EP2545027A1 - Kristalline salze und/oder cokristalle von o-desmethyltramadol - Google Patents

Kristalline salze und/oder cokristalle von o-desmethyltramadol

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EP2545027A1
EP2545027A1 EP11707666A EP11707666A EP2545027A1 EP 2545027 A1 EP2545027 A1 EP 2545027A1 EP 11707666 A EP11707666 A EP 11707666A EP 11707666 A EP11707666 A EP 11707666A EP 2545027 A1 EP2545027 A1 EP 2545027A1
Authority
EP
European Patent Office
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acid
salts
cocrystals
methyl
dimethylamino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11707666A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Gruss
Oswald Zimmer
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Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to EP11707666A priority Critical patent/EP2545027A1/de
Publication of EP2545027A1 publication Critical patent/EP2545027A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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    • C07C57/44—Cinnamic acid
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to crystalline salts and / or co-crystals of (+) - 3- [2- (dimethylamino) methyl-1-hydroxycyclohexyl] phenol or of (-) - 3- [2- (dimethylamino) methyl-1 -hydroxycyclohexyl] phenol with aromatic or aliphatic carboxylic acids. It further relates to a method for their
  • EP 0 870 499 A1 discloses the use of salts of lipophilic organic acids, for example of C8-C22-
  • Fatty acids such as stearic acid and palmitic acid, with O-desmethyltramadol. However, whether they are crystalline or amorphous is not mentioned.
  • Crystalline forms of the active ingredient with carboxylic acids would be desirable to impart other pharmacological properties to the active ingredient while providing good processability and storage stability.
  • hydroxycyclohexyl] phenol with aromatic or aliphatic carboxylic acids are selected from the group comprising cinnamic acid, C6 to C10 alkane monocarboxylic acids, Cs to Cio-alkanedicarboxylic acids, C15 to C 7 - alkane monocarboxylic acids, fumaric acid, tartaric acid, mandelic acid, hippuric acid and / or pamoic.
  • Preferred Ce to Cio alkane monocarboxylic acids are hexanoic acid
  • Octanoic acid and decanoic acid are Octanoic acid and decanoic acid.
  • a preferred Cs to Cio-alkanedicarboxylic acid is sebacic acid (decanedicarboxylic acid).
  • a preferred C 15 to C 7 - alkane monocarboxylic acid is palmitic acid.
  • crystalline forms of the salts and / or cocrystals are their hydrates, solvates and polymorphic forms.
  • the compounds according to the invention are present in crystalline form, the crystallinity being defined by the presence of at least one, preferably a plurality of reflections in the X-ray powder diffractogram.
  • the crystalline state of a pharmaceutically active substance has several advantages over the amorphous form in terms of chemical stability, processability, cleanability during the preparation process and, not least, the possibility of selecting forms such as anhydrates, hydrates and solvates.
  • the O-desmethyltramadol is used either in the form of the (+) - enantiomer or the (-) - enantiomer. This corresponds to a (1R, 2R) or (1S, 2S) configuration. Preferred here is the (1R, 2R) -configured (+) - enantiomer, as described by the formula (I):
  • the reaction with the carboxylic acids mentioned gives salts and / or cocrystals.
  • the transition between salts and cocrystals is fluid and ultimately determined by the position of the acidic proton of the carboxylic acid in the solid state. If the proton is closer to the aminic nitrogen atom, a salt is present. If it is closer to the carboxyl group, it is more appropriate to speak of a cocrystal.
  • the neutral compound 3- [2- (dimethylamino) methyl-1-hydroxycyclohexyl] phenol
  • free base can be from the commercially available hydrochloride by
  • hydrochloride as such can also be obtained from the free base by reaction with hydrochloric acid.
  • a solution of the free base in acetone with concentrated hydrochloric acid (32%) are added.
  • Preferred forms of the hydrochloride are (1R, 2R) - or (1S, 2S) -configured and may further independently of a determined by differential scanning calorimetry (DSC) melting point of> 245 ° C to ⁇ 253 ° C. or from> 250 ° C to ⁇ 252 ° C.
  • Peak temperatures in the DSC curve can range from> 243 ° C to ⁇ 247 ° C or from> 244 ° C to ⁇ 246 ° C.
  • the hydrochloride in the powder diffractogram measured with CuK a radiation, comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ ): 1 1, 1; 14.0; 16.7; 19.2; 19.5; 20.1; 20.3; 21, 1; 21, 8; 23.9; 25.7; 27.9; 30.9.
  • the powder diffractogram comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuK Q radiation, the relative intensity being at most 100):
  • Preferred forms of the free base are (1R, 2R) - or (1S, 2S) -configured and can also independently determined by differential scanning calorimetry differential scanning calorimetry (DSC) melting point of> 138 ° C to ⁇ 143 ° C or from> 139 ° C to ⁇ 142 ° C. These are the peak temperatures in the DSC curve. Furthermore, the onset temperatures in the DSC curve may range from> 137 ° C to ⁇ 141 ° C or from> 138 ° C to ⁇ 140 ° C.
  • Powder diffractogram measured with CuK a radiation comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 20): 1 1, 7; 13.1; 14.4; 15.4; 17.8; 20.2; 20.5; 21, 9; 22.7; 27.0; 28.2; 28.9.
  • the powder diffractogram comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuK a radiation, the relative intensity being at most 100):
  • the free base in the powder diffractogram measured with CuK a radiation, comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ ): 14.3; 15.4; 17.7; 20.2; 21, 8; 26.9.
  • the powder diffractogram then comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuK Q radiation, the relative intensity being at most 100):
  • the said preferred forms of the free base are already independently suitable for use as medicaments.
  • it may be a drug for the treatment of the following indications: pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain; Migraine; Depressions; To cough; urinary incontinence; Irritable bladder; diarrhea; pruritus; muscle spasms; Cramps; Alcohol abuse, drug abuse,
  • the carboxylic acid is cinnamic acid and its powder diffractogram (the salts and / or cocrystals) comprises one or more of the following reflexes: (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ ): 7.9; 1 1, 4; 12.6; 14.7; 15.8; 16.1; 17.3; 18.7; 19.1; 19.9; 20.5; 21, 3; 22.5; 23.4; 23.6; 29.7; 30.9.
  • the reflections can be determined with CuK a radiation.
  • These compounds may have a DSC melting point of> 182 ° C to ⁇ 186 ° C or> 183 ° C to ⁇ 185 ° C. These are the peak temperatures in the DSC curve. Furthermore, the onset temperatures in the DSC curve may range from> 181 ° C to ⁇ 185 ° C or from> 182 ° C to ⁇ 184 ° C.
  • the powder diffractogram comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuK Q radiation, the relative intensity being at most 100):
  • Table 4 Powder diffractogram In a further embodiment of the salts according to the invention and / or
  • Cocrystal is the carboxylic acid palmitic acid and its powder diffractogram (the salts and / or cocrystals) comprises one or more of the following reflexes: (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ ): 5.3; 7.9; 8.7; 10.4; 11, 6; 13.0; 13.5; 15.8; 16.5; 17.4; 17.7; 19.0; 20.1; 20.3; 20.5; 21, 3; 22.1; 22.5; 23.2; 24.0.
  • the reflections can be determined with CuK Q radiation.
  • the powder diffractogram comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuK a radiation, the relative intensity being at most 100):
  • Cocrystal is the carboxylic acid octanoic acid and its powder diffractogram (the salts and / or cocrystals) comprises one or more of the following reflexes: (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ ): 7.6; 12.9; 16.6; 18.5; 18.8; 19.6; 20.8; 22.2; 23.7; 24.0; 31, 9.
  • the reflections can be determined with CuK a radiation.
  • These compounds may have a DSC melting point of> 100 ° C to ⁇ 104 ° C or> 101 ° C to ⁇ 103 ° C. These are the peak temperatures in the DSC curve. Furthermore, the onset temperatures in the DSC curve can range from> 98 ° C to ⁇ 102 ° C or from> 99 ° C to ⁇ 101 ° C.
  • the powder diffractogram comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuK a radiation, the relative intensity being at most 100):
  • Cocrystal is the carboxylic acid decanoic acid and its powder diffractogram (the salts and / or cocrystals) comprises one or more of the following reflexes: each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ ): 5.4; 6.1; 7.1; 8.3; 10.3; 12.6; 13.3; 14.2; 15.9; 16.8; 17.6; 18.7; 19.0; 19.8; 20.2; 20.4; 20.9; 21, 5; 21, 7; 22.5; 23.1; 23.8; 31, 9.
  • the reflections can be determined with CuK c radiation.
  • These compounds may have a DSC melting point of> 95 ° C to ⁇ 99 ° C or> 97 ° C to ⁇ 98 ° C. These are the peak temperatures in the DSC curve. Furthermore, the onset temperatures in the DSC curve can range from> 93 ° C to ⁇ 97 ° C or from> 94 ° C to ⁇ 96 ° C.
