KR100507396B1

KR100507396B1 - O-데메틸트라마돌에난티오머의제조방법

Info

Publication number: KR100507396B1
Application number: KR1019970001204A
Authority: KR
Inventors: 헬무트 부슈만; 베르너 빈터; 이파르스 그라우둠스; 페터 얀젠; 볼프강 베르너 알프레드 슈트라쓰부르거; 엘마 요제프 프리데리히스
Original assignee: 그뤼넨탈 게엠베하
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1997-01-17
Publication date: 2005-12-20
Also published as: MX9700523A; HU9700140D0; SK6797A3; DK0786450T3; CN1167107A; AU705195B2; HUP9700140A2; EP0786450A2; GR3033390T3; PT786450E; NO970212D0; AU1221697A; HU223661B1; KR970059161A; DE19601744C2; RU2185371C2; HK1004810A1; SI0786450T1; ATE191454T1; ES2147341T3

Abstract

O-데메틸트라마돌의 에난티오머의 제조방법 및 진통제로서의 상기 에난티오머의 용도가 기술되어 있다.

Description

O-데메틸트라마돌 에난티오머의 제조방법

본 발명은 O-데메틸트라마돌(O-demethyltramadol) 에난티오머의 제조방법 및 진통제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

아편계제제(opioid)가 통증의 치료를 위한 진통제로서 수년간 사용되어 왔지만, 이는 일련의 부작용, 예를 들면, 중독성 및 의존성, 호흡장애, 위장 저해작용 및 변비를 일으킨다. 따라서, 특별한 처방규정과 같은 개개의 규정에 따르는 경우에만 장기간 또는 과량으로 투여될 수 있다(참조문헌: Goodman, Gilman, The Pharmacentical Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, 1990).

트라마돌 하이드로클로라이드 - (1RS,2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀 하이드로클로라이드 - 가 중추신경계에 작용하는 진통제중에서 특별한 위치를 점하는 것으로 여겨지는데, 이는 이 활성 성분이, 아편계제제에 대해 알려진 부작용없이 통증의 강력한 저해제로서 작용하기 때문이다(참조문헌: J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)). 트라마돌은 라세메이트이고 동일한 양의 (+)- 및 (-)- 에난티오머로 구성된다. 생체내에서, 이 활성 성분은 대사산물 O-데메틸트라마돌을 형성하는데, 이것도 또한 에난티오머의 혼합물로서 존재한다. 트라마돌의 두 에난티오머 및 트라마돌 대사산물의 두 에난티오머 모두가 진통효과에 관련이 있다는 것이 조사결과 밝혀졌다(참조문헌: J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 275(1992); Arzneim.-Forschung 38, 877 (1988)).

라세메이트 또는 에난티오머 형태로의 O-데메틸트라마돌의 제조에 관하여는 EP 534 628 및 WO 93/04675에 공지되어 있다. 그러나, O-데메틸트라마돌이, 티오페놀 및 디에틸렌 글리를 존재하에 나트륨 또는 칼륨 수소화물과 같은 강염기를 사용하여 수행하는 이러한 방법에 의해서는 단지 만족스럽지 못한 수율로 얻어진다.

본 발명의 제1의 목적은 O-데메틸트라마돌을 고수율로 제조할 수 있는 방법을 개발하는 것으로 구성된다.

O-데메틸트라마돌은, 트라마돌의 라세메이트를 분리하기 위해 L-(+)-타르타르산을 사용하고 이어서 디이소부틸알루미늄 하이드리드(DIBAH)로 메틸에테르를 절단하므로써 고수율의 순수 에난티오머 형태로 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은, 라세미 트라마돌 염을 염기로 전환시키고, (-)-트라마돌 에난티오머를 L-(+)-타르타르산에 의해 침전시켜 분리하고 염기를 방출시킨 후 DIBAH에 의해 O-데메틸트라마돌의 (-)-에난티오머로 전환시키고; 타르타르산 침전물로부터 수득한 모액으로부터 트라마돌 염기를 방출시키고 DIBAH와 반응시켜 O-데메틸트라마돌의 (+)-에난티오머를 수득하는데 특징이 있는, O-데메틸트라마돌 에난티오머의 제조방법에 관한 것이다.

