CZ292427B6 - Způsob výroby enanciomerů O-demethyltramadolu - Google Patents
Způsob výroby enanciomerů O-demethyltramadolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292427B6 CZ292427B6 CZ1997157A CZ15797A CZ292427B6 CZ 292427 B6 CZ292427 B6 CZ 292427B6 CZ 1997157 A CZ1997157 A CZ 1997157A CZ 15797 A CZ15797 A CZ 15797A CZ 292427 B6 CZ292427 B6 CZ 292427B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tramadol
- base
- enantiomer
- demethyltramadol
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N o-desmethyltramadol Chemical class CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims abstract description 34
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims abstract description 28
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- IRGWVAWLHXDKIX-PBCQUBLHSA-N 3-[(1r,2r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 IRGWVAWLHXDKIX-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]methyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- -1 tramadol metabolite enantiomers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WZUOPLJKHHHQRO-PJDOXHBJSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 WZUOPLJKHHHQRO-PJDOXHBJSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGWVAWLHXDKIX-NQQJLSKUSA-N 3-[(1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@@H]1CCCC[C@@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 IRGWVAWLHXDKIX-NQQJLSKUSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Zp sob v²roby enanciomer O-demethyltramadolu, p°i kter m se racemick s l tramadolu p°evede na b zi, kyselinou L-/+/-vinnou se sr en m odd l /-/-enanciomery tramadolu a po uvoln n b ze se s pomoc diisobutylaluminiumhydridu p°evede na /-/-enanciomer O-demethyltramadolu a z mate n ho louhu po vysr en kyselinou vinnou se vyrob /+/-enanciomer O-demethyltramadolu uvoln n m z tramadolov b ze a reakc s diisobutylaluminiumhydridem.\
Description
Způsob výroby enanciomerů O-demethyltramadolu
Oblast techniky
Vynález se týká výroby enanciomerů O-demethyltramadolu a jeho použití k tlumení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Opioidy se používají již mnoho let jako analgetika ke tlumení bolesti, ačkoliv vyvolávají řadu vedlejších účinků příkladně návykovost a závislost, depresi dechu, gastrointestinální tlumicí účinek a obstipaci. Potom se mohou podávat pouze za zvláštních bezpečnostních opatření jako jsou speciální nařízení pro předepisování při podávání po delší dobu ve vyšších dávkách (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990).
Tramadolhydrochlorid - hydrochlorid (lRS,2RS)-2-dimethylammomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu zaujímá mezi centrálně působícími analgetiky zvláštní postavení, protože tato účinná látka silně tlumí bolesti, aniž by vyvolávala vedlejší účinky známé pro opioidy (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267. 331 (1993). Tramadol je racemátem a sestává ze stejného množství (+) a (-) enanciomerů. In vivo tvoří tato účinná látka metabolit O-demethyltramadol, který se rovněž vyskytuje jako směs enanciomerů. Výzkumy ukázaly, že jako oba enanciomery tramadolu, tak i oba enanciomery metabolitů tramadolu se podílejí na analgetickém účinku (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 2 785 (1992); Arzneim- Forschung 38. 877 (1988)).
Výroba O-demethyltramadolu jako racemátu nebo ve formě enanciomerů je známá zEP 534 628 a WO 93/04 675. Těmito způsoby, které se provádějí se silnou bází, jako je hydrid sodný nebo draselný v přítomnosti thiofenolu a diethylenglykolu, je však možné získat O-demethyltramadol pouze v neuspokojivých výtěžcích. Úkolem vynálezu je proto vyvinutí způsobu, kterým je možné vyrábět O-demethyltramadol ve vysokých výtěžcích.
Podstata vynálezu
Bylo objeveno, že s použitím kyseliny L-(+)-vinné k racemátovému štěpení tramadolu a následným štěpením methyletheru pomocí diisobutylaluminiumhydridu (DIBAH) je možné vyrábět Odemethyltramadol v enanciomemí formě ve vysokých výtěžcích.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby enanciomerů O-demethyltramadolu, který se vyznačuje tím, že se racemická sůl tramadolu převede na bázi, srážením s kyselinou L-(+)-vinnou se oddělí enanciomer (-)-tramadolu a po uvolnění báze se pomocí DIBAH převede na (-)enanciomer O-demethyltramadolu, a z matečného louhu po srážení kyselinou vinnou se vyrobí (+)-enanciomer O-demethyltramadolu uvolněním tramadolové báze a reakcí s DIBAH.