  • the powder diffractogram comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuK a radiation, the relative intensity being at most 100):
  • Cocrystal is the carboxylic acid fumaric acid and its powder diffractogram (the salts and / or cocrystals) comprises one or more of the following reflexes: (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ ): 7.2; 9.4; 9.5; 9.9; 13.1; 13.5; 13.9; 14.3; 14.5; 15.3; 17.8; 18.0; 18.9; 19.2; 19.9; 20.1; 20.4; 20.7; 21, 2; 21, 8; 22.3; 22.8; 23.3; 25.3; 25.9; 26.1; 27.4; 28.0; 28.8; 35.7.
  • the reflections can be determined with CuK Q radiation.
  • the onset temperatures in the DSC curve can range from> 91 ° C to ⁇ 95 ° C or from> 92 ° C to ⁇ 94 ° C.
  • the powder diffractogram comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuKa radiation, the relative intensity being at most 100):
  • Cocrystal is the carboxylic acid sebacic acid and its powder diffractogram (the Salts and / or cocrystals) comprises one or more of the following reflexes: (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ ): 7.9; 8.6; 1 1, 7; 12.6; 13.1; 13.5; 14.2; 15.8; 16.4; 16.7; 17.1; 18.0; 18.5; 19.0; 19.5; 20.2; 20.6; 21, 5; 22.5; 22.9; 23.5; 24.2; 24.6; 25.8; 26.1; 26.4; 27.5; 32.2; 32.4.
  • the reflections can be determined with CuK Q radiation.
  • These compounds may have a DSC melting point of> 158 ° C to ⁇ 162 ° C or> 159 ° C to ⁇ 161 ° C. These are the peak temperatures in the DSC curve. Furthermore, the onset temperatures in the DSC curve may range from> 157 ° C to ⁇ 161 ° C or from> 158 ° C to ⁇ 160 ° C.
  • the powder diffractogram comprises one or more of the following reflections (each ⁇ 0.2 in 2 ⁇ and measured with CuK a radiation, the relative intensity being at most 100):
  • Preparation of salts and / or cocrystals comprising the steps of: providing (+) - 3- [2- (dimethylamino) methyl-1-hydroxycyclohexyl] phenol or of (-) - 3- [2- (dimethylamino) methyl] 1 -hydroxycyclohexyl] phenol;
  • an aromatic or aliphatic carboxylic acid which is selected from the group comprising cinnamic acid, C6 to C10 alkane monocarboxylic acids, Cs to Cio-alkanedicarboxylic acids, C15 to C 7 -
  • Alkane monocarboxylic acids fumaric acid, tartaric acid, mandelic acid, hippuric acid and / or embonic acid;
  • this definition also includes ratios between 3- [2- (dimethylamino) methyl-1-hydroxycyclohexyl] phenol and the carboxylic acid, which are due to the formation of mixed crystals.
  • Preferred carboxylic acids have already been mentioned in connection with the salts and / or cocrystals, so that reference is hereby made.
  • the order of providing the reaction components and adding the solvent is not fixed. It is also conceivable that Solutions of the free base and the carboxylic acid are combined. Advantageously, it is possible to proceed in such a way that 3- [2- (dimethylamino) methyl-1-hydroxycyclohexyl] phenol and the carboxylic acid are present in the reaction vessel
  • Suitable solvents are, depending on the acid used, in particular ethers such as tert-butyl methyl ether, acetone, halogenated hydrocarbons, ethyl acetate and isopropanol.
  • the carboxylic acid is not sebacic acid and the solvent is dichloromethane.
  • the carboxylic acid may be cinnamic acid, fumaric acid, octanoic acid, decanoic acid or palmitic acid. With the exception mentioned, dichloromethane then leads to solid reaction products after evaporation.
  • dichloromethane then leads to solid reaction products after evaporation.
  • Carboxylic acid sebacic acid and the solvent is tert-butyl methyl ether, acetone or isopropanol.
  • the present invention further relates to salts and / or cocrystals of the invention for use as medicaments.
  • Cocrystals for use as a medicament wherein the medicament is a sustained, sustained and / or prolonged-release medicament.
  • the term “delayed release” or “delayed release” means that the active ingredient is released with the aim of a prolonged therapeutic effect in comparison to the non-delayed release over a longer period of time.
  • a “sustained release” or “prolonged release” occurs over a longer period of time, but the rate of delivery decreases over time.
  • extended release or “extended release” is when the elimination phase is superimposed until the end by the slow release and an apparent prolongation of the elimination half-life occurs.
  • Delayed, sustained and / or prolonged release can be achieved, for example, by using matrix formers, such as cellulose ethers, in the drug formulation or the enteric-coated
  • salts and / or cocrystals are the cinnamates, palmitates, decanoates, octanoates and hemi-sebacinates.
  • the medicament is suitable for administration to adults and children, including infants and babies, and may preferably be used as a solid, but also as a liquid or semisolid dosage form, for example in the form of
  • Injection solutions drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels,
  • Emulsions, aerosols or in multiparticulate form for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid, be present and as such.
  • the medicament can usually contain further physiologically tolerated pharmaceutical excipients, which can be selected, for example, from the group comprising carrier materials, fillers, solvents,
  • Diluents, surfactants, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders Diluents, surfactants, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically acceptable excipients and the amounts to be used depend on whether the drug is oral, subcutaneous, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example, skin infections, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • the salts and / or cocrystals used in the medicament, in particular the palmitates, in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration-promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable formulations may also release the salts and / or cocrystals with a delay.
  • the amount of the respective salts and / or cocrystals to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as on the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg, particularly preferably 0.05 to 50 mg / kg, body weight of the patient is administered.
  • the present invention relates to salts and / or cocrystals according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of one or more
  • Alcohol addiction drug addiction, nicotine addiction, and / or cocaine addiction.
  • the present invention furthermore relates to the use of salts and / or cocrystals according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases or conditions selected from the group comprising:
  • Cocaine abuse Alcohol addiction, drug addiction, nicotine addiction, and / or cocaine addiction.
  • this is such a use wherein the drug is a sustained, sustained and / or long lasting drug
  • Another object of the invention is a method of treatment
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • X-ray powder diffraction XRPD images were taken with a Stoe Stadi P X-ray powder diffractometer using CuK a radiation. D spacings were calculated from the 20 values, based on the wavelength of 1 .54060 A. It is generally accepted that the 20 values have an error rate of ⁇ 0.1 ° to ⁇ 0.2 °. The experimental error in the D distance values is therefore dependent on the location of the line (of the reflex or peak).
  • Humidity in% target RH. Accordingly, the axes of the diagrams are marked ⁇ [%] and RH [%].
  • the curves of the first sorption are designated 1 - S, the subsequent first desorption with 1 -D, the second sorption with 2-S and the second desorption with 2-D.
  • the release was carried out in a release medium which is composed as described below:
  • the release was carried out in a release volume of 500 ⁇ 5 mL each at a temperature of the release medium of 37 ⁇ 1 ° C at a
  • Cinnamic acid, palmitic acid, octanoic acid, decanoic acid, fumaric acid and sebacic acid without, however, making any statement as to whether they are salts or cocrystals.
  • the neutral compound 3- [2- (dimethylamino) methyl-1-hydroxycyclohexyl] phenol can be obtained from the commercially available hydrochloride by reaction with sodium hydroxide solution by conventional methods, as will also be described below. In general, the procedure was that initially the free base in solid form and the corresponding acid were presented in solid form and then the solvent was added. In the case of liquid acids, the base was charged, then the solvent and then the acid was added.
  • the salts and / or cocrystals obtained in the examples were investigated by means of 1 H-NMR spectroscopy. There was no evidence of decomposition or formation of other compounds in any 1 H NMR spectrum.
  • the DVS diagram of the free base is shown in FIG. 9 reproduced.
  • the measured values can be found in the following table. Additionally listed is a not shown in the figure third subcycle.
  • the solution was transferred to a separatory funnel and drained the lower, aqueous phase.
  • the aqueous phase was extracted with 2 x 600 mL of ethyl acetate and the collected organic phases combined, over
  • FIG. 2 shows A structural element of the crystal structure.
  • the substance is consistent with the Expectation as cinnamate of the active ingredient. It crystallizes in the orthorhombic space group P2i2i2i, which is frequently used for enantiomerically pure substances.
  • the asymmetric unit contains one cation and one anion. Cations and anions are linked via hydrogen bonds along the crystallographic a-axis.
  • FIG. Figure 2 shows the arrangement of anions and cations within the crystal structure.
  • U (eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
  • Table 16 Reactions for Example 2c
  • the DVS diagram of a cinnamate is shown in FIG. 10 reproduced. The measured values can be found in the following table. Additionally listed is a not shown in the figure third subcycle.
