PT786450E - Processo para a producao dos enanteomeros de o-desmetiltramadolo - Google Patents

Description

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DESCRICÂO “Processo para a produção dos enantiómeros de O-desmetiltramadolo” O presente invento refere-se a um processo para a produção dos enantiómeros de O-desmetiltramadolo.

Os opióides são utilizados como analgésicos desde há muitos anos para o tratamento de dores, apesar de provocarem uma série de efeitos secundários, por exemplo dependência, depressão respiratória, efeito inibidor gastrointestinal e obstipação. Por isso, devem ser tomadas medidas de precaução especiais, por exemplo prescrições especiais de administração, para se poderem administrar os opióides durante um período de tempo prolongado ou em dosagens mais elevadas (Goodman, Gilman, “The Pharmacological Basis ofTherapeutics”, Pergamon Press, New York, 1990). O cloridrato de tramadolo - (lRS,2RS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, cloridrato - ocupa uma posição especial entre os analgésicos de eficácia central, dado que esta substância activa provoca uma forte inibição das dores, sem ter os efeitos secundários habituais dos opióides (J. Pharmacol. Exptl. Ther., 267. 331 (1993)). O tramadolo é uma mistura racémica e consiste em quantidades iguais dos enantiómeros (+) e (-). In vivo, esta substância activa forma o metabolito O-desmetiltramadolo, que também está presente sob a forma de mistura dos enantiómeros. De pesquisas resultou que não apenas os dois enantiómeros de tramadolo, como também os dois enantiómeros dos metabolitos de tramadolo, participam no efeito analgésico (J. Pharmacol. Exptl. Ther., 260. 275 (1992); Arzneim.-Forschuns 38. 877 (1988)).

Conhece-se a fabricação de O-desmetiltramadolo, sob a forma de mistura racémica ou dos enantiómeros, a partir de EP 534628 e de WO 93/04675. No entanto, de acordo com este processo, que é realizado com uma base forte como, por exemplo, hidreto de sódio ou de potássio na presença de tiofenol e dietilenoglicol, o O-desmetiltramadolo só se consegue obter com rendimentos pouco satisfatórios. O problema que esteve na base deste invento consistia portanto na concepção de um processo que servisse para produzir, com elevados rendimentos, O-desmetiltramadolo.

Verificou-se que é possível produzir O-desmetiltramadolo sob forma dos enantiómeros puros e com um elevado rendimento, através da utilização de ácido L-(+)-tartárico para a separação da mistura racémica de tramadolo e cisão subsequente de éter metílico com hidreto de diisobutilalumínio (DIBAH).

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EP 0 786450/PT 2 O objecto do invento é, em consequência disto, um processo para a produção dos enantiómeros de O-desmetiltramadolo, caracterizado por se transformar um sal de tramadolo racémico na base, por se separar o enantiómero (-) de tramadolo através de precipitação com ácido L-(+)-tartárico e o transformar com DIBAH, após a libertação da base, no enantiómero (-) de O-desmetiltramadolo, e por se produzir a partir da solução-mãe, da precipitação com ácido tartárico, o enantiómero (+) de O-desmetiltramadolo, através de libertação da base de tramadolo e transformação com DIBAH.

Um aducto particularmente apropriado para o processo de acordo com o invento é o cloridrato de tramadolo racémico. Este é transformado numa solução aquosa através da adição de hidróxidos alcalinos, de preferência hidróxido de sódio, e extracção com um solvente orgânico, por exemplo diclorometano e/ou éter dietílico, na base racémica de tramadolo. A seguir, adiciona-se à base obtida ácido L-(+)-tartárico, de preferência na presença de um solvente orgânico, sobretudo na presença de um álcool alifático de Ci_5. O tartarato do enantiómero (-) de tramadolo que se forma é separado do tartarato formado do enantiómero (+) de tramadolo, de preferência por cristalização e, após a libertação da base de tramadolo sob as condições mencionadas anteriormente, transformado com DIBAH no enantiómero (-) de O-desmetiltramadolo. A cisão de éter metílico com DIBAH é realizada, usualmente, num hidrocarboneto aromático, por exemplo tolueno, a uma temperatura entre os 60 e 130°C. O enantiómero (+) de tramadolo solúvel na solução-mãe sob a forma do sal de tartarato é transformado, através da libertação da base de tramadolo, sob as condições mencionadas anteriormente e transformação subsequente com DIBAH sob as condições mencionadas anteriormente, no enantiómero (+) de O-desmetiltramadolo.