Ke způsobu podle vynálezu je obzvláště vhodný jako edukt racemický hydrochlorid tramadolu. Ten se ve vodném roztoku za přídavku alkalických hydroxidů, s výhodou hydroxidu sodného a extrakcí organickým rozpouštědlem, příkladně dichlormethanem a/nebo diethyletherem převede na racemický tramadol. Následně se získaná báze smísí s kyselinou L-(+)-vinnou s výhodou v přítomnosti organického rozpouštědla, obzvláště výhodně v přítomnosti alifatického alkoholu o C1-C5. Tvořící se tartrát (-)-enanciomerů tramadolu se oddělí od vytvořeného tartrátu (+)enanciomerů tramadolu obzvláště krystalizací a po uvolnění báze tramadolu se za předem stanovených podmínek převede pomocí DIBAH na (-)-enanciomer O-demethyltramadolu. Methyletherové štěpení s DIBAH se obvykle provádí v aromatickém uhlovodíku, příkladně toluenu při teplotě mezi 60 a 130 °C.
-1 CZ 292427 B6 (+)-Enanciomer tramadolu rozpustný v matečném louhu ve formě tartratove soli se izoluje uvolněním tramadolové báze za výše uvedených podmínek a následným převedením pomocí DIBAH za výše uvedených podmínek na (+)-enanciomer O-demethyltramadolu.
Získané enanciomery O-demethyltramadolu se mohou izolovat jako báze nebo jako soli, obzvláště jako hydrochloridy. Hydrochloridy je možné získat za stejných podmínek, jako hydrochloridy tramadolu.
Před reakcí s DIBAH je výhodné převést bázi uvolněnou z tartrátu příslušného enanciomeru tartrátu na sůl tramadolu jinou, než je tartrát, s výhodou na hydrochlorid a z něj opět uvolnit bázi tramadolu za výše uvedených podmínek.
Přeměna tramadolové báze na hydrochlorid se může provádět koncentrovanou kyselinou solnou nebo plynným chlorovodíkem v organickém rozpouštědle, příkladně acetonu, dioxanu, diethyletheru a/nebo diisopropylenetheru, nebo ve směsi trimethylchlorsilan/voda v rozpouštědle, příkladně 2-butanonu.
Způsobem podle vynálezu je možné vyrábět enanciomery O-demethyltramadolu s příznivými náklady, s ohledem na životní prostředí a ve vysokých výtěžcích. K racemátovému štěpení tramadolové soli je potřebná pouze jedna enanciomemí forma kyseliny vinné, totiž cenově příznivá kyselina L-(+)-vinná. Pomocí kyseliny L-(+)-vinné se mohou enanciomery tramadolu získat ve více, než 85 % výtěžku, vztaženo na použitý racemát a s čistotou enanciomeru více, než 98 %. Po uvolnění tramadolové báze se mohou matečné louhy vrátit do procesu racemátového štěpení. Methyletherové štěpení poskytuje ve více, než 95 % výtěžku enanciomery O-demethyltramadolu.
V EP 534 628 a WO 93/04675 se popisuje použití O-demethyltramadolu v kombinaci s kodeinem, oxycodonem, hydrocodonem nebo acetaminofenem k ošetřování bolestivých stavů. Nyní bylo objeveno, že již O-demethyltramadol sám nebo v kombinaci stramadolem má vysoké analgetické účinky.
Dalším předmětem vynálezu je proto použití O-demethyltramadolu jako báze a/nebo soli ve formě racemátu nebo ve formě jednoho enanciomeru samotného nebo v kombinaci s tramadolem jako bází a/nebo solí ve formě racemátu nebo ve formě jednoho enanciomeru jako analgeticky účinné látky v léčivu.
