JPH09216857A - Ｏ− デメチルトラマドールの対掌体を製造する方法 - Google Patents
Ｏ− デメチルトラマドールの対掌体を製造する方法Info
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- JPH09216857A JPH09216857A JP9006904A JP690497A JPH09216857A JP H09216857 A JPH09216857 A JP H09216857A JP 9006904 A JP9006904 A JP 9006904A JP 690497 A JP690497 A JP 690497A JP H09216857 A JPH09216857 A JP H09216857A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 Ｏ- デメチルトラマドールの対掌体の製造方
法並びにこの対掌体を鎮痛剤として使用する方法を提供
する。 【解決手段】 Ｏ- デメチルトラマドールの対掌体を製
造する方法に於て、ラセミ性トラマドール塩をその塩基
に変え、Ｌ- （＋）- 酒石酸を用いて（−）- トラマド
ール- 対掌体を沈澱によって分離し、トラマドール塩基
の遊離後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて
Ｏ- デメチルトラマドールの（−）- 対掌体に変え、酒
石酸沈澱の母液からＯ- デメチルトラマドールの（＋）
- 対掌体をトラマドール塩基の遊離によって、次いでジ
イソブチルアルミニウムヒドリドとの反応によって製造
する。
法並びにこの対掌体を鎮痛剤として使用する方法を提供
する。 【解決手段】 Ｏ- デメチルトラマドールの対掌体を製
造する方法に於て、ラセミ性トラマドール塩をその塩基
に変え、Ｌ- （＋）- 酒石酸を用いて（−）- トラマド
ール- 対掌体を沈澱によって分離し、トラマドール塩基
の遊離後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて
Ｏ- デメチルトラマドールの（−）- 対掌体に変え、酒
石酸沈澱の母液からＯ- デメチルトラマドールの（＋）
- 対掌体をトラマドール塩基の遊離によって、次いでジ
イソブチルアルミニウムヒドリドとの反応によって製造
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｏ- デメチルトラ
マドールの対掌体の製造方法及びこれを鎮痛剤として使
用する方法に関する。
マドールの対掌体の製造方法及びこれを鎮痛剤として使
用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】オピオイドは、一連の副作用、たとえば
依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こす
にもかかわらず、これは数年来苦痛治療のために使用さ
れる。したがってこれは特別の予防措置、たとえば特別
な処方箋下にしか比較的長い期間にわたって又は比較的
高い投薬量で投与することができない（グッドマン(Goo
dman) 、ギルマン(Gilman)、"The Pharmacological Bas
is of Therapeutics", Pergaman Press, New York (199
0)。
依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こす
にもかかわらず、これは数年来苦痛治療のために使用さ
れる。したがってこれは特別の予防措置、たとえば特別
な処方箋下にしか比較的長い期間にわたって又は比較的
高い投薬量で投与することができない（グッドマン(Goo
dman) 、ギルマン(Gilman)、"The Pharmacological Bas
is of Therapeutics", Pergaman Press, New York (199
0)。
【０００３】トラマドールハイドロクロライド──（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１
-(３- メトキシフエニル) シチロヘキサノール、ハイド
ロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場を
とる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公
知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こすから
である。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993))
。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び（−)-
対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、代謝
物、ｏ- デメチル- トラマドールを生じる。このトラマ
ドールも同様に対掌体混合物として存在する。実験か
ら、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対
掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである (J. Pha
rmacol. Exp.Ther. 260, 275(1992); Arzneim. -Forsch
ung 38, 877(1988))。
ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１
-(３- メトキシフエニル) シチロヘキサノール、ハイド
ロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場を
とる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公
知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こすから
である。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993))
。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び（−)-
対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、代謝
物、ｏ- デメチル- トラマドールを生じる。このトラマ