Os enantiómeros de O-desmetiltramadolo obtidos podem ser isolados sob a forma das bases ou de sais, especialmente sob a forma de cloridratos. Estes cloridratos podem ser obtidos sob as mesmas condições que os cloridratos de tramadolo.

Convém transformar a base libertada do tartarato do respectivo enantiómero de tramadolo, antes da transformação com DIBAH, num sal de tramadolo que não seja tartarato, de preferência num cloridrato, e libertar deste, por sua vez, a base de tramadolo sob as condições mencionadas anteriormente. A transformação da base de tramadolo no cloridrato pode ser realizada com ácido clorídrico concentrado ou cloreto de hidrogénio gasoso num solvente orgânico, por exemplo

84 147 ΕΡ Ο 786 450 / ΡΤ ·> acetona, dioxano, éter dietílico e/ou éter diisopropílico, ou então com trimetilclorossilano/água num solvente, por exemplo butanona-2.

Com o processo de acordo com o invento, os enantiómeros de O-desmetiltramadolo podem ser produzidos de maneira não dispendiosa, sem prejudicar o meio ambiente e com elevados rendimentos. Para a separação da mistura racémica de um sal de tramadolo apenas é necessária uma forma enantiomérica do ácido tartárico, a saber o ácido L-(+)-tartárico, que é barato. Com o ácido L-(+)-tartárico podem obter-se os enantiómeros de tramadolo, em relação à mistura racémica aplicada, com um rendimento superior a 85% e uma pureza dos enantiómeros superior a 98%. Depois da libertação da base de tramadolo, a solução-mãe pode ser reconduzida no processo de separação da mistura racémica. A cisão de éter metílico fornece os enantiómeros de O-desmetiltramadolo com um rendimento superior a 95%.

Em EP 534628 e em WO 93/04675 descreve-se a utilização de O-desmetiltramadolo, em combinação com codeína, oxicodona, hidrocodona ou acetaminofeno, para o tratamento de estados de dor. Verificou-se agora que já o O-desmetiltramadolo, por si só ou em combinação com tramadolo, possui um efeito altamente analgésico.

Os analgésicos de acordo com o invento contêm, além da base e/ou, pelo menos, um sal de O-desmetiltramadolo, por si só ou em combinação com base de tramadolo e/ou, pelo menos, um sal de tramadolo, materiais de suporte, cargas, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes. A escolha dos aditivos, assim como as suas quantidades a aplicar, depende da forma de aplicação prevista do medicamento: oral, intravenosa, bucal, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal ou local, por exemplo na pele, nas mucosas ou nos olhos. Para a aplicação oral são apropriadas as preparações sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes e, para aplicação parentética, tópica e inalativa soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis, assim como pulverizações. Os compostos a utilizar de acordo com o invento num depósito, sob a forma dissolvida ou num emplastro, se necessário com a adição de agentes que fomentam a penetração na pele, são preparações de aplicação percutânea apropriadas. As preparações de aplicação oral ou percutânea podem libertar os compostos a utilizar de acordo com o invento de forma retardada. A quantidade de substância activa a administrar ao paciente varia em função do peso do paciente, da forma de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Habitualmente aplicam-se 5 a 500 mg/kg de, pelo menos, um dos compostos mencionados anteriormente. 4 84 14.7 ΕΡ Ο 786 450 / ΡΤ

Exemplos Exemplo 1 Í-VCIS. 2Sy2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifeniD-ciclohexanol. cloridrato (-Π