S výhodou se použije (+)-enanciomer O-demethyltramadolu.
Analgetika podle vynálezu obsahují vedle báze a/nebo nejméně jedné soli O-demethyltramadolu samotného nebo v kombinaci s bází tramadolu a/nebo nejméně jednou solí tramadolu, nosné materiály, plniva, rozpouštědla, ředidla, barviva a/nebo pojivá. Výběr pomocných látek a použité množství je závislé na tom, zda se má léčivo podávat orálně, intravenosně, způsobem buccal, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulámě, intranasálně nebo místně, příkladně na kůži, sliznice nebo oči. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulí, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topické a inhalativní aplikace roztoky, suspenzi, lehce rekonstituovatelné suché přípravky a spreje. Podle vynálezu jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky s používanými sloučeninami jako depotu v rozpuštěné formě nebo jako náplast, případně za přídavku látek podporujících penetraci kůží. Orálně nebo perkutánně použitelné formy přípravku mohou také uvolňovat použité sloučeniny podle vynálezu se zpožděním.
Množství účinné látky podávané pacientům kolísají v závislosti na hmotnosti pacientů, způsobu aplikace, indikaci a stupni závažnosti onemocnění. Obvykle se aplikuje 5 až 500 mg/kg nejméně jedné z výše uvedených sloučenin.
-2CZ 292427 B6
Hydrochlorid (-)-(1 S,2S)-2-dimethylammomethyl-l-(3-methoxyfenyi)-cyklohexanolu vzorce (-1)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. Stupeň : Uvolnění racemické báze kg (10 mol) hydrochloridu (lRS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu (1) se suspenduje ve 4800 ml vody a přidá se 1,6 kg roztlučeného ledu. Za míchání se přikape 1300 ml 36 až 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následně se extrahuje pomocí 7000 ml dichlormethanu a po oddělení fází dalšími 2000 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 2630 g (99 % teorie) (lRS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanolu jako sirupu.
2. Stupeň : Srážení kyselinou L-(+)-vinnou
2630 g (10 mol) báze z prvního stupně se rozpustí ve 2400 ml ethanolu a přidá se roztok sestávající z 1500 g (10 mol) kyseliny L-(+)-vinné a 11 200 ml ethanolu. Ke krystalizaci se míchá hodiny při teplotě místnosti, a pak se nechá stát 24 hodin při teplotě 4 °C. Vypadlé krystaly se odsají a 6400 ml ethanolu o teplotě 4 °C. Po vysušení krystalizátoru při teplotě místnosti ve vakuu 6 MPa se získá 2050 g (49 % vztaženo na celkové množství použité racemické báze) (lS,2S)-2-dimethylaminomethyI-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanol-L-(+)-tartrátu o teplotě tání 173 až 175 °C (hodnota optické otáčivosti [a]D RT = -12,2 °C (c = 1,01; methanol).
3. Stupeň: Uvolnění báze ze soli kyseliny L-(+)-vinné
2050 g (4,95 mol) (lS,2S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanol-L(+)-tartrátu ze stupně 2 se rozpustí ve 4000 ml vody a smíchá se s 900 g rozdrceného ledu. Zamíchání se přikape 1000ml 36až38% vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následně se extrahuje pomocí 2500 ml dichlormethanu a po oddělení fází dalšími 500 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 1280 g (99% teorie) (lS,2S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu jako sirupu.
4. Stupeň: Převedení (lS,2S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid vzorce (-1).
1280 g (4,86 mol) báze získané ze stupně 3 se rozpustí v 16 1 2-butanonu a za míchání se přidá 88 ml (4,9 mol) vody a 621 ml (532 g; 4,9 mol) trimethylchlorsilanu. Ke krystalizaci se míchá hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát 24 hodin při teplotě 4 °C. Vypadlá pevná látka se odsaje, promyje 5000 ml 2-butanonu o teplotě 4 °C a vysuší se při teplotě 90 °C ve vakuu
-3CZ 292427 B6
MPa až do konstantní hmotnosti. Získá se 1390 g (95 % teorie vztaženo na použitou bázi ze stupně 3 a 92 % vztaženo na podíl enanciomerů použitého racemátů ze stupně 1) hydrochloridu vzorce (-1) jako bezbarvé krystaly.