ドールも同様に対掌体混合物として存在する。実験か
ら、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対
掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである (J. Pha
rmacol. Exp.Ther. 260, 275(1992); Arzneim. -Forsch
ung 38, 877(1988))。
【０００４】
【発明を解決しようとする課題】ラセミ体として又は対
掌体の形でＯ- デメチルラマドールを製造することは、
ヨーロッパ特許第５３４６２８号明細書及びＷＯ９３／
０４６７５から公知である。しかし強塩基、たとえば水
素化ナトリウム又は -カリウムを用いてチオフエノール
及びジエチレングリコールの存在下に実施される、この
方法によれば、Ｏ- デメチルトラマドールを不十分な収
量でしか得ることができない。したがって本発明の重要
な課題は、Ｏ- デメチルトラマドールを高収率で製造す
ることができる方法を開発することにある。
掌体の形でＯ- デメチルラマドールを製造することは、
ヨーロッパ特許第５３４６２８号明細書及びＷＯ９３／
０４６７５から公知である。しかし強塩基、たとえば水
素化ナトリウム又は -カリウムを用いてチオフエノール
及びジエチレングリコールの存在下に実施される、この
方法によれば、Ｏ- デメチルトラマドールを不十分な収
量でしか得ることができない。したがって本発明の重要
な課題は、Ｏ- デメチルトラマドールを高収率で製造す
ることができる方法を開発することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、トラマドー
ルをラセミ体分割し、次いでジイソブチルアルミニウム
ヒドリド（ＤＩＢＡＨ）でメチルエーテル分解するため
に、Ｌ-(＋)-酒石酸を用いてＯ- デメチルトラマドール
を対掌体純粋形で、高収率で製造することができること
を見い出した。
ルをラセミ体分割し、次いでジイソブチルアルミニウム
ヒドリド（ＤＩＢＡＨ）でメチルエーテル分解するため
に、Ｌ-(＋)-酒石酸を用いてＯ- デメチルトラマドール
を対掌体純粋形で、高収率で製造することができること
を見い出した。
【０００６】したがって、本発明の対象は、Ｏ- デメチ
ルトラマドールの対掌体を製造する方法に於てラセミ性
トラマドール塩をその塩基に変え、Ｌ-(＋)-酒石酸を用
いて（−)-トラマドール- 対掌体を沈澱によって分離
し、トラマドール塩基の遊離後、ＤＩＢＡＨを用いてＯ
- デメチルトラマドールの（−)-対掌体に変え、酒石酸
沈澱の母液からＯ- デメチルメラマドールの（＋)-対掌
体をトラマドール塩基の遊離によって、次いでＤＩＢＡ
Ｈとの反応によって製造することを特徴とする、上記方
法である。
ルトラマドールの対掌体を製造する方法に於てラセミ性
トラマドール塩をその塩基に変え、Ｌ-(＋)-酒石酸を用
いて（−)-トラマドール- 対掌体を沈澱によって分離
し、トラマドール塩基の遊離後、ＤＩＢＡＨを用いてＯ
- デメチルトラマドールの（−)-対掌体に変え、酒石酸
沈澱の母液からＯ- デメチルメラマドールの（＋)-対掌
体をトラマドール塩基の遊離によって、次いでＤＩＢＡ
Ｈとの反応によって製造することを特徴とする、上記方
法である。
【０００７】本発明による方法に関して出発化合物とし
て特にラセミ性トラマドールハイドロクロライドが適す
る。これを水性溶液の形で水酸化アルカリ、好ましくは
水酸化ナトリウムの添加下及び有機溶剤、たとえばジク
ロロメタン及び（又は）ジエチルエーテルでの抽出下に
ラセミ性トラマドール塩基に変える。次いで得られた塩
基にＬ-(＋)-酒石酸を好ましくは有機溶剤、特に好まし
くは脂肪族Ｃ1-5-アルコールの存在下に加える。（−)-
トラマドール対掌体の生じた酒石酸塩を、好ましくは
（＋)-トラマドール- 対掌体の生じた酒石酸塩の結晶化
によって分離し、トラマドール塩基の遊離後、前記条件
にＤＩＢＡＨを用いてＯ- ジメチルトラマドールの
（−)-対掌体に変える。DIBAH でのメチルエーテル分解
を常法で芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で６０〜
１３０℃の温度で実施する。
て特にラセミ性トラマドールハイドロクロライドが適す
る。これを水性溶液の形で水酸化アルカリ、好ましくは
水酸化ナトリウムの添加下及び有機溶剤、たとえばジク
ロロメタン及び（又は）ジエチルエーテルでの抽出下に
ラセミ性トラマドール塩基に変える。次いで得られた塩
基にＬ-(＋)-酒石酸を好ましくは有機溶剤、特に好まし
くは脂肪族Ｃ1-5-アルコールの存在下に加える。（−)-
トラマドール対掌体の生じた酒石酸塩を、好ましくは
（＋)-トラマドール- 対掌体の生じた酒石酸塩の結晶化
によって分離し、トラマドール塩基の遊離後、前記条件
にＤＩＢＡＨを用いてＯ- ジメチルトラマドールの
（−)-対掌体に変える。DIBAH でのメチルエーテル分解
を常法で芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で６０〜
１３０℃の温度で実施する。
【０００８】酒石酸塩の形で、母液中溶解する（＋)-ト
ラマドール- 対掌体を、上記条件下でトラマドール塩基
の遊離、次いで上記条件下でＤＩＢＡＨとの反応によっ
てＯ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌体に変える。
Ｏ- デメチルトラマドールの得られた対掌体を塩基とし
て又は塩として、特にハイドロクロライドとして単離す
る。ハイドロクロライドはトラマドールのハイドロクロ
ライドと同一の条件下で得られる。
ラマドール- 対掌体を、上記条件下でトラマドール塩基
の遊離、次いで上記条件下でＤＩＢＡＨとの反応によっ
てＯ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌体に変える。
Ｏ- デメチルトラマドールの得られた対掌体を塩基とし
て又は塩として、特にハイドロクロライドとして単離す
る。ハイドロクロライドはトラマドールのハイドロクロ
ライドと同一の条件下で得られる。
【０００９】ＤＩＢＡＨとの反応の前に、夫々トラマド
ール- 対掌体の酒石酸塩から遊離された塩基を酒石酸塩
と異なるトラマドール塩に、好ましくは塩酸塩に変え、
これから再びトラマドール塩基を上記条件下で遊離する
のが有利である。トラマドール- 塩基のその塩酸塩への
変換を、濃塩酸又はガス状塩化水素で有機溶剤、たとえ
ばアセトン、ジオキサン、ジエチルエーテル及び（又