  • Table 19 Powder diffractogram The DVS diagram of a palmitate is shown in FIG. 1 1 reproduced. The measured values can be found in the following table. Additionally listed is a not shown in the figure third subcycle.
  • FIG. 5c Another XRPD diagram of the octanoate is shown in FIG. 5c graphically
  • thermogravimetric analysis of the sample showed a mass loss of about 19% in the range of 90 to 180 ° C, indicating the presence of solvent
  • the DVS diagram of a hemi-fumarate is shown in FIG. 12 reproduced.
  • the measured values can be found in the following table. Additionally listed is the figure, not shown third subcycle.
  • the DVS diagram of a hemi-sebacate is shown in FIG. 13 reproduced.
  • the measured values can be found in the following table. Additionally listed is the figure, not shown third subcycle.
  • the equilibrium solubilities of the investigated compounds were determined in aqueous solutions at different pH values and the pH-dependent solubility profile and the solubilities at different pH values were compared.
  • the content was determined by capillary electrophoresis.
  • the compounds mean: HCl: hydrochloride (comparison); A: cinnamate; B: palmitate; C: decanoate; D: octanoate; E: hemi-fumarate and F: hemi-sebacinate. "nb": not determined.
  • the individual compounds were each calculated to be 100 mg of the free base, placed in a permeable bag.
  • the results, expressed as a percentage of the released substance, are given in the following tables.
  • the compounds mean: HCl: hydrochloride; A: cinnamate; B: palmitate; C: decanoate; E: hemi-fumarate and F: hemi-sebacinate.
  • FIG. 1 a shows an XRPD diagram of the free base
  • FIG. 1 b shows another XRPD diagram of the free base
  • FIG. 1 c shows an XRPD diagram of the hydrochloride
  • FIG. 2 shows a structural element of the shed structure of the cinnamate
  • FIG. 3 shows an XRPD diagram of cinnamate
  • FIG. 4 shows an XRPD diagram of the palmitate
  • FIG. 5a shows an XRPD diagram of the octanoate
  • FIG. 5b shows another XRPD diagram of the octanoate
  • FIG. 5c shows another XRPD diagram of the octanoate
  • FIG. 6 shows an XRPD diagram of the decanoate
  • FIG. 7 shows an XRPD diagram of hemi-fumarate
  • FIG. 8 shows an XRPD diagram of the hemi-sebacate
  • FIG. 9 shows a DVS diagram of the free base
  • FIG. 10 shows a DVS diagram of cinnamate
  • FIG. 1 1 shows a DVS diagram of the palmitate
  • FIG. 12 shows a DVS diagram of hemi-fumarate
  • FIG. 13 shows a DVS diagram of the hemi-sebacate

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in kristalliner Form vorliegende Salze und/oder Cokristalle von (+)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1-hydroxycyclohexyl]phenol oder von (-)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol mit Zimtsäure, C8- bis C10-Alkanmonocarbonsäuren, C6- bis C10-Alkandicarbonsäuren, C15- bis C17-Alkanmonocarbonsäuren, Fumarsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Hippursäure und/oder Embonsäure. Sie betrifft weiterhin ein Verfahren zu deren Herstellung, solche Salze und/oder Cokristalle zur Verwendung als Arzneimittel deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Kristalline Salze und/oder Cokristalle von O-Desmethyltramadol
Die vorliegende Erfindung betrifft in kristalliner Form vorliegende Salze und/oder Cokristalle von (+)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol oder von (-)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren. Sie betrifft weiterhin ein Verfahren zu deren
Herstellung, solche Salze und/oder Cokristalle zur Verwendung als Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. Einer der Hauptmetaboliten des Tramadols ist das 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol oder O-Desmethyltramadol (ODMT). Diese Verbindung ist selbst pharmazeutisch wirksam. Deren Verwendung als freie Base und/oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes zur oralen Applikation bei der Behandlung von starken akuten und/oder chronischen Schmerzen wird in EP 0 870 499 A1 beschrieben.
Kristalline Formen von O-Desmethyltramadolsalzen mit Carbonsäuren sind bislang nicht beschrieben worden. Es werden Carbonsäuren zur Bildung von
pharmazeutisch verträglichen Salzen erwähnt. So offenbart EP 0 870 499 A1 den Einsatz von Salzen lipophiler organischer Säuren, beispielsweise von C8-C22-
Fettsäuren wie Stearinsäure und Palmitinsäure, mit O-Desmethyltramadol. Ob diese kristallin oder amorph vorliegen, wird jedoch nicht erwähnt.
Dieselbe Situation liegt in der Patentanmeldung US 2004/0242617 A1 und in der Patentschrift US 6,780,891 vor, welche unter anderem Monomethylsebacinsäure in einer Liste als pharmazeutisch akzeptable Salze bildender Säuren aufführt.
Kristalline Formen des Wirkstoffs mit Carbonsäuren wären jedoch wünschenswert, um dem Wirkstoff andere pharmakologische Eigenschaften zu verleihen bei gleichzeitig guter Verarbeitbarkeit und einer besseren Lagerstabilität.
Erfindungsgemäß vorgeschlagen werden daher in kristalliner Form vorliegende Salze und/oder Cokristalle von (+)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyljphenol oder von (-)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Zimtsäure, C6- bis C10- Alkanmonocarbonsäuren, Cs- bis Cio-Alkandicarbonsäuren, C15- bis Ci7- Alkanmonocarbonsäuren, Fumarsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Hippursäure und/oder Embonsäure.
Bevorzugte Ce- bis Cio-Alkanmonocarbonsäuren sind hierbei Hexansäure,
Octansäure und Decansäure. Eine bevorzugte Cs- bis Cio-Alkandicarbonsäure ist die Sebacinsäure (Decandicarbonsäure). Eine bevorzugte C15- bis Ci7- Alkanmonocarbonsäure ist die Palmitinsäure.
Erfindungsgemäß mit eingeschlossen in den Begriff der kristallinen Formen der Salze und/oder Cokristalle sind deren Hydrate, Solvate und polymorphe Formen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in kristalliner Form vor, wobei die Kristallinität durch das Vorliegen von mindestens einem, vorzugsweise mehreren Reflexen im Röntgen-Pulverdiffraktogramm definiert wird. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von "Röntgenkristallin". Der kristalline Zustand eines pharmazeutischen Wirkstoffs weist mehrere Vorteile gegenüber der amorphen Form hinsichtlich chemischer Stabilität, Verarbeitbarkeit, Reinigbarkeit während des Herstellungsverfahrens und nicht zuletzt hinsichtlich der Möglichkeit der Auswahl von Formen wie Anhydraten, Hydraten und Solvaten auf. Das O-Desmethyltramadol wird entweder in Form des (+)-Enantiomers oder des (-)- Enantiomers eingesetzt. Dieses entspricht einer (1 R, 2R)- beziehungsweise einer (1 S, 2S)-Konfiguration. Bevorzugt ist hierbei das (1 R, 2R)-konfigurierte (+)- Enantiomer, wie es durch die Formel (I) beschrieben wird:
Durch die Umsetzung mit den genannten Carbonsäuren erhält man Salze und/oder Cokristalle. Der Übergang zwischen Salzen und Cokristallen ist hierbei fließend und bestimmt sich letztendlich anhand der Position des aciden Protons der Carbonsäure im festen Zustand. Liegt das Proton näher am aminischen Stickstoffatom, liegt ein Salz vor. Liegt es näher an der Carboxylgruppe, ist es angemessener, von einem Cokristall zu sprechen.
Die Neutralverbindung 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol ("freie Base") lässt sich aus dem kommerziell erhältlichen Hydrochlorid durch
Umsetzung mit einer geeigneten Base erhalten. Vorzugsweise wird eine wässrige Lösung des Hydrochlorids mit Natronlauge umgesetzt und der erhaltene Feststoff mit Ethylacetat extrahiert. Das Hydrochlorid als solches lässt sich auch aus der freien Base durch Umsetzung mit Salzsäure gewinnen. So kann beispielsweise eine Lösung der freien Base in Aceton mit konzentrierter Salzsäure (32%) versetzt werden. Bevorzugte Formen des Hydrochlorids sind (1 R, 2R)- oder (1 S, 2S)-konfiguriert und können weiterhin unabhängig davon einen mittels dynamischer Differenzkalo metrie (differential scanning calorimetry, DSC) bestimmten Schmelzpunkt von > 245 °C bis < 253 °C oder von > 250 °C bis < 252 °C aufweisen. Hierbei handelt es sich um die
Peaktemperaturen in der DSC-Kurve. Weiterhin können die Onset-Temperaturen in der DSC-Kurve in einem Bereich von > 243 °C bis < 247 °C oder von > 244 °C bis < 246 °C liegen.