라세미 트라마돌 하이드로클로라이드는 본 발명에 따른 방법을 위한 출발물질로서 특히 적합하다. 이는, 알칼리 하이드록시드, 바람직하게는 수산화나트륨을 첨가하고 유기용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및/또는 디에틸 에테르로 추출하므로써 수용액내에서 라세미 트라마돌 염기로 전환된다. 이어서, 수득한 상기 염기를 바람직하게는 유기용매 존재하에, 가장 바람직하게는 지방족 C_1-5 알코올의 존재하에, L-(+)-타르타르산으로 처리한다. 형성된 (-)-트라마돌 에난티오머의 타르트레이트를 바람직하게는 결정화에 의해, 형성된 (+)-트라마돌 에난티오머의 타르트레이트로부터 분리하고, 전술한 상태하에서 트라마돌 염기를 방출시킨 후 DIBAH을 사용하여 O-데메틸트라마돌의 (-)에난티오머로 전환시킨다. DIBAH에 의한 메틸에테르 절단을 60 내지 130℃ 온도의 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔중에서 통상 수행한다.

타르트레이트 염 형태로 모액중에서 용해될 수 있는 (+)-트라마돌 에난티오머를, 전술한 상태하에서 트라마돌 염기를 방출시키고 이어서 전술한 상태하에서 DIBAH와 반응시킴으로써 O-데메틸트라마돌의 (+)-에난티오머로 전환한다.

수득한 O-데메틸트라마돌의 에난티오머들은 염기 또는 염, 특히 하이드로클로라이드로서 단리될 수 있다. 하이드로클로라이드는, 트라마돌의 하이드로클로라이드와 동일한 조건하에서 수득될 수 있다.

DIBAH와 반응시키기 전에, 각각의 트라마돌 에난티오머의 타르트레이트로부터 방출된 염기를 타르트레이트와는 상이한 트라마돌 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드로 전환시키고, 전술한 상태하에서 하이드로클로라이드 염으로부터 다시 트라마돌 염기를 방출시키는 것이 유익하다.

트라마돌 염기는, 유기용매, 예를 들면 아세톤, 디옥산, 디에틸 에테르 및/또는 디이소프로필 에테르중의 농축된 염산 또는 기체성 염화수소에 의해 또는 용매, 예를 들면 2-부타논, 중의 트리메틸클로로실란/물에 의해 하이드로클로라이드로 전환될 수 있다.

본 발명에 따른 방법을 사용하므로써, O-데메틸트라마돌의 에난티오머들이 경제적으로, 환경 친화적으로, 및 고수율로 제조될 수 있다. 단지 타르타르산의 에난티오머형, 즉 값싼 L-(+)-타르타르산만이 트라마돌 염의 라세메이트를 분리하는데 필요하다. L-(+)-타르타르산에 의해, 트라마돌 에난티오머가 사용된 라세메이트의 85% 이상의 수율로, 그리고 98% 이상의 에난티오머 순도로 수득된다. 모액은, 트라마돌 염기의 방출후 라세메이트 분리공정에 재활용될 수 있다. 메틸에테르 절단에 의해 95% 이상의 수율로 O-데메틸트라마돌의 에난티오머들이 수득된다.

통증상황의 치료용으로 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈 또는 아세타미노펜과 함께 O-데메틸트라마돌을 사용하는 것이 EP 534 628 및 WO 93/04675에 기술되어 있다. O-데메틸트라마돌 그 자체 또는 트라마돌을 배합한 O-데메틸트라마돌은 고도의 진통효과를 지닌다.

따라서, 본 발명은 또한 라세메이트 또는 에난티오머 형태의 염기 및/또는 염으로서 O-데메틸트라마돌 그 자체의, 또는 라세메이트 또는 에난티오머의 형태의 염기 및/또는 염으로서의 트라마돌이 배합된 상기 O-데메틸트라마돌의, 약제중 진통활성 성분으로서의 용도에 관한 것이다.

O-데메틸트라마돌의 (+)-에난티오머가 바람직하게 사용된다.

O-데메틸트라마돌의 염기 및/또는 하나 이상의 염을 그 자체로 또는 트라마돌 염기 및/또는 하나 이상의 트라마돌 염과 함께 포함하는 본 발명에 따른 진통제는, 상기 물질에 추가하여, 지지물질, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 함유한다. 사용되어질 이러한 보조물질 및 그 양의 선택은, 약제를 경구, 정맥내, 구강내, 복막내, 피내, 근육내, 경비(intranasal) 또는 국소적으로, 예를 들면 피부, 점막 또는 눈에 투여할 것인지에 따라, 달라진다. 정제, 당의정, 캡슐제, 과립제, 점적제, 액제 및 시럽제 형태의 제제가 경구투여용으로 적합하다. 용제, 현탁제, 쉽게 재구성가능한 건식 제제 및 분무제가 비경구 또는 국소 투여용 및 흡식 투여용으로 적합하다. 피부 침투를 촉진하는 시약이 임의로 추가되는, 용해된 형 또는 패치(patch)의 침전물로서 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 경피투여형으로 적합하다. 경구 또는 경피적으로 투여될 수 있는 제제형은 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 지효적으로 방출할 수 있다.