Teplota tání: 172 až 173 °C
Hodnota optické otáčivosti: [a]oRT = -29,6 °C (c = 1,00; methanol).
5. Stupeň : Převedení hydrochloridu vzorce (-1) na hydrochlorid (-)-(1 S,2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxy-cyklohexyl) fenolu
CH/ H—Cl N
Z hydrochloridu vzorce (-1) se pomocí roztoku dichlormethan/hydroxid sodný za podmínek uvedených v 1. Stupni uvolní báze. Po vysušení roztoku se oddestiluje ve vakuu dichlormethan. 208,1 g (0,79 mol) získané báze, rozpuštěné v 360 g toluenu se za teploty místnosti přikape k 1,6 1 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu (1,58 mol) v toluenu. Následně se zahřívá 11 hodin pod zpětným chladičem a po ochlazení na teplotu místnosti se vychladí směsí led/kuchyňská sůl asi na 0 °C. Potom se přikape 450 ml ethanolu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 15 °C. Po dokončení přidávání se míchá dalších 15 minut a zředí se 1000 ml toluenu. Za chlazení směsí led/kuchyňská sůl se přikape 450 ml směsi ethanol/voda (1 : 1) a po dokončení přikapávání se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený hydroxid hlinitý se odsaje a rozmíchá se k dokončení extrakce s 5 objemovými díly ethylesteru kyseliny octové při teplotě 60 °C. Po opětovném odsátí se spojené organické fáze vysuší nad síranem sodným a na rotační odparce se odpaří při teplotě 60 °C. Získá se 193 g (98 % teorie) báze, přičemž báze vykrystalizuje jako pevná látka s teplotou tání 139 až 142 °C.
Získaný surový produkt se rozpustí v 1,93 1 acetonu a smíchá se s 65 ml koncentrované kyseliny solné. Po započetí krystalizace se míchá jednu hodinu za chlazení v ledové lázni a pak se odsaje sraženina. Promyje se dvakrát acetonem a diethyletherem a následně se krystalizát vysuší při vakuu olejové pumpy při teplotě 70 °C až do konstantní hmotnosti. Získá se 216,8 g (96 % teorie) bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 247 až 248 °C
Hodnota optické otáčivosti: [a]D RT = -35,2 °C (c = 1,00; methanol).
-4CZ 292427 B6
Příklad 2
Hydrochlorid (+)-(lR,2R)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu vzorce (+1)
CH3
H—Cl
1. Stupeň : Uvolnění báze z matečných louhů po srážení kyselinou L-(+)-vinnou
Ethanolické matečné louhy a promývací fáze ze srážení kyselinou L-(+)-vinnou (Příklad 1,
2. stupeň) se spojí. Po destilačním oddělení rozpouštědla se zbytek (2080 g) rozpustí ve 2500 ml vody a přidá se 900 g roztlučeného ledu. Za míchání se přikape 1000 ml 36 až 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následně se extrahuje s pomocí 2700 ml dichlormethanu a po oddělení fází dalšími 700 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 1 340 g (99 % teorie) (1R,2R)2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu jako sirupu.
2. Stupeň : Převedení (lR,2R)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid vzorce (+1)
1340 g (5,09 mol) báze získané ze stupně 1 se rozpustí v 17,5 12-butanonu a za míchání se přidá 105 ml (45,8 mol) vody a 670 ml (573 g; 5,3 mol) trimethylchlorsilanu. Ke kiystalizaci se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát 24 hodin. Vypadlá pevná látka se odsaje, promyje 5000 ml 2-butanonu a vysuší se při teplotě 90 °C ve vakuu (6 MPa) až do konstantní hmotnosti. Získá se 1350 g (88 % teorie vztaženo na použitou bázi ze stupně 1 a 89 % vztaženo na podíl enanciomerů použitého racemátu z Příkladu 1, stupně 1) hydrochloridu vzorce (+1) jako bezbarvé krystaly.
