＝8:2)溶解并稀释到刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μL注入色谱仪，记录色谱图。
实施例1
将1.0g石杉碱甲无定型粉末加入到1.4mL含水的乙醇(乙醇：水＝95V：5V)中，加热回流至全溶，继续搅拌10分钟，缓慢冷却至室温，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冰的含水乙醇淋洗一遍，固体在45℃下真空干燥3小时，得到结晶性粉末0.7g，经X射线粉末衍射测定，得到的结晶性粉末为多晶型物A。具体峰位如下表6所示：
表6石杉碱甲多晶型物A的XRPD数据
Figure BDA0001491024810000061
Figure BDA0001491024810000071
实施例2
将1.0g石杉碱甲无定型粉末加入到1.4mL含水的丙醇(丙醇：水＝95V：5V)中，加热回流至全溶，继续搅拌10分钟，缓慢冷却至室温，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冰的含水异丙醇淋洗一遍，固体在45℃下真空干燥3小时，得到结晶性粉末0.72g，经X射线粉末衍射测定，得到的结晶性粉末为多晶型物A。
实施例3
将1.0g石杉碱甲无定型粉末加入到1.4mL含水的异丙醇(异丙醇：水＝95V：5V)中，加热回流至全溶，继续搅拌10分钟，缓慢冷却至室温，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冰的含水异丙醇淋洗一遍，固体在45℃下真空干燥3小时，得到结晶性粉末0.75g，经X射线粉末衍射测定，得到的结晶性粉末为多晶型物A。
实施例4
将150g石杉碱甲无定型粉末加入到1.4mL含水的乙醇(乙醇：水＝95V：5V)中，加热回流至全溶，继续搅拌10分钟，缓慢冷却至室温，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冰的含水乙醇淋洗一遍，固体在45℃下真空干燥3小时，得到结晶性粉末108g，经X射线粉末衍射测定，得到的结晶性粉末为多晶型物A。
实施例5
石杉碱甲片剂举例如下：
处方：
石杉碱甲多晶型物A 0.10g
乳糖 40.0g
淀粉 80.0g
羟丙纤维素 4.0g
10％聚维酮 适量
硬脂酸镁 1.0g
取上述成分混合均匀，20目制粒后过筛整粒，干燥、压片制成2000片。
实施例6
石杉碱甲片剂举例如下：
处方：
石杉碱甲多晶型物A 0.10g
乳糖 60.0g
淀粉 70.0g
羟丙纤维素 6.0g
10％聚维酮 适量
硬脂酸镁 1.0g
制法：将石杉碱甲多晶型物A在溶剂中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为分散液，喷加入已混合均匀的交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、枸橼酸、甘露醇及阿司巴甜组成的辅料中，充分搅拌至均匀，加硬脂酸镁混合均匀，压片，制成2000片。
实施例7
石杉碱甲胶囊剂制备方法如下：
处方：
石杉碱甲多晶型物A 0.10g
乳糖 80.0g
淀粉 120.0g
羟丙纤维素 4.0g
10％聚维酮 适量
稀盐酸、乙醇 适量
制法：将石杉碱甲多晶型物A与乳糖，淀粉，聚维酮和适量溶剂混合制得软材，按湿法制粒法制粒后，过筛整粒，干燥、加羟丙纤维素，装胶囊制成2000粒。
实施例8
石杉碱甲胶囊剂制备方法如下：
处方：
石杉碱甲多晶型物A 0.10g
乳糖 40.0g
淀粉 120.0g
微晶纤维素 适量
10％聚维酮 适量
稀盐酸、乙醇 适量
制法：将石杉碱甲多晶型物A与乳糖，淀粉，聚维酮和适量溶剂混合制得软材，，按湿法制粒法制粒后，过筛整粒，干燥、加微晶纤维素，装胶囊制成2000粒。
晶型在制剂中的稳定性
检测本发明实施例5-8中制备的片剂和胶囊的X-射线衍射图，与本发明实施例1-4制备的石杉碱甲多晶型物A的XRPD进行比对，列表如下：
Figure BDA0001491024810000091
上述对比表中对比结果数据表明，本发明的石杉碱甲多晶型物A经制剂工艺制成片剂或胶囊后，其晶型基本保持不变，比较稳定。

Claims (10)

1.一种石杉碱甲晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射得到的X-射线衍射图，以度表示的2θ角在9.711，9.969，10.757，12.591，13.501，13.838，14.366，16.225，17.902，19.443，19.994，21.298，22.422，22.758，23.842，24.057，24.614，25.916，26.347，27.239，28.819，29.431，30.202处有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的石杉碱甲晶型A，其特征在于，所述吸收峰的位置根据不同的仪器会有5％左右的改变，但峰的排列和形状不变。
3.根据权利要求1所述的石杉碱甲晶型A，其特征在于，所述吸收峰的位置根据不同的仪器会有2％左右的改变，但峰的排列和形状不变。
4.根据权利要求1所述的石杉碱甲晶型A，其特征在于，其DSC扫描在80-120℃之间有第一吸热峰，第二吸热峰在210-220℃之间。
5.根据权利要求1所述的石杉碱甲晶型A，其特征在于，其DSC扫描在93.68左右有第一吸热峰，第二吸热峰在214.85℃。
6.根据权利要求1所述的石杉碱甲晶型A，其特征在于，用KBr压片测得的红外吸收谱图，其特征为在3481.45cm-1，3342.90cm-1，3264.13cm-1，3179.85cm-1，2885.20cm-1，2821.19cm-1，1649.71cm-1，1611.71cm-1，1549.50cm-1，1450.68cm-1，936.28cm-1，840.99cm-1，661.57cm-1，519.14cm-1处有吸收峰。
7.根据权利要求1所述的石杉碱甲晶型A，其特征在于，测得的拉曼光谱，在3341.22cm-1，2965.13cm-1，2932.37cm-1，2906.08cm-1，2891.93cm-1，2824.93cm-1，1674.46cm-1，1545.55cm-1，1445.36cm-1，1422.87cm-1，1262.47cm-1，715.74cm-1，657.25cm-1，558.93cm-1，141.59cm-1，109.40cm-1处有吸收峰。
8.根据权利要求1所述的石杉碱甲晶型A，其特征在于，测得的核磁共振碳谱图碳的特征位移为：12.30ppm，22.58ppm，32.88ppm，35.25ppm，49.21ppm，54.32ppm，111.20ppm，116.98ppm，122.89ppm，124.29ppm，134.10ppm，140.23ppm，142.56ppm，143.19ppm，165.45ppm。
9.权利要求1所述的石杉碱甲晶型A的制备方法，包括如下步骤：
1)将合成的石杉碱甲无定型原料加入到溶剂中；
2)在搅拌下加热使其溶解；
3)搅拌下缓慢降温至25℃使固体析出完全并养晶；
4)过滤，收集固体，并干燥；
其中，所述溶剂选自：水、乙醇、丙醇，异丙醇。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤1)中溶剂与石杉碱甲的体积与质量比为1:1至3:1；其中，步骤2)中加热温度为60℃至90℃。
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