Es ist weiterhin möglich, dass das Hydrochlorid im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKa-Strahlung, einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 1 1 ,1 ; 14,0; 16,7; 19,2; 19,5; 20,1 ; 20,3; 21 ,1 ; 21 ,8; 23,9; 25,7; 27,9; 30,9. Vorzugsweise umfasst das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKQ-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
2Θ l(rel) 2Θ l(rel)
1 1 ,07 60 21 ,09 25 13,95 26 21 ,83 26
16,96 100 23,87 60
19,22 26 25,73 42
19,53 97 27,94 22
20,09 38 30,89 40
20,29 66
Tabelle 1 : Pulverdiffraktogramm
Bevorzugte Formen der freien Base sind (1 R, 2R)- oder (1 S, 2S)-konfiguriert und können weiterhin unabhängig davon einen mittels dynamischer Differenzkalo metrie (differential scanning calorimetry, DSC) bestimmten Schmelzpunkt von > 138 °C bis < 143 °C oder von > 139 °C bis < 142 °C aufweisen. Hierbei handelt es sich um die Peaktemperaturen in der DSC-Kurve. Weiterhin können die Onset-Temperaturen in der DSC-Kurve in einem Bereich von > 137 °C bis < 141 °C oder von > 138 °C bis < 140 °C liegen.
Hinsichtlich der freien Base ist es weiterhin möglich, dass die freie Base im
Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKa-Strahlung, einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst (jeweils ± 0,2 in 20): 1 1 ,7; 13,1 ; 14,4; 15,4; 17,8; 20,2; 20,5; 21 ,9; 22,7; 27,0; 28,2; 28,9.
Vorzugsweise umfasst das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKa-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
Tabelle 2: Pulverdiffraktogramm Es ist weiterhin möglich, dass die freie Base im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKa-Strahlung, einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 14,3; 15,4; 17,7; 20,2; 21 ,8; 26,9.
Vorzugsweise umfasst dann das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKQ-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
Tabelle 3: Pulverdiffraktogramm
Die genannten bevorzugten Formen der freien Base eignen sich unabhängig voneinander bereits zur Verwendung als Arzneimittel. Insbesondere kann dieses ein Arzneimittel zur Behandlung der folgenden Indikationen sein: Schmerz, akuter Schmerz, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz, visceraler Schmerz; Migräne; Depressionen; Husten; Harninkontinenz; Reizblase; Diarrhöe; Pruritus; Muskelspasmen; Krämpfe; Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch,
Nikotinmissbrauch, Kokainmissbrauch; Alkoholabhängigkeit, Drogenabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, und/oder Kokainabhängigkeit. Ebenso können die genannten bevorzugten Formen der freien Base unabhängig voneinander zur Herstellung solcher Arzneimittel verwendet werden. In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Salze und/oder Cokristalle ist die Carbonsäure Zimtsäure und deren Pulverdiffraktogramm (der Salze und/oder Cokristalle) umfasst einen oder mehrere der folgenden Reflexe: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 7,9; 1 1 ,4; 12,6; 14,7; 15,8; 16,1 ; 17,3; 18,7; 19,1 ; 19,9; 20,5; 21 ,3; 22,5; 23,4; 23,6; 29,7; 30,9. Die Reflexe können mit CuKa-Strahlung ermittelt werden.
Diese Verbindungen können einen mittels DSC bestimmten Schmelzpunkt von > 182 °C bis < 186 °C oder von > 183 °C bis < 185 °C aufweisen. Hierbei handelt es sich um die Peaktemperaturen in der DSC-Kurve. Weiterhin können die Onset- Temperaturen in der DSC-Kurve in einem Bereich von > 181 °C bis < 185 °C oder von > 182 °C bis < 184 °C liegen.
Vorzugsweise umfasst das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKQ-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
Tabelle 4: Pulverdiffraktogramm In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Salze und/oder
Cokristalle ist die Carbonsäure Palmitinsäure und deren Pulverdiffraktogramm (der Salze und/oder Cokristalle) umfasst einen oder mehrere der folgenden Reflexe: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 5,3; 7,9; 8,7; 10,4; 11 ,6; 13,0; 13,5; 15,8; 16,5; 17,4; 17,7; 19,0; 20,1 ; 20,3; 20,5; 21 ,3; 22,1 ; 22,5; 23,2; 24,0. Die Reflexe können mit CuKQ-Strahlung ermittelt werden.
Diese Verbindungen können einen mittels DSC bestimmten Schmelzpunkt von > 76 °C bis < 84 °C oder von > 81 °C bis < 83 °C aufweisen. Hierbei handelt es sich um die Peaktemperaturen in der DSC-Kurve. Weiterhin können die Onset-Temperaturen in der DSC-Kurve in einem Bereich von > 76 °C bis < 80 °C oder von > 77 °C bis < 79 °C liegen. Vorzugsweise umfasst das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKa-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
Tabelle 5: Pulverdiffraktogramm
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Salze und/oder
Cokristalle ist die Carbonsäure Octansäure und deren Pulverdiffraktogramm (der Salze und/oder Cokristalle) umfasst einen oder mehrere der folgenden Reflexe: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 7,6; 12,9; 16,6; 18,5; 18,8; 19,6; 20,8; 22,2; 23,7; 24,0; 31 ,9. Die Reflexe können mit CuKa-Strahlung ermittelt werden.
Diese Verbindungen können einen mittels DSC bestimmten Schmelzpunkt von > 100 °C bis < 104 °C oder von > 101 °C bis < 103 °C aufweisen. Hierbei handelt es sich um die Peaktemperaturen in der DSC-Kurve. Weiterhin können die Onset- Temperaturen in der DSC-Kurve in einem Bereich von > 98 °C bis < 102 °C oder von > 99 °C bis < 101 °C liegen.
Vorzugsweise umfasst das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKa-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
Tabelle 6: Pulverdiffraktogramm
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Salze und/oder
Cokristalle ist die Carbonsäure Decansäure und deren Pulverdiffraktogramm (der Salze und/oder Cokristalle) umfasst einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 'eweils ± 0,2 in 2Θ): 5,4; 6,1 ; 7,1 ; 8,3; 10,3; 12,6; 13,3; 14,2; 15,9; 16,8; 17,6; 18,7; 19,0; 19,8; 20,2; 20,4; 20,9; 21 ,5; 21 ,7; 22,5; 23,1 ; 23,8; 31 ,9. Die Reflexe können mit CuKc-Strahlung ermittelt werden.
Diese Verbindungen können einen mittels DSC bestimmten Schmelzpunkt von > 95 °C bis < 99 °C oder von > 97 °C bis < 98 °C aufweisen. Hierbei handelt es sich um die Peaktemperaturen in der DSC-Kurve. Weiterhin können die Onset-Temperaturen in der DSC-Kurve in einem Bereich von > 93 °C bis < 97 °C oder von > 94 °C bis < 96 °C liegen.
Vorzugsweise umfasst das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKa-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
Tabelle 7: Pulverdiffraktogramm
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Salze und/oder
Cokristalle ist die Carbonsäure Fumarsäure und deren Pulverdiffraktogramm (der Salze und/oder Cokristalle) umfasst einen oder mehrere der folgenden Reflexe: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 7,2; 9,4; 9,5; 9,9; 13,1 ; 13,5; 13,9; 14,3; 14,5; 15,3; 17,8; 18,0; 18,9; 19,2; 19,9; 20,1 ; 20,4; 20,7; 21 ,2; 21 ,8; 22,3; 22,8; 23,3; 25,3; 25,9; 26,1 ; 27,4; 28,0; 28,8; 35,7. Die Reflexe können mit CuKQ-Strahlung ermittelt werden.
Diese Verbindungen können unter anderem einen mittels DSC bestimmten
Schmelzpunkt von > 93 °C bis < 99 °C oder von > 96 °C bis < 98 °C aufweisen. Hierbei handelt es sich um die Peaktemperaturen in der DSC-Kurve. Weiterhin können unter anderem die Onset-Temperaturen in der DSC-Kurve in einem Bereich von > 91 °C bis < 95 °C oder von > 92 °C bis < 94 °C liegen.
Vorzugsweise umfasst das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKa-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
Tabelle 8: Pulverdiffraktogramm
In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Salze und/oder
Cokristalle ist die Carbonsäure Sebacinsäure und deren Pulverdiffraktogramm (der Salze und/oder Cokristalle) umfasst einen oder mehrere der folgenden Reflexe: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 7,9; 8,6; 1 1 ,7; 12,6; 13,1 ; 13,5; 14,2; 15,8; 16,4; 16,7; 17,1 ; 18,0; 18,5; 19,0; 19,5; 20,2; 20,6; 21 ,5; 22,5; 22,9; 23,5; 24,2; 24,6; 25,8; 26,1 ; 26,4; 27,5; 32,2; 32,4. Die Reflexe können mit CuKQ-Strahlung ermittelt werden.