Teplota tání: 171 až 172 °C
Hodnota optické otáčivosti: [a]oRT = +29,6 °C (c = 1,00; methanol).
3. Stupeň : Převedení hydrochloridu vzorce (+1) na hydrochlorid (+)-(lR,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenolu
Vycházejíce z hydrochloridu vzorce (+1), získá se za podmínek uvedených v příkladu 1, 5. stupeň (+) enanciomer O-demethyltramadolu jako hydrochlorid v 96 % výtěžku.
-5CZ 292427 B6
Teplota tání: 247 až 248 °C (rozklad)
Hodnota optické otáčivosti: [a]D RT = +35,4 °C (c = 1,00; methanol).
Farmakologické zkoušky
Test analgetického účinku podle Writhinga na myších
Zkouška analgetické účinnosti se provádí indukovaným fenylchinonovým testem podle Writhinga na myších (modifikace podle I.C.Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 až 240 (1959). Použijí se k němu samečkové myší NMRI s hmotností 25 až 30 g. Skupiny po 10 zvířatech na dávku substance obdrží 10 minut po intravenózní dávce sloučenin používaných podle vynálezu 0,3 ml/myš 0,02 % vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethanolu a přechovávání ve vodné lázni při teplotě 45 °C) intraperitoneální aplikací. Zvířata se jednotlivě umístí do pozorovacích klecí a pomocí tlačítkového tlakového čítače se vyčíslí počet pohybů vyvolaných bolestí (tzv. reakce Writhing = protlačení těla s uvolněním požadovaných extrémů) 5 až 20 minut po podání fenylchinonu. Z výsledků reakce podle Writhinga v závislosti na dávce a ve srovnání s paralelně vyšetřovanými kontrolními skupinami ošetřenými pouze fenylchinonem se vypočítají pomocí regresní analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV Service, Eckental) hodnoty ED50 Writhingovy reakce s 95 % hodnověrností.
Test analgetického účinku podle Tailflicka na krysách
Analgetická účinnost sloučenin používaných podle vynálezu se zkoumá testem tepelným paprskem (Tailflick) na krysách metodou D Amour a Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 až 79 (1941)). Použijí se kněmu samičky krys Spraque Dawley o hmotnosti 120 až 160 g. Zvířata se umístí jednotlivě do testovacích klecí a základna ocasu se vystaví zaostřenému tepelnému paprsku elektrické lampy (Rhema Analgesie-meter pro krysy). Intenzita světla se nastaví tak, aby doba od zapnutí lampy až k náhlému ucuknutí ocasu (pocit bolesti) u neošetřených zvířat činil 3 až 6 sekund. Před podáním sloučenin používaných podle vynálezu byla zvířata testována dvakrát během 5 minut a vypočítá se střední hodnota těchto měření jako předtestovací střední hodnota. Měření bolestivosti se provádí 20, 40 a 60 minut po intravenózním podání. Při vzestupu bolestivosti se nejdelší doba expozice omezí na 12 sekund a vyhodnocuje se vzestup doby latence na hodnotu > 150 % předtestovací střední hodnoty jako analgetický účinek. Ke stanovení závislosti na dávce se sloučeniny aplikují v 3 až 5 logaritmicky stoupajících dávkách, které vždy pokryjí prahovou a maximální účinnou dávku a z počtu analgetických zvířat se stanovuje metodou podle Litchfielda a Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96,99 až 113 (1949)) hodnota ED50. Výpočet ED50 se provádí při maximálním účinku 20 minut po intravenózním podání substance.