は）ジイソプロピルエーテル中で、あるいはトリメチル
クロロシラン／水で、溶剤、たとえば２- ブタノン中で
実施することができる。
ール- 対掌体の酒石酸塩から遊離された塩基を酒石酸塩
と異なるトラマドール塩に、好ましくは塩酸塩に変え、
これから再びトラマドール塩基を上記条件下で遊離する
のが有利である。トラマドール- 塩基のその塩酸塩への
変換を、濃塩酸又はガス状塩化水素で有機溶剤、たとえ
ばアセトン、ジオキサン、ジエチルエーテル及び（又
は）ジイソプロピルエーテル中で、あるいはトリメチル
クロロシラン／水で、溶剤、たとえば２- ブタノン中で
実施することができる。
【００１０】本発明による方法によれば、Ｏ- デメチル
トラマドールの対掌体を、価格上有利にかつ環境にやさ
しく、高収率で製造することができる。トラマドール塩
のラセミ分割のために、酒石酸の対掌体の形、すなわち
価格上有利なＬ-(＋)-酒石酸が必要である。Ｌ-(＋)-酒
石酸を用いて、トラマドール- 対掌体が使用されたラセ
ミ体に対して８５％以上の収率で、９５％以上の対掌体
- 純度を有して得られる。トラマドール塩基の遊離の
後、母液をラセミ体分割工程に戻すことができる。メチ
ルエーテル分解がＯ- デメチルトラマドールの対掌体を
９５％以上の収率で生じる。
トラマドールの対掌体を、価格上有利にかつ環境にやさ
しく、高収率で製造することができる。トラマドール塩
のラセミ分割のために、酒石酸の対掌体の形、すなわち
価格上有利なＬ-(＋)-酒石酸が必要である。Ｌ-(＋)-酒
石酸を用いて、トラマドール- 対掌体が使用されたラセ
ミ体に対して８５％以上の収率で、９５％以上の対掌体
- 純度を有して得られる。トラマドール塩基の遊離の
後、母液をラセミ体分割工程に戻すことができる。メチ
ルエーテル分解がＯ- デメチルトラマドールの対掌体を
９５％以上の収率で生じる。
【００１１】ヨーロッパ特許第５３４６２８号明細書及
びＷＯ９３／０４６７５には、Ｏ-デメチルトラマドー
ルをコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン又はアセト
アミノフエンとの組合せ使用が痛み症状の処置に使用さ
れると記載されている。すでにＯ- デメチルトラマドー
ル単独又はトラマドールとの組合せで高い鎮痛作用を有
することが見い出されている。
びＷＯ９３／０４６７５には、Ｏ-デメチルトラマドー
ルをコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン又はアセト
アミノフエンとの組合せ使用が痛み症状の処置に使用さ
れると記載されている。すでにＯ- デメチルトラマドー
ル単独又はトラマドールとの組合せで高い鎮痛作用を有
することが見い出されている。
【００１２】したがってもう１つの本発明の対象は、塩
基及び（又は）塩としてのＯ- デメチルトラマドールを
ラセミ体又は対掌体単独の形であるいは塩基及び（又
は）塩としてのトラマドールとの組み合せでラセミ体又
は対掌体の形で鎮痛有効物質として医薬中に使用する方
法である。Ｏ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌体を
使用するのが好ましい。
基及び（又は）塩としてのＯ- デメチルトラマドールを
ラセミ体又は対掌体単独の形であるいは塩基及び（又
は）塩としてのトラマドールとの組み合せでラセミ体又
は対掌体の形で鎮痛有効物質として医薬中に使用する方
法である。Ｏ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌体を
使用するのが好ましい。
【００１３】本発明の鎮痛剤は、Ｏ- デメチルトラマド
ール単独の塩基及び（又は）少なくとも１種の塩あるい
はこれとトラマドール塩基又は少なくとも１種のトラマ
ドール塩との組合せと共に賦形剤、増量剤、溶剤、希釈
剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及
びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮下、
筋肉内、鼻腔内又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼
の感染に投与しなければならないかによる。経口投与
に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、液剤及びシロップ
の形の腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容
易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適
する。デポー製剤の形で溶解された形で又は場合により
主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での本発明
により使用される化合物は、適する経皮適用製剤であ
る。経口又は経皮適用の製剤形態は、本発明より使用さ
れうる化合物を徐々に遊離することができる。
ール単独の塩基及び（又は）少なくとも１種の塩あるい
はこれとトラマドール塩基又は少なくとも１種のトラマ
ドール塩との組合せと共に賦形剤、増量剤、溶剤、希釈
剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及
びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮下、
筋肉内、鼻腔内又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼
の感染に投与しなければならないかによる。経口投与
に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、液剤及びシロップ
の形の腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容
易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適
する。デポー製剤の形で溶解された形で又は場合により
主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での本発明
により使用される化合物は、適する経皮適用製剤であ
る。経口又は経皮適用の製剤形態は、本発明より使用さ
れうる化合物を徐々に遊離することができる。
【００１４】患者に投与すべき有効量は、患者の体重、
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合いにしたがって