환자에 투여되는 활성성분의 양은 환자의 체중, 투여 유형, 질환의 징후 및 질환의 위중한 정도에 따라 달라진다. 하나 이상의 상기 화합물 5 내지 500mg/kg이 통상 투여된다.

실시예 1

(-)-(1S,2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀 하이드로클로라이드(-1)

1 단계: 라세미 염기의 방출

(1RS,2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀 하이드로 클로라이드(1) 3kg(10몰)을 4800㎖ 물에 현탁시키고 1.6kg의 분쇄된 얼음으로 처리한다.

36-38%의 (공업용)가성소다 용액 1300㎖을 교반하면서 적가한다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄 7000㎖로 추출하고, 상분리후 디클로로메탄 2000㎖로 한번 더 추출한다. 혼합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 증류하여 용매를 제거한 후, (1RS,2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀 2630g(99% 이론치)를 시럽형태로 수득한다.

2 단계: L-(+)-타르타르산에 의한 침전

1 단계로부터 수득한 염기 2630g(10몰)을 에탄올 2400㎖에 용해시키고 (L)-(+)-타르타르산 1500g(10몰) 및 에탄올 11,200㎖로 구성된 용액으로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 24시간 동안 4℃에 방치하여 결정이 이루어지도록 한다. 침전된 결정을 흡입하에 여과하고 4℃의 에탄올 6400㎖로 세척한다. 결정물질을 진공(60mbar)하 실온에서 건조시킨후, 173-175℃의 융점을 갖는, (1S,2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀-L-(+)-타르트레이트 2050g(사용된 라세미 염기 총량의 49%)을 수득한다. (고유광회전도: [α]^RT _D = -12.2°(c = 1.01; 메탄올)

3 단계: L-(+)-타르타르산 염으로부터 염기의 방출

2 단계로부터 수득한 (1S,2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀 L-(+)-타르트레이트 2050g(4.95몰)을 물 4000㎖에 용해시키고 900g의 분쇄된 얼음으로 처리한다. 36-38%의 (공업용)가성소다 용액 100㎖을 교반하면서 적가한다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄 2500㎖로 추출하고, 상분리후 디클로로메탄 500㎖로 한번 더 추출한다. 혼합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 증류하여 용매를 제거한후, (1S,2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로 헥사놀 l280g(99%이론치)를 시럽형태로 수득한다.

4 단계: (1S,2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀의 하이드로클로라이드(-1)로의 전환

단계 3으로부터 수득한 염기 1280g(4.86몰)을 2-부타논 16ℓ에 용해시키고 교반하면서 물 88㎖(4.9몰) 및 트리메틸클로로실란 621㎖(532g; 4.9몰)로 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 24시간 동안 4℃에 방치하여 결정이 이루어지도록 한다. 침전된 고형물을 흡입하여 여과시키고, 4℃의 2-부타논 5000㎖로 세척하고, 진공(60mbar)하 90℃에서 항량으로 건조시킨다. 하이드로클로라이드(-1) 1390g(사용된 단계 3으로부터 수득한 염기의 95% 이론치, 및 사용된 단계 1로부터 수득한 라세메이트의 에난티오머 함량의 92% 이론치)을 무색 결정으로서 수득한다.

융점: 172-173℃

고유광회전도: [α]^RT _D = -29.6°(c = 1.00; 메탄올)

5 단계: 하이드로클로라이드(-1)의 (-)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드로의 전환

1 단계에 주어졌던 상태하에서 디클로로메탄/수산화나트륨 용액에 의해 하이드로클로라이드(-1)로부터 상기 염기를 방출시킨다. 용액을 건조시킨 후, 디클로로메탄올 진공하에서 증류하여 제거한다. 톨루엔 360㎖에 용해된, 수득한 상기 염기 208.1g(0.79몰)을 톨루엔중의 디이소부틸알루미늄 하이드리드(1.580몰)의 20% 용액 1.6ℓ에 실온에서 적가한다. 그 다음, 혼합물을 11시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 이를 얼음/공통 염으로 약 0℃까지 추가로 냉각시킨다. 이어서, 에탄올 450㎖를 내부 온도가 15℃를 넘지않도록 하면서 적가한다. 첨가 완료 후, 혼합물을 15분간 추가로 교반하고 톨루엔 1000㎖로 희석시킨다. 에탄올/물 혼합물(1:1) 450㎖를, 얼음/공통염내에서 상기 혼합물을 냉각시키면서, 적가한다; 첨가 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 침전된 수산화알루미늄을 흡입하에서 여과하고 후속적 추출을 위해 60℃의 에틸아세테이트 5 용량부로 교반한다. 재흡입하에서 여과한 후, 혼합된 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 60℃의 회전식 증발기에서 농축한다. 염기 193g(98% 이론치)를 수득한다; 139-142℃의 융점을 갖는 고형물로서 상기 염기가 결정으로 수득된다.