Enanciomery O-demethyltramadolu používané podle vynálezu vykazují v testu Writhing na myších a v testu Tailflick na krysách vysloveně analgetický účinek. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
-6CZ 292427 B6
Tabulka: Test analgetického účinku podle Writhinga na myších a test Tailflick na krysách
| Sloučenina | ED50 (mg/kg, intravenózně v testu Writhing | ED5o (mg/kg, intravenózně v testu Tailflick |
| (+)-enanciomer hydrochloridu O-demethyltramadolu | 0,489 | 1,01 |
| (-)-enanciomer hydrochloridu O-demethyltramadolu | 6,60 | > 10,0 |
| ke srovnání: racemický hydrochlorid tramadolu | 3,59 | 6,47 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Způsob výroby enanciomerů O-demethyltramadolu, vyznačující se tím, že se racemická sůl tramadolu převede na bázi, srážením s kyselinou L-(+)-vinnou se oddělí enanciomer (-)-tramadolu a po uvolnění tramadolové báze se pomocí diisobutylaluminiumhydridu převede na (-)-enanciomer O-demethyltramadolu a z matečného louhu po srážení kyselinou vinnou se vyrobí (+)-enanciomer O-demethyltramadolu uvolněním tramadolové báze a reakcí s diisobutylaluminiumhydridem.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se použije racemický hydrochlorid tramadolu.
3. Způsob podle jednoho nebo obou nároků laž 2, vyznačující se tím, že se použije kyselina L-(+)-vinná v přítomnosti organického rozpouštědla, s výhodou v přítomnosti alifatického alkoholu o C1-C5.
4. Způsob podle jednoho nebo několika nároků laž 3, vyznačující se tím, že se (-)-enanciomeiy tramadolu oddělí krystalizací.
5. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se tím, že před reakcí s diisobutylaluminiumhydridem odpovídající enanciomer tramadolové báze převede na sůl jinou než je tartrát, ze které se následně uvolní báze.
6. Způsob podle nároku 5, vy značu j í c í se tí m , že se odpovídající enanciomertramadolové báze převede na hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19601744A DE19601744C2 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ15797A3 CZ15797A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ292427B6 true CZ292427B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=7783111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997157A CZ292427B6 (cs) | 1996-01-19 | 1997-01-17 | Způsob výroby enanciomerů O-demethyltramadolu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728885A (cs) |
| EP (1) | EP0786450B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09216857A (cs) |
| KR (1) | KR100507396B1 (cs) |
| CN (1) | CN1073085C (cs) |
| AR (1) | AR005390A1 (cs) |
| AT (1) | ATE191454T1 (cs) |
| AU (1) | AU705195B2 (cs) |
| BR (1) | BR9700079A (cs) |
| CA (1) | CA2195372C (cs) |
| CO (1) | CO4520186A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292427B6 (cs) |
| DE (2) | DE19601744C2 (cs) |
| DK (1) | DK0786450T3 (cs) |
| ES (1) | ES2147341T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033390T3 (cs) |
| HU (1) | HU223661B1 (cs) |
| IL (1) | IL120029A (cs) |
| IN (1) | IN181540B (cs) |
| MY (1) | MY116593A (cs) |
| NO (1) | NO306943B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299998A (cs) |
| PE (1) | PE29998A1 (cs) |
| PL (1) | PL187373B1 (cs) |
| PT (1) | PT786450E (cs) |
| RU (1) | RU2185371C2 (cs) |
| SI (1) | SI0786450T1 (cs) |
| SK (1) | SK282629B6 (cs) |
| UA (1) | UA45342C2 (cs) |
| UY (1) | UY24438A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97367B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19712398A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel |
| PE20010623A1 (es) | 1999-10-05 | 2001-07-07 | Gruenenthal Chemie | Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria |
| AU1164601A (en) * | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Darwin Discovery Limited | Therapeutic use and formulation |
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| DE10108123A1 (de) * | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
| DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| DE60211689T2 (de) * | 2001-03-16 | 2007-01-11 | DMI Biosciences, Inc., Englewood | Verwendung von Tramadol zur Verzögerung der Ejakulation |
| US6649783B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| AU2002364517A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| DE102005033732B4 (de) | 2005-05-27 | 2014-02-13 | Grünenthal GmbH | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane |
| EP1785412A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-16 | IPCA Laboratories Limited | Tramadol recovery process |
| EP2114147B9 (en) | 2007-02-12 | 2013-04-10 | DMI Biosciences, Inc. | Reducing side effects of tramadol |