変化する。一般に少なくとも１種の上記化合物５〜５０
０ｍｇ／ｋｇを投与する。
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合いにしたがって
変化する。一般に少なくとも１種の上記化合物５〜５０
０ｍｇ／ｋｇを投与する。
【００１５】
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（−１）
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（−１）
【００１６】
【化１】
【００１７】１．段階：ラセミ塩基の遊離 （１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３
- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロ
クロライド（１）３ｋｇ（１０ｍｏｌ）を水４８００ｍ
ｌ中に懸濁し、砕いた氷１．６ｋｇを加える。攪拌下に
３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）１３００
ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン７０００ｍｌで
抽出し、相分離後更なるジクロロメタン２０００ｍｌで
抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール２６３０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ２．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸で沈澱 第一段階から得られた塩基２６３０ｇ（１０モル）をエ
タノール２４００ｍｌ中に溶解し、Ｌ-(＋)-酒石酸１５
００ｇ（１０モル）及びエタノール１１２００ｍｌから
成る溶液を加える。結晶化のために、２時間室温で攪拌
し、２４時間４℃で放置する。沈澱した結晶を吸引濾取
し、４℃のエタノール６４００ｍｌで洗滌する。減圧
（６０ミリバール）で室温で結晶を乾燥後、融点１７３
〜１７５℃を有する（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノ
メチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノ
ール -Ｌ-(＋)-タルトラート（旋光度：〔α〕RT D ＝−
１２．２o （ｃ＝１，０１；メタノール）２０５０ｇ
（使用されたラセミ塩基の全量に対して４９％）が得ら
れる。 ３．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸から成る塩基の遊離 段階２からの（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ-フエニル)-シクロヘキサノール -
Ｌ-(＋)-タルトラート２０５０ｇ（４．９５モル）を水
４０００ｍｌ中に溶解し、砕いた氷９００ｇを加える。
攪拌下に３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）
１０００ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン２５０
０ｍｌで抽出し、相分離後更なるジクロロメタン５００
ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして
（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール１２８０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ４．段階：（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（−１）への変化。
- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロ
クロライド（１）３ｋｇ（１０ｍｏｌ）を水４８００ｍ
ｌ中に懸濁し、砕いた氷１．６ｋｇを加える。攪拌下に
３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）１３００
ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン７０００ｍｌで
抽出し、相分離後更なるジクロロメタン２０００ｍｌで
抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール２６３０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ２．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸で沈澱 第一段階から得られた塩基２６３０ｇ（１０モル）をエ
タノール２４００ｍｌ中に溶解し、Ｌ-(＋)-酒石酸１５
００ｇ（１０モル）及びエタノール１１２００ｍｌから
成る溶液を加える。結晶化のために、２時間室温で攪拌
し、２４時間４℃で放置する。沈澱した結晶を吸引濾取
し、４℃のエタノール６４００ｍｌで洗滌する。減圧
（６０ミリバール）で室温で結晶を乾燥後、融点１７３
〜１７５℃を有する（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノ
メチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノ
ール -Ｌ-(＋)-タルトラート（旋光度：〔α〕RT D ＝−
１２．２o （ｃ＝１，０１；メタノール）２０５０ｇ
（使用されたラセミ塩基の全量に対して４９％）が得ら
れる。 ３．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸から成る塩基の遊離 段階２からの（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ-フエニル)-シクロヘキサノール -
Ｌ-(＋)-タルトラート２０５０ｇ（４．９５モル）を水
４０００ｍｌ中に溶解し、砕いた氷９００ｇを加える。
攪拌下に３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）
１０００ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン２５０
０ｍｌで抽出し、相分離後更なるジクロロメタン５００
ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして
（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール１２８０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ４．段階：（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（−１）への変化。
【００１８】段階３から得られた塩基１２８０ｇ（４．
８６モル）を２- ブタノン１６ｌ中に溶解し、攪拌下に
水８８ｍｌ（４．９モル）並びにトリメチルクロロシラ
ン６２１ｍｌ（５３２ｇ；４．９モル）を加える。結晶
化のために、３時間室温で攪拌し、２４時間４℃で放置
する。沈澱した固体を吸引濾取し、４℃の２- ブタノン
５０００ｍｌで洗滌し、９０℃で減圧（６０ミリバー
ル）で重量が一定になるまで乾燥する。無色結晶として
ハイドロクロライド（−１）１３９０ｇ（段階３から得
られ、使用された塩基に対して理論値の９５％及び段階
１から得られ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対し
て理論値の９２％）が得られる。 融点：１７２−１７３℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝−２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール） ５．段階：ハイドロクロライド（−１）の（−)-（１
Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロ
キシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライ
ドへの変化
８６モル）を２- ブタノン１６ｌ中に溶解し、攪拌下に
水８８ｍｌ（４．９モル）並びにトリメチルクロロシラ
ン６２１ｍｌ（５３２ｇ；４．９モル）を加える。結晶
化のために、３時間室温で攪拌し、２４時間４℃で放置
する。沈澱した固体を吸引濾取し、４℃の２- ブタノン
５０００ｍｌで洗滌し、９０℃で減圧（６０ミリバー
ル）で重量が一定になるまで乾燥する。無色結晶として
ハイドロクロライド（−１）１３９０ｇ（段階３から得
られ、使用された塩基に対して理論値の９５％及び段階
１から得られ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対し
て理論値の９２％）が得られる。 融点：１７２−１７３℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝−２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール） ５．段階：ハイドロクロライド（−１）の（−)-（１
Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロ
キシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライ
ドへの変化
【００１９】
【化２】
【００２０】ハイドロクロライド（−１）から、ジクロ
ロメタン／水酸化ナトリウム- 溶液を用いて段階１に記
載した条件下で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロ
ロメタンを減圧で蒸留する。トルエン３６０ｍｌ中に溶
解された得られた塩基２０８．１ｇ（０．７９ｍｏｌ）
を、室温でトルエン中の２０％ジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド- 溶液１．６ｌ（１．５８モル）に滴下す
る。次いで１１時間還流加熱し、室温に冷却後氷／食塩
で約０℃に冷却する。次いでエタノール４５０ｍｌを内
部温度が１５℃を越えないように滴下する。添加の終了
後、１５分間攪拌し、トルエン１０００ｍｌで希釈す
る。氷／食塩冷却下にエタノール／水混合物（１：１）
４５０ｍｌを滴下し、添加の終了後、１時間室温で攪拌
する。沈澱した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、酢酸
エチルエステル５容量部と共に６０℃で後の抽出のため
に攪拌する。新たに吸引濾取した後、一緒にされた有機
相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、回転蒸発器で６０
℃で蒸発する。塩基１９３ｇ（理論値の９８％）が得ら
れ、この際塩基が融点１３９〜１４２℃の固体として晶
出する。
ロメタン／水酸化ナトリウム- 溶液を用いて段階１に記
載した条件下で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロ
ロメタンを減圧で蒸留する。トルエン３６０ｍｌ中に溶
解された得られた塩基２０８．１ｇ（０．７９ｍｏｌ）
を、室温でトルエン中の２０％ジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド- 溶液１．６ｌ（１．５８モル）に滴下す
る。次いで１１時間還流加熱し、室温に冷却後氷／食塩
で約０℃に冷却する。次いでエタノール４５０ｍｌを内
部温度が１５℃を越えないように滴下する。添加の終了
後、１５分間攪拌し、トルエン１０００ｍｌで希釈す
る。氷／食塩冷却下にエタノール／水混合物（１：１）
４５０ｍｌを滴下し、添加の終了後、１時間室温で攪拌
する。沈澱した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、酢酸
エチルエステル５容量部と共に６０℃で後の抽出のため
に攪拌する。新たに吸引濾取した後、一緒にされた有機
相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、回転蒸発器で６０
℃で蒸発する。塩基１９３ｇ（理論値の９８％）が得ら
れ、この際塩基が融点１３９〜１４２℃の固体として晶
出する。
【００２１】得られた粗生成物をアセトン１．９３ｌ中
に溶解し、濃塩酸６５ｍｌを加える。結晶化の開始後、
沈澱を吸引濾取する前に１時間氷冷下に攪拌する。２
回、アセトン、そしてジエチルエーテルで洗滌し、次い
で油圧ポンプ減圧で結晶を重量が一定になるまで乾燥す
る。無色結晶２１６．８ｇ（理論値の９６％）が得られ
る。 融点：２４７〜２４８℃（分解） 旋光度：〔α〕RT D ＝−３５．２o （ｃ＝１．００；メ
タノール） 〔例２〕 （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（＋１）