Γ etapa: Libertação da base racémica 3 kg (10 mol) de (lRS,2RS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, cloridrato (1) foram suspensos em 4800 ml de água e misturados com 1,6 kg de gelo triturado. Sob agitação foram adicionados, gota a gota, 1300 ml de lixívia de soda cáustica (industrial) a 36-38%. A seguir extractou-se a mistura com 7000 ml de diclorometano e, após a separação das fases, com mais outros 2000 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação foram obtidos 2630 g (99% do valor teórico) de (lRS,2RS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, sob a forma de xarope. 2a etapa: Precipitação com ácido L-(+)-tartárico 2630 g (10 mol) da base proveniente da primeira etapa foram dissolvidos em 2400 ml de etanol e foi-lhe adicionada uma solução consistindo em 1500 g (10 mol) de ácido L-(+)-tartárico e 11200 ml de etanol. Para a cristalização, a mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente e deixada em repouso durante 24 horas aos 4°C. Os cristais precipitados foram removidos por sucção e lavados com 6400 ml de etanol de 4°C. Após a secagem do cristalizado à temperatura ambiente sob vácuo (60 mbar), foram obtidos 2050 g (49% em relação à quantidade total de base racémica aplicada) de L-(+)-tartarato de (1S,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, com um ponto de fusão de 173-175°C; valor rotatório: [a] rt = -12,2° (c = 1,01; metanol).

D 3a etapa: Libertação da base do sal de ácido L-(+)-tartárico 2050 g (4,95 mol) de L-(+)-tartarato de (lS,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3- 84 147 ΕΡ Ο 786 450 /ΡΤ 5

metoxifenil)ciclo-hexanol proveniente da etapa 2 foram dissolvidos em 4000 ml de água e misturados com 900 g de gelo triturado. Sob agitação, foram adicionados gota a gota 1000 ml de lixívia de soda cáustica (industrial) a 36-38%. A seguir extractou-se a mistura com 2500 ml de diclorometano e, após a separação das fases, com mais outros 500 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação, foram obtidos 1280 g (99% do valor teórico) de (1S,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, sob a forma de xarope. 4a etapa: Transformação de (lS,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo- hexanol no cloridrato (-1) 1280 g (4,86 mol) da base obtida na etapa 3 foram dissolvidos em 16 1 de butanona-2 e, sob agitação, foram-lhe adicionados 88 ml (4,9 mol) de água, assim como 621 ml (532 g; 4,9 mol) de trimetilclorossilano. Para a cristalização, a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e deixada em repouso durante 24 horas a 4°C. O sólido precipitado foi removido por sucção, lavado com 5000 ml de butanona-2 a 4°C e seco a 90°C sob vácuo (60 mbar) até ficar com um peso constante. Foram obtidos 1390 g (95% do valor teórico aplicado em relação à base de etapa 3, e 92% aplicado em relação à parte enantiomérica da mistura racémica de etapa 1) de cloridrato (-1), sob a forma de cristais incolores.

Ponto de fusão: 172-173°C

Valor rotatório: [a] RT = -29,6° (c = 1,00; metanol) 5a etaoa: Transformação do cloridrato (-1) em (-)-(lS,2S)-3-(2-dimetilaminometil-l- hidroxiciclo-hexil)fenol, cloridrato

Do cloridrato (-1) foi libertada a base, por meio de diclorometano/solução de hidróxido de sódio, sob as condições indicadas na etapa 1. Após a secagem da solução, o diclorometano foi removido por destilação sob vácuo. 208,1 g (0,79 mol) da base obtida, dissolvidos em 360 ml de tolueno, foram adicionados gota a gota, à temperatura ambiente, a 1,6 1 de solução de hidreto de diisobutilalumínio 20% (1,58 mol) em tolueno. A seguir, a mistura foi aquecida durante 11 horas no refluxo e, após arrefecimento à temperatura ambiente, refrigerada com gelo/sal de cozinha a cerca de 0°C. A seguir foram adicionados,

84 147 ΕΡ Ο 786 450 / ΡΤ 6 gota a gota, 450 ml de etanol, de forma a que a temperatura interior não ultrapassasse os 15°C. Terminada a adição, continuou a agitar-se durante mais 15 minutos e a mistura foi diluída com 1000 ml de tolueno. Sob refrigeração com gelo/sal de cozinha foram adicionados, gota a gota, 450 ml de uma mistura de etanol/água (1:1) e, terminada a adição, continuou a agitar-se durante mais uma hora à temperatura ambiente. O hidróxido de alumínio precipitado foi removido por sucção e agitado, para uma pós-extracção, com cinco partes volúmicas de acetato de etilo a 60°C. A seguir a uma outra remoção por sucção, as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas no vaporizador rotativo a 60°C. Foram obtidos 193 g (98% do valor teórico) de base, cristalizando-se a base sob a forma de um sólido com um ponto de fusão de 139-142°C. O produto bruto obtido foi dissolvido em 1,93 1 de acetona e adicionaram-se-lhe 65 ml de ácido clorídrico concentrado. Ao começar a cristalização, agitou-se a mistura durante uma hora sob refrigeração com um banho de gelo, antes de se remover o precipitado por sucção. Lavou-se duas vezes com acetona e com éter dietílico e, a seguir, os cristais foram secos sob vácuo de uma bomba de óleo a 70°C, até ficarem com um peso constante. Foram obtidos 216,8 g (96% do valor teórico) de cristais incolores.