Diese Verbindungen können einen mittels DSC bestimmten Schmelzpunkt von > 158 °C bis < 162 °C oder von > 159 °C bis < 161 °C aufweisen. Hierbei handelt es sich um die Peaktemperaturen in der DSC-Kurve. Weiterhin können die Onset- Temperaturen in der DSC-Kurve in einem Bereich von > 157 °C bis < 161 °C oder von > 158 °C bis < 160 °C liegen.
Vorzugsweise umfasst das Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe (jeweils ± 0,2 in 2Θ und gemessen mit CuKa-Strahlung, wobei die relative Intensität maximal 100 ist):
Tabelle 9: Pulverdiffraktogramm Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von erfindungsgemäßen Salzen und/oder Cokristallen, umfassend die Schritte: Bereitstellen von (+)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol oder von (-)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol;
Bereitstellen einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure, die ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Zimtsäure, C6- bis C10- Alkanmonocarbonsäuren, Cs- bis Cio-Alkandicarbonsäuren, C15- bis Ci7-
Alkanmonocarbonsäuren, Fumarsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Hippursäure und/oder Embonsäure;
Hinzufügen eines geeigneten Lösungsmittels zu der erhaltenen Mischung aus 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol und der
Carbonsäure; und
Entfernen des Lösungsmittels. Vorzugsweise werden stöchiometrische Mengen des 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenols und der Carbonsäure eingesetzt. Hierunter ist
insbesondere zu verstehen, dass mit einem Mol 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol auch ein Mol Carboxylgruppen aus der Carbonsäure reagiert. Mit eingeschlossen sind hierbei auch technisch unvermeidbare
Schwankungen der Anteile aufgrund von Ungenauigkeiten der Dosierung, etc.
Weiterhin umfasst diese Definition auch Verhältnisse zwischen 3-[2- (Dimethylamino)methyl-1-hydroxycyclohexyl]phenol und der Carbonsäure, die durch die Bildung von Mischkristallen begründet sind. Bevorzugte Carbonsäuren wurden bereits im Zusammenhang mit den Salzen und/oder Cokristallen genannt, so dass hierauf Bezug genommen wird.
Grundsätzlich ist die Reihenfolge des Bereitstellens der Reaktionskomponenten und der Zugabe des Lösungsmittels nicht festgelegt. Es ist ebenfalls denkbar, dass Lösungen der freien Base und der Carbonsäure vereinigt werden. Vorteilhafterweise kann so vorgegangen werden, dass im Reaktionsgefäß das 3-[2- (Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol und die Carbonsäure
gemeinsam im Reaktionsgefäß vorgelegt werden und das Lösungsmittel bei
Raumtemperatur hinzugefügt wird. Die Reaktionsdauer kann beispielsweise > 4 Stunden bis < 24 Stunden betragen. Danach wird das Lösungsmittel, zum Beispiel durch Abdampfen oder Überleiten eines inerten Gases, entfernt. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt. Geeignete Lösungsmittel sind, je nach eingesetzter Säure, insbesondere Ether wie tert.-Butylmethylether, Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ethylacetat und Isopropanol.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Carbonsäure nicht Sebacinsäure und das Lösungsmittel ist Dichlormethan. Insbesondere kann die Carbonsäure Zimtsäure, Fumarsäure, Octansäure, Decansäure oder Palmitinsäure sein. Mit der genannten Ausnahme führt Dichlormethan dann nach dem Abdampfen zu festen Reaktionsprodukten. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die
Carbonsäure Sebacinsäure und das Lösungsmittel ist tert.-Butylmethylether, Aceton oder Isopropanol.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin erfindungsgemäße Salze und/oder Cokristalle zur Verwendung als Arzneimittel.
Vorzugsweise handelt es sich hierbei um erfindungsgemäße Salze und/oder
Cokristalle zur Verwendung als Arzneimittel, wobei das Arzneimittel ein Arzneimittel mit verzögerter, hinhaltender und/oder lang ausgedehnter Freisetzung ist.
Erfindungsgemäß bedeutet der Begriff "verzögerte Freisetzung" oder "delayed release", dass der Wirkstoff mit dem Ziel einer verlängerten therapeutischen Wirkung im Vergleich zur nicht verzögerten Freisetzung über einen längeren Zeitraum freigegeben wird. Eine "hinhaltende Freisetzung" oder "prolonged release" erfolgt über einen längeren Zeitraum kontinuierlich, wobei jedoch die Geschwindigkeit der Abgabe mit der Zeit abnimmt. Von "lang ausgedehnter Freisetzung" oder "extended release" schließlich spricht man, wenn die Eliminationsphase bis zum Schluss von der langsamen Freisetzung überlagert ist und es zu einer scheinbaren Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit kommt. Eine Übersicht über diese Begriffe findet sich auch im "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", K. H. Bauer et al.,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart; 6. Auflage (1999), Kapitel 16.
Eine verzögerte, hinhaltende und/oder lang ausgedehnte Freisetzung lässt sich beispielsweise dadurch erreichen, dass Matrixbildner wie Celluloseether in der Arzneimittelformulierung eingesetzt werden oder dass magensaftresistente
Zubereitungen zur Anwendung kommen. Im Falle von erfindungsgemäßen Salzen und/oder Cokristallen mit gegenüber dem Hydrochloridsalz verringerten
Freisetzungsraten beispielsweise in künstlichem Darmsaft können die
Stoffeigenschaften als solche bereits für eine verzögerte Freisetzung sorgen. Diese Salze und/oder Cokristalle sind die Cinnamate, Palmitate, Decanoate, Octanoate und Hemi-Sebacinate.
Das Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen und kann vorzugsweise als feste, aber auch als flüssige oder halbfeste Arzneiform, beispielsweise in Form von
Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen,
Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpresst, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Zusätzlich kann das Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln,
Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln. Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem Arzneimittel zum Einsatz kommenden Salze und/oder Cokristalle, insbesondere die Palmitate, in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die Salze und/oder Cokristalle auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in„Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R.
Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den
Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen Salze und/oder Cokristalle kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten appliziert.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung erfindungsgemäße Salze und/oder Cokristalle zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren
Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Schmerz, akuter Schmerz, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz, visceraler Schmerz;
Migräne; Depressionen; Husten; Harninkontinenz; Reizblase; Diarrhöe; Pruritus; Muskelspasmen;
Krämpfe;
Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Nikotinmissbrauch,
Kokainmissbrauch;
Alkoholabhängigkeit, Drogenabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, und/oder Kokainabhängigkeit.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von erfindungsgemäßen Salzen und/oder Cokristallen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt aus der Gruppe umfassend:
Schmerz, akuter Schmerz, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz, visceraler Schmerz;
Migräne; Depressionen;
Husten; Harninkontinenz; Reizblase; Diarrhöe; Pruritus; Muskelspasmen; Krämpfe;
Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Nikotinmissbrauch,
Kokainmissbrauch; Alkoholabhängigkeit, Drogenabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, und/oder Kokainabhängigkeit.
Vorzugsweise handelt es sich hierbei um eine solche Verwendung, wobei das Arzneimittel ein Arzneimittel mit verzögerter, hinhaltender und/oder lang
ausgedehnter Freisetzung ist. Diese Begriffe wurden bereits vorstehend erläutert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung,
insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen
Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung der entsprechenden Indikation benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Beispiele:
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter erläutert, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
Geräte und Methoden:
Differential Scanning Calorimetry (DSC): verwendetet wurden Geräte vom Typ Mettler Toledo DSC821 e. Es wurden in der Regel Messungen in Aluminiumtiegeln durchgeführt. Sofern nicht anders angegeben, betrug die Aufheizrate 10 °C/Minute und es wurden Substanzmengen zwischen 2 und 20 mg eingesetzt.
Röntgenpulverdiffraktometrie (XRPD): XRPD-Aufnahmen wurden mit einem Stoe Stadi P Röntgenpulverdiffraktometer durchgeführt, wobei CuKa-Strahlung verwendet wurde. D-Abstände wurden von den 20-Werten berechnet, wobei die Wellenlänge von 1 .54060 A zu Grunde gelegt wurde. Es gilt allgemein, dass die 20-Werte eine Fehlerrate von ±0,1 ° bis ±0,2° besitzen. Der experimentelle Fehler bei den D- Abstandswerten ist daher abhängig vom Ort der Linie (des Reflexes oder Peaks).