に溶解し、濃塩酸６５ｍｌを加える。結晶化の開始後、
沈澱を吸引濾取する前に１時間氷冷下に攪拌する。２
回、アセトン、そしてジエチルエーテルで洗滌し、次い
で油圧ポンプ減圧で結晶を重量が一定になるまで乾燥す
る。無色結晶２１６．８ｇ（理論値の９６％）が得られ
る。 融点：２４７〜２４８℃（分解） 旋光度：〔α〕RT D ＝−３５．２o （ｃ＝１．００；メ
タノール） 〔例２〕 （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（＋１）
【００２２】
【化３】
【００２３】１．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸- 沈澱の母液か
ら塩基を遊離 エタノール性母液並びにＬ-(＋)-酒石酸沈澱（例１、段
階２）からの洗滌相を一緒にする。溶剤の蒸留除去後、
残留物（２０８０ｇ）を水２５００ｍｌ中に溶解し、砕
いた氷９００ｇを加える。攪拌下に３６〜３８％水酸化
ナトリウム溶液（工業用）１０００ｍｌを滴下する。次
いでジクロロメタン２７００ｍｌで抽出し、相分離後更
なるジクロロメタン６００ｍｌで抽出する。一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸
留除去後、シロップとして（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチル
アミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘ
キサノール１３４０ｇ（理論値の９９％）が得られる。 ２．段階：（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（＋１）への変化 第一段階から得られた塩基１３４０ｇ（５．０９モル）
を２- ブタノン１７．５ｌ中に溶解し、攪拌下に水１０
５ｍｌ（５．８モル）並びにトリメチルクロロシラン６
７０ｍｌ（５７３ｇ；５．３モル）を加える。結晶化の
ために３時間室温で攪拌し、２４時間この温度で放置す
る。沈澱した結晶を吸引濾取し、２- ブタノン５０００
ｍｌで洗滌し、減圧（６０ミリバール）で重量が一定に
なるまで乾燥する。無色結晶としてハイドロクロライド
（＋１）１３５０ｇ（段階１から得られ、使用された塩
基に対して理論値の８８％及び例１の段階１から得ら
れ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対して理論値の
８９％）が得られる。 融点：１７１〜１７２℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝＋２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール） ３．段階：ハイドロクロライド（＋１）の（＋)-（１
Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロ
キシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライ
ドへの変化
ら塩基を遊離 エタノール性母液並びにＬ-(＋)-酒石酸沈澱（例１、段
階２）からの洗滌相を一緒にする。溶剤の蒸留除去後、
残留物（２０８０ｇ）を水２５００ｍｌ中に溶解し、砕
いた氷９００ｇを加える。攪拌下に３６〜３８％水酸化
ナトリウム溶液（工業用）１０００ｍｌを滴下する。次
いでジクロロメタン２７００ｍｌで抽出し、相分離後更
なるジクロロメタン６００ｍｌで抽出する。一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸
留除去後、シロップとして（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチル
アミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘ
キサノール１３４０ｇ（理論値の９９％）が得られる。 ２．段階：（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（＋１）への変化 第一段階から得られた塩基１３４０ｇ（５．０９モル）
を２- ブタノン１７．５ｌ中に溶解し、攪拌下に水１０
５ｍｌ（５．８モル）並びにトリメチルクロロシラン６
７０ｍｌ（５７３ｇ；５．３モル）を加える。結晶化の
ために３時間室温で攪拌し、２４時間この温度で放置す
る。沈澱した結晶を吸引濾取し、２- ブタノン５０００
ｍｌで洗滌し、減圧（６０ミリバール）で重量が一定に
なるまで乾燥する。無色結晶としてハイドロクロライド
（＋１）１３５０ｇ（段階１から得られ、使用された塩
基に対して理論値の８８％及び例１の段階１から得ら
れ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対して理論値の
８９％）が得られる。 融点：１７１〜１７２℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝＋２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール） ３．段階：ハイドロクロライド（＋１）の（＋)-（１
Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロ
キシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライ
ドへの変化
【００２４】
【化４】
【００２５】ハイドロクロライド（＋１）から出発して
例１の段階５に記載した条件下でＯ- デメチルトラマド
ールの（＋)-対掌体がハイドロクロライドとして９６％
収率で得られる。 融点：２４７〜２４８℃（分解） 旋光度：〔α〕RT D ＝＋３５．４o （ｃ＝１．００；メ
タノール）
例１の段階５に記載した条件下でＯ- デメチルトラマド
ールの（＋)-対掌体がハイドロクロライドとして９６％
収率で得られる。 融点：２４７〜２４８℃（分解） 旋光度：〔α〕RT D ＝＋３５．４o （ｃ＝１．００；メ
タノール）
【００２６】
【薬理試験】 マウスでのライシング(Writhing)テストに於ける鎮覚麻
痺検査 本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発
されたライシング- テスト（これはＩ．Ｃ．ヘンダーシ
ョット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaih) 、J.
Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959)に従って変
えられている）でマウスで試験する。体重２５〜３０ｇ
を有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。物質投薬量
につき１０匹の動物グループは、本発明による化合物の
静脈内投与３０分後にマウス１匹につき０．０２％水性
フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノ
ン、シグマ社、ダイスホーフエン；５％エタノールの添
加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹
腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入
れる。押しボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５
〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライスング- 反
応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。
フエニルキノンのみが投与された比較試験に比してライ
スング- 反応の投薬量に依存する減少を退行分析（評価
プログラムマルテンスＥＤＶ- サービス、エッケンタ
ル）を用いてＥＤ50- 値を９５％信頼範囲で算出する。 ラットでのテイルフリック- テスト(Tailflick-Test)に
於ける痛覚麻痺検査 本発明による化合物の痛覚麻痺効果を雄性スプラーグダ
ウレイ(SpragueDawley) ラットの熱線(Tail-Flick)- テ
ストで D'Amour 及び Smith の方法(J. Pharm. Exp.
Ther. 72, 74-79(1941))に従って試べる。これに体重１
２０〜１６０ｇのＮＭＲＩ- マウスを使用する。動物を
個々に特別のオリに入れ、尾のつけ根に焦点を定められ
た電灯の熱線(Rhema Analgesiemeter Typ 3010) を照射
する。電灯の強さを、未処理の動物で電灯のスイッチを
入れてから尾の突発的なれん縮までの時間（苦痛潜伏
期）が３〜６秒でなる様に調整する。本発明の化合物の
投与前に、動物を５分以内に２回予備試験し、この測定
の平均値を予備試験剤値として計算する。苦痛測定を静
脈内投与２０，４０及び６０分後に実施する。苦痛潜伏
期の増加と共に最大露光時間を１２秒に減少し、潜伏時
間の増加を痛覚麻痺作用として予備試験剤値の＞１５０
％に評価する。投薬量依存性の測定のために、本発明の
化合物夫々を３〜５対数で増加する投薬量──これは限
界- 及び最大有効投薬量夫々を含む──で投与し、痛覚
麻痺された動物の数からLitchfield 及び Wilcoxon
(J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113(1949)) の方法に従
ってＥＤ50- 値を測定する。ＥＤ50- 計算は静脈内物質
投与２０分後に、最大有効で行われる。
痺検査 本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発
されたライシング- テスト（これはＩ．Ｃ．ヘンダーシ
ョット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaih) 、J.
Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959)に従って変
えられている）でマウスで試験する。体重２５〜３０ｇ
を有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。物質投薬量
につき１０匹の動物グループは、本発明による化合物の
静脈内投与３０分後にマウス１匹につき０．０２％水性
フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノ
ン、シグマ社、ダイスホーフエン；５％エタノールの添
加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹
腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入
れる。押しボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５
〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライスング- 反
応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。
フエニルキノンのみが投与された比較試験に比してライ
スング- 反応の投薬量に依存する減少を退行分析（評価
プログラムマルテンスＥＤＶ- サービス、エッケンタ
ル）を用いてＥＤ50- 値を９５％信頼範囲で算出する。 ラットでのテイルフリック- テスト(Tailflick-Test)に
於ける痛覚麻痺検査 本発明による化合物の痛覚麻痺効果を雄性スプラーグダ
ウレイ(SpragueDawley) ラットの熱線(Tail-Flick)- テ
ストで D'Amour 及び Smith の方法(J. Pharm. Exp.
Ther. 72, 74-79(1941))に従って試べる。これに体重１
２０〜１６０ｇのＮＭＲＩ- マウスを使用する。動物を
個々に特別のオリに入れ、尾のつけ根に焦点を定められ
た電灯の熱線(Rhema Analgesiemeter Typ 3010) を照射
する。電灯の強さを、未処理の動物で電灯のスイッチを
入れてから尾の突発的なれん縮までの時間（苦痛潜伏
期）が３〜６秒でなる様に調整する。本発明の化合物の
投与前に、動物を５分以内に２回予備試験し、この測定
の平均値を予備試験剤値として計算する。苦痛測定を静
脈内投与２０，４０及び６０分後に実施する。苦痛潜伏
期の増加と共に最大露光時間を１２秒に減少し、潜伏時
間の増加を痛覚麻痺作用として予備試験剤値の＞１５０
％に評価する。投薬量依存性の測定のために、本発明の
化合物夫々を３〜５対数で増加する投薬量──これは限
界- 及び最大有効投薬量夫々を含む──で投与し、痛覚
麻痺された動物の数からLitchfield 及び Wilcoxon
(J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113(1949)) の方法に従
ってＥＤ50- 値を測定する。ＥＤ50- 計算は静脈内物質
投与２０分後に、最大有効で行われる。
【００２７】本発明により使用されるＯ- デメチルトラ
マドールの対掌体は、マウスでのライシング- テトス及
びラットでのテイルフリック- テストで優れた痛覚麻痺
作用を示す。その結果を下記表にまとめて示す。 表：マウスでのライシング- テスト及びラットでのテイルフリック- テストでの 痛覚麻痺検査 化合物 ライシング- テスト テイルフリック- テスト ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ、 静脈内） 静脈内） Ｏ- デメチルトラマドール、 ハイドロクロライドの ０．４８９ １．０１ （＋)-対掌体 Ｏ- デメチルトラマドール、 ハイドロクロライドの ６．６０ ＞１０．０ （−)-対掌体 比較：ラセミ性トラマドール ３．５９ ６．４７ ハイドロクロライド
マドールの対掌体は、マウスでのライシング- テトス及
びラットでのテイルフリック- テストで優れた痛覚麻痺