수득한 조 생성물을 아세톤 1.93ℓ에 용해시키고 농축된 염산 65㎖로 처리한다. 결정화가 개시된 후, 상기 침전물을 흡입하에서 여과하기에 앞서 상기 생성물을, 빙조(ice bath)에서 냉각하면서 1시간 동안 교반한다. 상기 침전물을 아세톤 및 디에틸에테르로 두번 세척하고, 이어서 결정 물질을 오일 펌프로부터 진공하에 70℃에서 항량으로 건조시킨다. 무색 결정 216.8g(96% 이론치)을 수득한다.

융점: 247-248℃(분해)

고유광회전도: [α]^RT _D = -35.2°(c = 1.00; 메탄올)

실시예 2

(+)-(1R,2R)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀 하이드로클로라이드(+1)

1 단계: L-(+)-타르타르산 침전물로부터 수득한 모액으로부터 염기의 방출

에탄올성 모액 및 L-(+)-타르타르산 침전물로부터의 세척상(실시예 1, 제2 단계)을 배합한다. 용매를 증류에 의해 제거한 후, 잔류물(2080g)을 물 2500㎖에 용해시키고 900g의 분쇄된 얼음으로 처리한다. 36-38%(공업용) 가성소다용액 1000㎖를 교반하면서 적가한다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄 2700㎖로 추출하고, 상분리후 디클로로메탄으로 한번 더 추출한다. 배합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류에 의해 제거한 후, (1R,2R)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀 1340g(99% 이론치)을 시럽형태로 수득한다.

2 단계: (1R,2R)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사놀의 하이드로클로라이드(+1)로의 전환

단계 1로부터 수득한 염기 1340g(5.09몰)을 2-부타논 17.5ℓ에 용해시키고 교반하면서 물 105㎖(5.8몰) 및 트리메틸클로로실란 670㎖(573g; 5.3몰)로 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 24시간 동안 상기 온도에 방치하여 결정이 이루어지도록 한다. 침전된 고형물을 흡입하에서 여과하고, 2-부타논 5000㎖로 세척하고 진공(60mbar)하 90℃에서 항량으로 건조시킨다. 하이드로클로라이드(+1) 1350g(사용된 단계 1로부터 수득한 염기의 88% 이론치, 및 실시예 1, 단계 1로부터 수득한 라세메이트의 에난티오머 함량의 89% 이론치)을 무색 결정으로서 수득한다.

융점: 171-172℃

고유광회전도: [α]^RT _D = +29.6°(c = 1.00; 메탄올)

3 단계: 하이드로클로라이드(+1)의 (+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드로의 전환

O-데메틸트라마돌의 (+)-에난티오머를, 실시예 1, 단계 5에 주어졌던 상태하에서, 출발물질 하이드로클로라이드(+1)로부터 96% 수율로 상기 하이드로클로라이드로서 수득한다.

융점: 247-248℃(분해)

고유광회전도: [α]^RT _D = +35.4°(c = 1.00; 메탄올).

약리학적 연구

마우스의 전율(writhing) 테스트를 이용하는 진통 시험

진통 효능을 페닐퀴논으로 유발되는 마우스의 전율 테스트[참조 문헌: I.C. Hendershot, J.Forsaith, J.Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240(1959)에 따라 변형됨]를 사용하여 수행한다. 25-30g의 체중을 갖는 숫컷 NMRI 마우스를 이러한 목적으로 사용한다. 물질을 각각 투여하기 위해, 10마리의 동물 그룹에게, 본 발명에 따라 사용된 상기 화합물이 정맥내로 투여된지 10분 후에, 페닐퀴논의 0.02% 수용액[페닐벤조퀴논: Sigma, Deisenhofen에 의해 제조; 5% 에탄올을 첨가하고 45℃의 수조에 방치하여 제조된 용액]을 마우스당 0.3㎖씩 복막내로 투여한다. 상기 동물을 관찰우리에 개별적으로 넣고, 통증에 의해 유발되는 스트레칭 동작(소위 전율 반응 = 뒷다리를 스트레칭하면서 몸을 똑바로 펴는 것)의 수를, 페닐퀴논이 투여된지 5-20분 후에, 누름단추 계수기를 사용하여 계수한다. 병행하여 시험한, 단지 페닐퀴논만으로 처리한 대조군 그룹과 비교하여 회귀분석(Martens EDV Service, Eckental에 의해 공급된 평가 프로그램)을 통해 전율 반응의 용량-의존적 감소로부터 95% 신뢰도 한계를 갖는 ED₅₀ 값을 산출한다.