Ponto de fusão: 247-248°C (decomposição)

Valor rotatório: [a] ^ = -35,2° (c = 1,00; metanol)

Exemplo 2 (+)-flR. 2RV2-dimetilaminometil-l-f3-metoxifenilVciclohexanol. cloridrato (+1)

OH

Γ etapa: Libertação da base a partir da solução-mãe da precipitação com ácido L-(+)-tartárico A solução-mãe etanólica, bem como a fase de lavagem proveniente da precipitação com ácido L-(+)-tartárico (exemplo 1, 2a etapa) foram reunidas. Após a remoção do solvente por destilação, o resíduo (2080 g) foi dissolvido em 2500 ml de água e misturado com 900 g de gelo triturado. Sob agitação foram adicionados, gota a gota, 1000 ml de lixívia de soda cáustica (industrial) a 36-38%. A seguir, extractou-se a mistura com 2700 ml de

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EP 0 786 450 / PT 7 diclorometano e, após a separação das fases, com mais outros 600 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação, foram obtidos 1340 g (99% do valor teórico) de (lR,2R)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, sob a forma de xarope. 2a etapa: Transformação de (lR,2R)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo- hexanol no cloridrato (+1) 1340 g (5,09 mol) da base obtida na etapa 1 foram dissolvidos em 17,5 1 de butanona-2 e, sob agitação, foram-lhe adicionados 105 ml (5,8 mol) de água, assim como 670 ml (573 g; 5,3 mol) de trimetilclorossilano. Para a cristalização, a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e deixada em repouso durante 24 horas a esta temperatura. O sólido precipitado foi removido por sucção, lavado com 5000 ml de butanona-2 e seco a 90°C sob vácuo (60 mbar), até ficar com um peso constante. Foram obtidos 1350 g (88% do valor teórico aplicado em relação à base de etapa 1, e 89% aplicado em relação à parte enantiomérica da mistura racémica de exemplo 1, etapa 1) de cloridrato (+1), sob a forma de cristais incolores.

Ponto de fusão: 171-172°C

Valor rotatório: [a] RT = +29,6° (c = 1,00; metanol) 3a etapa: Transformação do cloridrato (+1) em (+)-(1 R,2R)-3-(2-dimetilaminometil- 1 -hidroxiciclo-hexil)fenol, cloridrato

OH

Partindo do cloridrato (+1) foi obtido, sob as condições indicadas no exemplo 1, etapa 5, o enantiómero (+) de O-desmetiltramadolo sob a forma de cloridrato, com um rendimento de 96%.

Ponto de fusão: 247-248°C (decomposição)

Valor rotatório: [a] RT = +35,4° (c = 1,00; metanol)

D

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Testes farmacológicos

Ensaio analgésico num teste de contorção no ratinho A eficácia analgésica foi examinada num teste de contorção induzida por fenilquinona, no ratinho (modificado de acordo com I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). Para este efeito foram utilizados ratinhos NMRI masculinos com um peso de 25-30 g. Foram aplicados por via intraperitoneal, a grupos de 10 animais por dose de substância, 10 minutos depois da administração intravenosa dos compostos a utilizar de acordo com o invento, 0,3 ml/ratinho de uma solução aquosa de fenilquinona a 0,02% (fenilbenzoquinona, Fa. Sigma, Deisenhofen; a solução é preparada com adição de 5% de etanol e é guardada num banho de água a 45°C). As cobaias foram colocadas, individualmente, em gaiolas de observação e contaram-se, por meio de um contador de botão de pressão, o número dos movimentos de contorção induzidos pela dor (as chamadas reacções de contorção = esticar do corpo para baixo e das extremidades traseiras para trás), 5-20 minutos depois da administração da fenilquinona. Da redução das reacções de contorção em função da dose, em comparação com grupos de controlo tratados só com fenilquinona e examinados simultaneamente, foram calculados, através de análise de regressão (programa de avaliação de Martens EDV Service, Eckental) os valores ED50, com um intervalo de confiança da reacção de contorção de 95%.