作用を示す。その結果を下記表にまとめて示す。 表：マウスでのライシング- テスト及びラットでのテイルフリック- テストでの 痛覚麻痺検査 化合物 ライシング- テスト テイルフリック- テスト ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ、 静脈内） 静脈内） Ｏ- デメチルトラマドール、 ハイドロクロライドの ０．４８９ １．０１ （＋)-対掌体 Ｏ- デメチルトラマドール、 ハイドロクロライドの ６．６０ ＞１０．０ （−)-対掌体 比較：ラセミ性トラマドール ３．５９ ６．４７ ハイドロクロライド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 イバルス・グラウドムス ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ヘルツオークストラーセ、15 (72)発明者 ペーター・ヤンセン ドイツ連邦共和国、52249 エシュウアイ ラー、イエーゲルスプフアット、65アー (72)発明者 ウオルフガング・ウエルナー・アルフレッ ド・シユトラッスブルガー ドイツ連邦共和国、52146 ウユルゼレン、 アン・デン・クエレン、32 (72)発明者 エルマール・ヨーゼフ・フリードリッヒス ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ツエントウエーク、24
Claims (8)
- 【請求項１】 Ｏ- デメチルトラマドールの対掌体を製
造する方法に於て、ラセミ性トラマドール塩をその塩基
に変え、Ｌ-(＋)-酒石酸を用いて（−)-トラマドール-
対掌体を沈澱によって分離し、トラマドール塩基の遊離
後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いてＯ- デ
メチルトラマドールの（−)-対掌体に変え、酒石酸沈澱
の母液からＯ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌体を
トラマドール塩基の遊離によって、次いでジイソブチル
アルミニウムヒドリドとの反応によって製造することを
特徴とする、上記方法。 - 【請求項２】 ラセミ性トラマドールハイドロクロライ
ドを使用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｌ-(＋)-酒石酸を、有機溶剤の存在下
に、好ましくは脂肪族Ｃ1-5-アルコールの存在下に使用
する、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 （−)-トラマドール対掌体を結晶化によ
って分離する、請求項１ないし３のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項５】 ジイソブチルアルミニウムヒドリドとの
反応の前にトラマドール塩基の対応する対掌体を酒石酸
塩と異なる塩に変え、次いでこの塩から塩基を遊離す
る、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 トラマドール塩基の対応する対掌体をそ
のハイドロクロライドに変える、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 塩基及び（又は）塩としてのＯ- デメチ
ルトラマドールをラセミ体又は対掌体単独の形であるい
は塩基及び（又は）塩としてのトラマドールとの組み合
せでラセミ体又は対掌体の形で鎮痛有効物質として医薬
中に使用する方法。 - 【請求項８】 Ｏ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌
体を使用する、請求項７記載の使用方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19601744:0 | 1996-01-19 | ||
| DE19601744A DE19601744C2 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09216857A true JPH09216857A (ja) | 1997-08-19 |
Family
ID=7783111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9006904A Ceased JPH09216857A (ja) | 1996-01-19 | 1997-01-17 | Ｏ− デメチルトラマドールの対掌体を製造する方法 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0786450B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09216857A (ja) |
| KR (1) | KR100507396B1 (ja) |
| CN (1) | CN1073085C (ja) |
| AR (1) | AR005390A1 (ja) |
| AT (1) | ATE191454T1 (ja) |
| AU (1) | AU705195B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2195372C (ja) |
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| CZ (1) | CZ292427B6 (ja) |
| DE (2) | DE19601744C2 (ja) |
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| ES (1) | ES2147341T3 (ja) |
| GR (1) | GR3033390T3 (ja) |
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| HU (1) | HU223661B1 (ja) |
| IL (1) | IL120029A (ja) |
| IN (1) | IN181540B (ja) |
| MY (1) | MY116593A (ja) |
| NO (1) | NO306943B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ299998A (ja) |
| PE (1) | PE29998A1 (ja) |
| PL (1) | PL187373B1 (ja) |
| PT (1) | PT786450E (ja) |
| RU (1) | RU2185371C2 (ja) |
| SI (1) | SI0786450T1 (ja) |
| SK (1) | SK282629B6 (ja) |
| UA (1) | UA45342C2 (ja) |
| UY (1) | UY24438A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA97367B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004509939A (ja) * | 2000-09-29 | 2004-04-02 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｏ−置換６−メチル−トラマドール誘導体 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19712398A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel |
| PE20010623A1 (es) | 1999-10-05 | 2001-07-07 | Gruenenthal Chemie | Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria |
| WO2001034125A2 (en) * | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Darwin Discovery Limited | Therapeutic use and formulation of (-)-tramadol |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
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