Einkristallstrukturuntersuchungen wurden auf einem Bruker D8-Goniometer mit SMART APEX CCD-Flächendetektor bei 100 K mit MoKQ-Strahlung (λ = 0,71073 A, Graphitmonochromator) durchgeführt. Untersuchungen zur Sorption und Desorption von Feuchte (dynamic vapour sorption, DVS): DVS-Messungen wurden auf einem Gerät vom Typ DVS 1000 der Firma Porotec. Die Auswertung der Messwerte wurde mit einer Software der Firma Surface Measurement Systems durchgeführt. Bei einer Temperatur zwischen 23 °C und 26 °C wurde ausgehend von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50% innerhalb von 240 Minuten die relative Luftfeuchtigkeit zunächst auf 90% erhöht und dann auf 0% abgesenkt. Dieser Zyklus wurde ein zweites Mal wiederholt. Die gezeigten DVS- Diagramme sind isotherme Aufzeichnungen (Plots) der Änderung der Masse in % (change in mass - dry) in Abhängigkeit von der angestrebten relativen
Luftfeuchtigkeit in % (target RH). Entsprechend sind die Achsen der Diagramme mit ΔΜ [%] und RH [%] gekennzeichnet. Die Messkurven der ersten Sorption sind mit 1 - S, der anschließenden ersten Desorption mit 1 -D, der zweiten Sorption mit 2-S und der zweiten Desorption mit 2-D bezeichnet. Vorteilhaft sind möglichst geringe
Massenänderungen zwischen der Sorptions- und Desorptionsphase.
Untersuchungen zur Freisetzung wurden in einer Freisetzungsapparatur Sotax AT7 smart mit UV-Messung (Photometer Perkin Elmer) durchgeführt.
Verwendet wurde ein Vessel mit Wood Apparatur (für intrinsische Freisetzung). Die Herstellung eines Presslings mit 0,5 cm2 Oberfläche (Durchmesser 8 mm) erfolgte mit einer Kraft von 200 N unter Verwendung von ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Freisetzung erfolgte in einem Freisetzungsmedium, das sich wie im Folgenden beschrieben zusammensetzt:
- Darmsaft ohne Pankreas Powder, pH 6,8 (analog Ph. Eur.); 250,0 mL 6,8 g
Kaliumdihydrogenphosphat R + 0,896 g NaOH + Wasser ad 1000,0 mL.
Die Freisetzung erfolgte in einem Freisetzungsvolumen von jeweils 500 ± 5 mL bei einer Temperatur des Freisetzungsmediums von 37 ± 1 °C bei einer
Rührgeschwindigkeit von 100 ± 5 rpm. Die Gehaltsbestimmung erfolgte mittels spektroskopischer Methoden (UV- Spektroskopie, Wellenlänge: 271 nm, Küvette: 10 mm). Der Probenzug erfolgte manuell. Es wird in den nachfolgenden Beispielen die Bildung der Verbindungen mit
Zimtsäure, Palmitinsäure, Octansäure, Decansäure, Fumarsäure und Sebacinsäure beschrieben, ohne jedoch durch die Wortwahl eine Aussage darüber zu treffen, ob es sich um Salze oder Cokristalle handelt. Die Neutralverbindung 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol ("freie Base") lässt sich aus dem kommerziell erhältlichen Hydrochlorid durch Umsetzung mit Natriumhydroxid-Lösung mittels üblicher Methoden erhalten, wie nachfolgend auch beschrieben werden wird. Generell wurde so vorgegangen, dass zunächst die freie Base in fester Form und die entsprechende Säure in fester Form vorgelegt wurden und dann das Lösungsmittel hinzugefügt wurde. Im Fall flüssiger Säuren wurde die Base vorgelegt, dann das Lösungsmittel und anschließend wurde die Säure hinzugefügt. Die in den Beispielen erhaltenen Salze und/oder Cokristalle wurden mittels 1H-NMR- Spektroskopie untersucht. In keinem 1H-NMR-Spektrum fanden sich Hinweise auf eine Zersetzung oder die Bildung anderer Verbindungen.
Beispiel 1 : Freisetzung der Base:
1a:
In einem Dreihalskolben wurden 10,19 g (+)-(1 2f?)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol-Hydrochlorid in 250 mL dest. Wasser vorgelegt. Man erhielt eine klare Lösung mit pH 6,0. Innerhalb von 24 Minuten wurden bei 22 °C und einer Rührgeschwindigkeit von 600 U/min 36,7 mL Natronlauge (c = 1 mol/L) hinzugetropft. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde überwacht. Man beobachtete das Auftreten eines weißen Feststoffes an der Eintrittsstelle der Natronlauge, welcher bis zu einem pH-Wert von 9,1 wieder in Lösung überging. Nach der Zugabe von 5 mL Natronlauge betrug der pH-Wert 8,3 und nach 10 mL 8,83. Ab einem pH-Wert von 9,1 wurde eine Trübung der Reaktionsmischung sichtbar und ab pH 9,3 fiel ein weißer, flockiger Feststoff aus. Nach Ende der Zugabe von Natronlauge betrug der pH-Wert 9,93. Es wurde für 15 Minuten bei 22 °C nachgerührt. Zur Aufarbeitung der erhaltenen Suspension wurden 200 mL Ethylacetat
hinzugegeben, um den ausgefallenen Feststoff zu lösen. Die organische Phase wurde im Scheidetrichter abgetrennt und die wässrige Phase noch zwei Mal mit je 100 mL Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden für 10 Minuten über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurden die organische Phase im Vakuum bis zur Trockne vom Lösungsmittel befreit (50 °C, 3 Stunden).
Man erhielt 8,6 g (96,7%) eines weißen Feststoffes. Schmelzpunkt (DSC): 139,7 °C (Onset); 141 ,3 (Peak); 1 10,4 J/g
XRPD-Tabelle des Produktes aus diesem Ansatz (graphisch in FIG. 1 a dargestellt):
Tabelle 10: Pulverdiffraktogramm
Das DVS-Diagramm der freien Base ist in FIG. 9 wiedergegeben. Die Messwerte finden sich in der nachfolgenden Tabelle. Zusätzlich aufgeführt ist ein in der Figur nicht dargestellter dritter Teilzyklus. RH [%] ΔΜ [%]
Sorption Desorption Hysterese
0,0 0,00000
10,0 0,00395
20,0 0,00526
30,0 0,00526
40,0 0,00636
50,0 0,00855 0,00614 -0,00241
60,0 0,00746 0,00526 -0,00219
70,0 0,00175 0,00395 0,00219
80,0 -0,00461 0,00132 0,00592
90,0 -0,01097 -0,01097
2. Zyklus 0,0 0,00000 -0,00461
10,0 0,00197 -0,00132 -0,00329
20,0 0,00395 0,00044 -0,00351
30,0 0,00526 0,00132 -0,00395
40,0 0,00702 0,00307 -0,00395
50,0 0,00987 0,00395 -0,00592
60,0 0,01 1 19 0,00395 -0,00724
70,0 0,00746 0,00329 -0,00417
80,0 -0,00066 0,00132 0,00197
90,0 -0,01031 -0,01031
3. Zyklus 0,0 -0,00461
10,0 -0,001 10
20,0 0,00066
30,0 0,00197
40,0 0,00461
50,0 0,00768
Tabelle 1 1 : DVS-Daten
In einem Dreihalskolben wurden 60,0 g (+)-(1 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol-Hydrochlorid (209,9 mmol) in 1 ,5 L dest. Wasser vorgelegt. Bei einem pH-Wert von 6,46 wurden bei Raumtemperatur 209,9 mL Natronlauge (c = 1 mol/L) innerhalb von 30 Minuten hinzugetropft. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde überwacht. Nach der Zugabe von 10 mL Natronlauge betrug der pH-Wert 8,27, nach 50 mL 8,87 und nach 210 mL 9,83. Man beobachtete das Ausfallen eines weißen Feststoffes. Nach 160 mL hinzugegebener Natronlauge wurde 300 mL Ethylacetat hinzugefügt, da kein gleichmäßiges Rühren mehr möglich war. Nach beendeter Zugabe der Natronlauge wurde für 15 Minuten nachgerührt und es wurden nochmals 800 mL Ethylacetat hinzugefügt, um den Feststoff vollständig zu lösen.
Zur Aufarbeitung wurde die Lösung in einen Scheidetrichter überführt und die untere, wässrige Phase abgelassen. Die wässrige Phase wurde mit 2 x 600 mL Ethylacetat extrahiert und die gesammelten organischen Phasen vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und dann im Vakuum bis zur Trockne eingeengt (50 °C, 3 Stunden)
Man erhielt 46,146 g (88,2%) eines weißen Feststoffes. Schmelzpunkt (DSC): 140,3 °C (Onset); 144,2 (Peak); 134,6 J/g
XRPD-Tabelle des Produktes aus diesem Ansatz (graphisch in FIG. 1 b dargestellt):
Tabelle 12: Pulverdiffraktogramm
Zu der Ausgangssubstanz (+)-(1 R, 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol-Hydrochlorid wurden ebenfalls ein XRPD-Messungen durchgeführt, deren Ergebnisse in FIG. 1 c graphisch dargestellt sind. Die XRPD- Tabelle stellt sich wie folgt dar:
Tabelle 13: Pulverdiffraktogramm
Beispiel 2: Bildung der Cinnamate:
2a:
Ansatz: 800,5 mg (3,2 mmol) (+)-(1 2f?)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol; 476,6 mg (3,2 mmol) Zimtsäure; 40 ml_ Dichlormethan. Alle Feststoffe wurden in das Reaktionsgefäß eingewogen. Das Lösungsmittel wurde hinzugegeben und es wurde für 17 Stunden bei 30 °C mittels Vortexer (400 U/min) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der erhaltene Feststoff über eine Filterfritte abgesogen. Es wurde bei 50 °C im Vakuum (maximal 5 mbar) getrocknet.