래트의 꼬리 경련(tail flick)을 이용한 진통 시험

본 발명에 따라 사용된 화합물의 진통효과를 다모어(D'Amour) 및 스미쓰(Smith)의 방법[참조 문헌: J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79(1941)]을 이용한 열 방사(꼬리 경련) 테스트를 통해 연구한다. 120-160g의 체중을 갖는 암컷 스프라그도울리(Sprague Dawley) 래트를 이러한 목적을 위하여 사용한다. 상기 동물을 개별적으로 시험 우리에 넣고 이의 꼬리의 기부를 전기 램프(래트용 Rhema Analgesiemeter)의 집중된 열방사선에 노출시킨다. 램프 강도를 조정하여, 미처리된 동물의 경우 램프를 켰을 때부터 꼬리의 갑작스런 경련이 일어날때까지의 시간(통증의 잠복기)이 3-6초가 되도록 한다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 투여하기에 앞서, 상기 동물을 5분이내에 2회 테스트하고, 이 측정의 평균값을 예비-테스트 평균으로서 산출한다. 통증 측정을, 정맥내로 투여한지 20, 40 및 60분 후에 수행한다. 통증의 잠복기가 증가하면 노출의 최대시간을 12초로 제한시키고, 예비-테스트 평균값의 >150%로 잠복기가 증가됨을 진통 효능으로서 평가하였다. 투여량 의존성을 결정하기 위하여, 상기 화합물을, 각 시간마다의 한계치 및 최대 유효량을 포함하여, 3-5 율(factor)까지 대수적으로 증가하는 용량으로 투여한다. ED₅₀ 값을, 리치필드(Litchfield) 및 윌콕슨(Wilcoxon)[참조 문헌: J. Pharm. Exp. Ther, 96, 99-113, (1949)]의 방법에 의해 무통증 동물의 수로부터 결정한다. ED₅₀을, 상기 물질의 정맥내 투여 20분후 유효 최대치에서 산출한다.

본 발명에 따라 사용되는 O-데메틸트라마돌의 에난티오머는 마우스에서의 전율 테스트 및 래트에서의 꼬리 경련 테스트에서 뚜렷한 진통효과를 보여준다. 당해 결과는 다음 표 1에 요약되어 있다.

[표 1]

본 발명의 방법을 사용하므로써, O-데메틸트라마돌의 에난티오머를 경제적으로, 환경 친화적으로, 및 고수율로 제조할 수 있다.

Claims

유리 염기 형태의 (-)-트라마돌 에난티오머와 (+)-트라마돌 에난티오머의 라세미 용액을 제공하는 단계;

L-(+)-타르타르산을 사용하여 (-)-트라마돌 에난티오머를 침전시키고 모액으로부터 침전물을 분리하는 단계;

침전물로부터 (-)-트라마돌 에난티오머를 (-)-트라마돌 에난티오머 유리 염기로 방출시키는 단계;

(-)-트라마돌 에난티오머 유리 염기를 디이소부틸알루미늄 하이드리드와 반응시켜 이를 O-데메틸트라마돌의 (-)-에난티오머로 전환시키는 단계;

상기 모액으로부터의 (+)-트라마돌 에난티오머를 (+)-트라마돌 에난티오머 유리 염기로서 방출시키는 단계; 및

(+)-트라마돌 에난티오머 유리 염기를 디이소부틸알루미늄 하이드리드와 반응시켜 이를 O-데메틸트라마돌의 (+)-에난티오머로 전환시키는 단계를 포함하는, O-데메틸트라마돌 에난티오머의 제조 방법.
제1항에 있어서, 라세미 트라마돌 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, L-(+)-타르타르산을 유기 용매의 존재하에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, (-)-트라마돌 에난티오머를 결정화에 의해 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 디이소부틸알루미늄 하이드리드와의 반응에 앞서, 트라마돌 염기의 상응하는 에난티오머를 타르트레이트와는 상이한 염으로 전환시키고, 이어서 이로부터 염기를 방출시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 트라마돌 염기의 상응하는 에난티오머를 하이드로클로라이드로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, L-(+)타르타르산을 지방족 C_1-5 알코올의 존재하에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.