| CA2677690C (en) * | 2007-02-12 | 2012-05-15 | James V. Winkler | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| WO2011110595A1 (de) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Grünenthal GmbH | Kristalline salze und/oder cokristalle von o-desmethyltramadol |
| EP2383255A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-02 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
| WO2019053494A1 (en) | 2017-09-18 | 2019-03-21 | R L Fine Chem Private Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF O-DESMETHYLTRAMADOL AND SALTS THEREOF |
| US11000488B2 (en) | 2019-03-22 | 2021-05-11 | Syntrix Biosystems Inc. | Treating pain using desmetramadol |
| CN118108610B (zh) * | 2024-04-30 | 2025-01-10 | 山东新华制药股份有限公司 | 盐酸去甲曲马多的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| US3652289A (en) * | 1970-07-20 | 1972-03-28 | Eastman Kodak Co | Silver halide emulsions and elements comprising trimethine hemioxonal dyes |
| EP0566709B3 (en) | 1991-09-06 | 2009-04-08 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Composition comprising a tramadol compound and acetaminophen, and its use |
| HU217584B (hu) | 1991-09-06 | 2000-02-28 | Mcneilab Inc. | Egy tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra |
| JPH06122686A (ja) * | 1992-10-12 | 1994-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ラセミ体の光学分割法 |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19601744A patent/DE19601744C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 PE PE1996000931A patent/PE29998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-21 DE DE59604885T patent/DE59604885D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 PT PT96120727T patent/PT786450E/pt unknown
- 1996-12-21 AT AT96120727T patent/ATE191454T1/de active
- 1996-12-21 SI SI9630187T patent/SI0786450T1/xx unknown
- 1996-12-21 ES ES96120727T patent/ES2147341T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 DK DK96120727T patent/DK0786450T3/da active
- 1996-12-21 EP EP96120727A patent/EP0786450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 NZ NZ299998A patent/NZ299998A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 CO CO96068522A patent/CO4520186A1/es unknown
- 1996-12-30 MY MYPI96005545A patent/MY116593A/en unknown
-
1997
- 1997-01-07 AR ARP970100068A patent/AR005390A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-09 IN IN46CA1997 patent/IN181540B/en unknown
- 1997-01-10 UY UY24438A patent/UY24438A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 BR BR9700079A patent/BR9700079A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 ZA ZA97367A patent/ZA97367B/xx unknown
- 1997-01-16 HU HU9700140A patent/HU223661B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CA CA002195372A patent/CA2195372C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 UA UA97010174A patent/UA45342C2/uk unknown
- 1997-01-17 AU AU12216/97A patent/AU705195B2/en not_active Ceased
- 1997-01-17 RU RU97100984/04A patent/RU2185371C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 PL PL97318002A patent/PL187373B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 US US08/784,078 patent/US5728885A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 NO NO970212A patent/NO306943B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CZ CZ1997157A patent/CZ292427B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 JP JP9006904A patent/JPH09216857A/ja not_active Ceased
- 1997-01-17 IL IL12002997A patent/IL120029A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CN CN97102072A patent/CN1073085C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 SK SK67-97A patent/SK282629B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 KR KR1019970001204A patent/KR100507396B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-09 GR GR20000401077T patent/GR3033390T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292427B6 (cs) | Způsob výroby enanciomerů O-demethyltramadolu | |
| JP4846750B2 (ja) | 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物 | |
| USRE37355E1 (en) | 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients | |
| PL181169B1 (pl) | Nowe związki pochodne 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu oraz sposób ich wytwarzania | |
| US6828345B2 (en) | O-substituted 6-methyltramadol derivatives | |
| CZ20022337A3 (cs) | Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití | |
| KR20020063296A (ko) | 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체 | |
| HK1004810B (en) | A method of preparing the enantiomers of o-demethyltramadol | |
| MXPA97000523A (en) | Procedure for the preparation of enantiomerosde o-demetiltrama | |
| HK1031864B (en) | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl) amine derivatives with analgesic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140117 |