Ensaio analgésico num teste de movimento de cauda em ratos A eficácia analgésica dos compostos a utilizar de acordo com o invento foi examinada num teste de raio térmico (movimento da cauda) no rato, de acordo com o método de D’Amour e Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941). Para este efeito foram utilizadas ratos fêmea Sprague Dawley com um peso de 120-160 g. Os animais foram colocados separadamente em gaiolas de teste e a base da cauda foi exposta a um raio térmico focalizado de uma lâmpada eléctrica (Rhema Ahalgesiemeter para ratos). A intensidade da lâmpada foi ajustada de modo a que o tempo entre a ligação da lâmpada e o repentino retirar convulsivo da cauda (latência de dor) era de 3-6 segundos em animais não tratados. Antes da administração dos compostos a utilizar de acordo com o invento, os animais foram testados duas vezes dentro de 5 minutos, e a média destas medições foi calculada como média do teste preliminar. A medição das dores foi realizada 20, 40 e 60 minutos depois de uma administração intravenosa. Em caso de uma subida da latência de dor, foi limitado o tempo de exposição máximo a 12 segundos, e o aumento do tempo de latência para >150% da média do teste preliminar foi considerado como efeito analgésico. Para determinar como o efeito dependia da dose, aplicaram-se os compostos em 3-5 doses de aumento logarítmico 9 84 147 ΕΡ Ο 786 450 / ΡΤ que incluíam, em cada caso, as doses de efeito limiar e máximo, e determinaram-se no número de animais com analgésico os valores ED50 de acordo com o método de Litchfield e Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)). O cálculo dos valores ED50 foi feito no efeito máximo, 20 minutos após a administração intravenosa da substância.

Os enantiómeros de O-desmetiltramadolo a utilizar de acordo com o invento mostraram, no teste de contorção no ratinho e no teste da cauda no rato, um efeito analgésico acentuado. Os resultados estão resumidos na tabela seguinte.

Tabela: Ensaio analgésico no teste de contorção no ratinho e no teste da cauda no rato

Composto ED50 (mg/kg, intravenoso) no teste de contorção ED50 (mg/kg, intravenoso) no teste de cauda enantiómero (+) de O-desmetiltramadolo, cloridrato 0,489 1,01 enantiómero (-) de O-desmetiltramadolo, cloridrato 6,60 >10,0 a título de comparação: cloridrato de tramadolo racémico 3,59 6,47

Lisboa, -l juh 20βϋ

Por GRLÍNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL -

O ADJUNTO ΕΜ6Λ ANTÓNIO JOAO BA CUNHA FERREIRA Ag. O}. Pr. Ind.

*ue das Flores, 74 - 4.· i 12ΘΟ LISBOA

Claims (7)

1. 84 147 ΕΡ Ο 786 450 / ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de enantiómeros de O-desmetiltramadolo, caracterizado por se transformar um sal de tramadolo racémico na base, por se separar o enantiómero (-) de tramadolo através de precipitação com ácido L-(4-)-tartárico e o transformar com hidreto de diisobutilalumínio, após a libertação da base de tramadolo, no enantiómero (-) de 0-desmetiltramadolo, e por se produzir o enantiómero (+) de O-desmetiltramadolo a partir da solução-mãe da precipitação com ácido tartárico, através de libertação da base de tramadolo e transformação com hidreto de diisobutilalumínio.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar cloridrato de tramadolo racémico.
3. 3. Processo de acordo com uma ou ambas as reivindicações 1 a 2, caracterizado por se utilizar ácido L-(+)-tartárico na presença de um solvente orgânico, de preferência na presença de um álcool alifático de C^.
4. 4. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se separar o enantiómero (-) de tramadolo através de cristalização.
5. 5. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se transformar, antes da transformação com hidreto de diisobutilalumínio, o respectivo enantiómero da base de tramadolo num sal que não seja tartarato e do qual a base é libertada a seguir.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se transformar o respectivo enantiómero da base de tramadolo no cloridrato. Lisboa,
7. -7 M 2000 Por GR1JNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL -

   O ADJUNTO ENG.· ANTÓNIO lOAO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Km· das Flores, 74 - 4.· 1BQO LISBOA