Ausbeute: 1 ,208 g (99,5%) eines weißen, feinkristallen Feststoffs.
Schmelzpunkt (DSC): 183,6 °C (Onset); 184,5 °C (Peak); 139,5 J/g.
Durch langsames Abkühlen einer ethanolischen Lösung des Cinnamats erhielt man zur Röntgenstrukturbestimmung geeignete Einkristalle. Ein Strukturelement der Kristallstruktur ist in FIG. 2 wiedergegeben. Die Substanz liegt im Einklang mit der Erwartung als Cinnamat des Wirkstoffs vor. Sie kristallisiert in der für enantiomerenreine Substanzen häufigen orthorhombischen Raumgruppe P2i2i2i . Die asymmetrische Einheit enthält je ein Kation und ein Anion. Längs der kristallographischen a-Achse sind Kationen und Anionen über Wasserstoffbrücken verknüpft. FIG. 2 zeigt die Anordnung von Anionen und Kationen innerhalb der Kristallstruktur.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Atomkoordinaten (x 104) und die äquivalenten isotropen Auslenkungsparameter (A2 x 103) wieder. U(eq) ist definiert als ein Drittel der Spur des orthogonalisierten Uij-Tensors.
X y z U(eq)
0(1) 7733(1) 2147(1) 3598(1) 18(1)
0(2) 6076(1) 4745(1) 5115(1) 28(1)
N(1) 12043C ) 3111(1) 3585(1) 16(1)
C(1) 12613(1 ) 3511(1) 4375(1) 20(1)
C(2) 12744(1 ) 3533(1) 2845(1) 23(1)
C(3) 10385(1 ) 3141(1) 3578(1) 18(1)
C(4) 9653(1) 2780(1) 2784(1) 18(1)
C(5) 7954(1) 2752(1) 2934(1) 16(1)
C(6) 7176(1) 2422(1) 2132(1) 22(1)
C(7) 7715(1) 1525(1) 1878(1) 24(1)
C(8) 9385(1) 1533(1) 1753(1) 26(1)
C(9) 10200(1 ) 1877(1) 2528(1) 22(1)
C(10) 7379(1) 3648(1) 3192(1) 18(1)
C(11) 6945(1) 3786(1) 4025(1) 18(1)
C(12) 6465(1) 4600(1) 4298(1) 23(1)
C(13) 6379(1) 5278(1) 3724(1) 35(1)
C(14) 6811(2) 5146(1) 2901(1) 40(1)
C(15) 7318(1) 4342(1) 2627(1) 30(1)
0(3) 5179(1) 6964(1) 1186(1) 30(1)
0(4) 7442(1) 6442(1) 1015(1) 21(1)
C(16) 6042(1) 6355(1) 1014(1) 19(1)
C(17) 5477(1) 5472(1) 817(1) 19(1)
C(18) 4071(1) 5242(1) 934(1) 17(1)
C(19) 3471(1) 4371(1) 805(1) 16(1)
C(20) 4369(1) 3633(1) 792(1) 19(1)
C(21) 3765(1) 2819(1) 679(1) 24(1)
C(22) 2249(1) 2722(1) 570(1) 26(1)
C(23) 1341(1) 3447(1) 589(1) 24(1)
C(24) 1942(1) 4265(1) 711(1) 20(1)
Tabelle 14: Atomkoordinaten 2b:
Ansatz: 3,15 g (12,6 mmol) (+)-("!/?, 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1- hydroxycyclohexyl]phenol; 1,9 g (12,6 mmol) Zimtsäure; 63 mL Dichlormethan. Alle Feststoffe wurden in das Reaktionsgefäß eingewogen. Das Lösungsmittel wurde hinzugegeben und es wurde für 25 Stunden bei Raumtemperatur bei 1000 U/min gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde in einen G4-Glastrichterfilter filtriert und an der Luft trockengesaugt. Es wurde bei 50 °C im Vakuum (maximal 5 mbar) getrocknet.
Ausbeute: 5,049 g (entspricht 100,6% der theoretischen Ausbeute) Schmelzpunkt (DSC): 183,9 °C (Onset); 184,6 °C (Peak); 140,4 J/g. XRPD-Tabelle des Produktes aus Ansatz 1 a (graphisch in FIG. 3 dargestellt):
Tabelle 15: Pulverdiffraktogramm
2c (weitere Experimente zur Bildung der Cinnamate):
In einem Mehrfachreaktor wurden die im Folgenden beschriebenen
Reaktionsansätze mit (+)-(1 R, 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyljphenol und Zimtsäure mit 1 mL des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt. Es wurde für 4 Stunden bei 30 °C und 700 U/min auf einem Vortexer gemischt. Anschließend wurden die Lösungsmittel bei Raumtemperatur (22 °C) über Nacht im Stickstoff ström einer Abdampfstation abgeblasen. Eine
Ausbeuteberechnung wurde nicht durchgeführt.
Tabelle 16: Reaktionsansätze für Beispiel 2c Das DVS-Diagramm eines Cinnamats ist in FIG. 10 wiedergegeben. Die Messwerte finden sich in der nachfolgenden Tabelle. Zusätzlich aufgeführt ist ein in der Figur nicht dargestellter dritter Teilzyklus.
RH [%] ΔΜ [%]
Sorption Desorption Hysterese
1 . Zyklus 0,0 0,0012
10,0 0,0432
20,0 0,0766
30,0 0,1 106
40,0 0,1370
50,0 0,1629 0,1624 -0,0006
60,0 0,2309 0,2010 -0,0299
70,0 0,2643 0,2562 -0,0081
80,0 0,2839 0,2988 0,0150
90,0 0,3057 0,3057
2. Zyklus 0,0 0,0012 -0,0605
10,0 0,0357 -0,0253 -0,0610
20,0 0,0622 0,0046 -0,0576
30,0 0,0898 0,0322 -0,0576
40,0 0,1 157 0,0605 -0,0553
50,0 0,141 1 0,0881 -0,0530
60,0 0,1629 0,1 169 -0,0461
70,0 0,1727 0,1480 -0,0248
80,0 0,1710 0,1658 -0,0052
90,0 0,1532 0,1532
3. Zyklus 0,0 -0,0605
10,0 -0,0190
20,0 0,0104
30,0 0,0345
40,0 0,0599
50,0 0,0829
Tabelle 17: DVS-Daten Beispiel 3: Bildung der Palmitate
3a:
In einem Mehrfachreaktor wurden die im Folgenden beschriebenen
Reaktionsansätze mit (+)-(1 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol und Palmitinsäure mit 1 mL des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt. Es wurde für 4 Stunden bei 30 °C und 700 U/min auf einem Vortexer gemischt. Anschließend wurden die Lösungsmittel bei Raumtemperatur (22 °C) für 4 Stunden im Stickstoffstrom einer Abdampfstation abgeblasen. Nach 64 Stunden wurden die Ergebnisse begutachtet. Eine Ausbeuteberechnung wurde nicht durchgeführt.
Tabelle 18: Reaktionsansätze für Beispiel 3a 3b:
Ansatz: 2,5 g (10 mmol) (+)-(1 R, 2f?)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1- hydroxycyclohexyl]phenol; 2,6 g (10 mmol) Palmitinsäure; 80 mL n-Pentan. Alle Feststoffe wurden in das Reaktionsgefäß eingewogen. Das Lösungsmittel wurde hinzugegeben und es wurde für 6 Stunden bei 30 °C und 245 U/min gerührt.
Anschließend wurde für 18,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde über eine G3-Glasfilterfritte filtriert. Es wurde bei 50 °C im Vakuum (5-7 mbar) getrocknet.
Ausbeute: 4,97 g (entspricht 98,0% der theoretischen Ausbeute)
Schmelzpunkt (DSC): 78,7 °C (Onset); 82,2 °C (Peak); 97,0 J/g. XRPD-Tabelle des Produktes aus Ansatz 3b (in FIG. 4 graphisch dargestellt): D 2Θ l(rel) D 2Θ l(rel) D 2Θ l(rel)
16,63 5,31 100 5,09 17,40 70 3,60 24,74 4
1 1 ,12 7,94 18 4,99 17,75 18 3,52 25,28 6
10,16 8,69 1 1 4,67 18,98 56 3,46 25,76 3
8,54 10,35 16 4,57 19,43 10 3,40 26,16 9
8,05 10,98 4 4,42 20,07 14 3,31 26,95 3
7,65 1 1 ,56 30 4,36 20,35 39 3,14 28,38 3
7,37 12,00 10 4,32 20,53 48 2,99 29,84 4
7,05 12,55 7 4,25 20,88 9 2,85 31 ,34 5
6,81 13,00 22 4,17 21 ,30 25 2,82 31 ,70 8
6,57 13,47 12 4,08 21 ,76 5 2,80 31 ,97 7
6,34 13,95 4 4,02 22,1 1 20 2,72 32,93 3
5,99 14,77 7 3,95 22,47 14 2,66 33,62 5
5,61 15,79 37 3,84 23,17 20 2,61 34,27 2
5,38 16,45 33 3,71 23,97 25 2,56 35,08 2
Tabelle 19: Pulverdiffraktogramm Das DVS- Diagramm eines Palmitats ist in FIG. 1 1 wiedergegeben. Die Messwerte finden sich in der nachfolgenden Tabelle. Zusätzlich aufgeführt ist ein in der Figur nicht dargestellter dritter Teilzyklus.
RH [%] ΔΜ [%]
Sorption Desorption Hysterese
1 . Zyklus 0,0 0,0000
10,0 0,0083
20,0 0,0148
30,0 0,0234
40,0 0,0353
50,0 0,0445 0,0472 0,0027
60,0 0,0522 0,0896 0,0374
70,0 0,0727 0,1 139 0,0412
80,0 0,1059 0,1406 0,0347
90,0 0,1531 0,1531
2. Zyklus 0,0 0,0000 0,0172
10,0 0,0101 0,0303 0,0202
20,0 0,021 1 0,0421 0,021 1
30,0 0,0326 0,0552 0,0225
40,0 0,0442 0,0679 0,0237
50,0 0,0602 0,0837 0,0234
60,0 0,0771 0,1344 0,0573
70,0 0,0902 0,1640 0,0739
80,0 0,1332 0,1827 0,0495
90,0 0,1771 0,1771
3. Zyklus 0,0 0,0172
10,0 0,0231
20,0 0,0306
30,0 0,0392
40,0 0,0498
50,0 0,0650
Tabelle 20: DVS-Daten
Beispiel 4: Bildung der Octanoate
4a:
In einem Mehrfach reaktor wurden die im Folgenden beschriebenen
Reaktionsansätze mit (+)-(1 R, 2/?)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol und Caprylsäure (Octansäure) mit 1 mL des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt. Es wurde für 4 Stunden bei 30 °C und 700 U/min auf einem Vortexer gemischt. Anschließend wurden die Lösungsmittel bei
Raumtemperatur (22 °C) für 4 Stunden im Stickstoffstrom einer Abdampfstation abgeblasen. Nach 64 Stunden wurden die Ergebnisse begutachtet. Eine
Ausbeuteberechnung wurde nicht durchgeführt.
Tabelle 2 : Reaktionsansätze für Beispiel 4a 4b:
Ansatz: 3,3 g (13,2 mmol) (+)-(1 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol wurden in 70 mL tert.-Butylmethylether vorgelegt und mit 1 ,9 g (13,2 mmol) Octansäure versetzt. Man beobachtete eine Eintrübung des Reaktionsgemisches. Die erhaltene Suspension wurde bei 23 °C und 800 U/min für 22 Stunden auf einem Vortexer gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde über eine G3-Glasfilterfritte filtriert. Es wurde bei 50 °C im Vakuum (5 mbar) getrocknet.
Ausbeute: 4,01 g (entspricht 78,5% der theoretischen Ausbeute) Schmelzpunkt (DSC): 100,5 °C (Onset); 102,2 °C (Peak); 123,7 J/g. XRPD-Tabelle des Produktes aus Ansatz 4b (in FIG. 5a graphisch wiedergegeben):
Tabelle 22: Pulverdiffraktogramm
Die Mutterlauge des Filtrats aus diesem Beispiel wurde vollständig vom
Lösungsmittel befreit. Man erhielt 1 ,0321 g (19,8 % der theoretischen Ausbeute). Der erhaltene Feststoff wurde ebenfalls charakterisiert. Schmelzpunkt (DSC): 100,5 °C (Onset); 102,5 °C (Peak); 1 13,26 J/g.
Das XRPD-Diagramm dieses Produktes ist in FIG. 5b graphisch wiedergegeben.
Ein weiteres XRPD-Diagramm des Octanoats ist in FIG. 5c graphisch
wiedergegeben. Beispiel 5: Bildung der Decanoate
5a:
In einem Mehrfachreaktor wurden die im Folgenden beschriebenen
Reaktionsansätze mit (+)-(1 2f?)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol und Caprinsäure (Decansäure) mit 1 ml_ des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt. Es wurde für 4 Stunden bei 30 °C und 700 U/min auf einem Vortexer gemischt. Anschließend wurden die Lösungsmittel bei
Raumtemperatur (22 °C) für 4 Stunden im Stickstoffstrom einer Abdampfstation abgeblasen. Nach 64 Stunden wurden die Ergebnisse begutachtet. Eine
Ausbeuteberechnung wurde nicht durchgeführt.
Tabelle 23: Reaktionsansätze für Beispiel 5a 5b:
Ansatz: 3,0 g (12 mmol) (+)-(1 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol; 2,1 g (12 mmol) Decansäure; 80 mL n-Pentan. Alle Feststoffe wurden in das Reaktionsgefäß eingewogen. Das Lösungsmittel wurde hinzugegeben und es wurde für 6 Stunden bei 30 °C und 245 U/min gerührt.
Anschließend wurde für 18,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde über eine G3-Glasfilterfritte filtriert. Es wurde bei 50 °C im Vakuum (5-7 mbar) getrocknet. Ausbeute: 5,0 g (entspricht 99,2% der theoretischen Ausbeute)
Schmelzpunkt (DSC): 95,5 °C (Onset); 97,6 °C (Peak); 89,0 J/g.
XRPD-Tabelle des Produktes aus Ansatz 5b (in FIG. 6 graphisch wiedergegeben):
Tabelle 24: Pulverdiffraktogramm
Beispiel 6: Bildung der Hemi-Fumarate
6a:
In einem Mehrfachreaktor wurden die im Folgenden beschriebenen
Reaktionsansätze mit (+)-(1 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol und Fumarsäure mit 1 mL des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt. Es wurde für 4 Stunden bei 30 °C und 700 U/min auf einem Vortexer gemischt. Anschließend wurden die Lösungsmittel bei Raumtemperatur (22 °C) über Nacht im Stickstoffstrom einer Abdampfstation abgeblasen. Eine
Ausbeuteberechnung wurde nicht durchgeführt.
Tabelle 25: Reaktionsansätze für Beispiel 6a 6b:
Ansatz: 4,1 g (16,4 mmol) (+)-(1 R, 2f?)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol; 0,954 g (8,2 mmol) Fumarsäure; 80 mL Isopropanol. Alle Feststoffe wurden in das Reaktionsgefäß eingewogen. Das Lösungsmittel wurde hinzugegeben und es wurde für 23 Stunden bei 23 °C und 800 U/min gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde über eine G3-Glasfilterfritte filtriert. Es wurde bei 50 °C im Vakuum (5 mbar) bis zur Massenkonstanz getrocknet.
Ausbeute: 5,99 g (entspricht 1 18% der theoretischen Ausbeute; eine
thermogravimetrische Untersuchung der Probe zeigte einen Massenverlust von ca. 19% im Bereich von 90 bis 180°C, was auf das Vorhandensein von Lösemittel schließen lässt)
Schmelzpunkt (DSC): 1 ) 62,8 °C (Onset); 89,3 °C (Peak); 1 19,2 J/g
2) 93,3 °C (Onset); 97,6 °C (Peak); 68,6 J/g 3) 130,1 °C (Onset); 137,8 °C (Peak); 15,2 J/g XRPD-Tabelle des Produktes aus Ansatz 6b (in FIG. 7 graphisch wiedergegeben):
Tabelle 26:
Das DVS-Diagramm eines Hemi-Fumarats ist in FIG. 12 wiedergegeben. Die Messwerte finden sich in der nachfolgenden Tabelle. Zusätzlich aufgeführt ist der Figur nicht dargestellter dritter Teilzyklus.
RH [%] ΔΜ [%]
Sorption Desorption Hysterese
1 . Zyklus 0,0 0,00
10,0 1 ,06
20,0 1 ,62
30,0 2,28
40,0 3,06
50,0 14,87 5,19 -9,67
60,0 15,20 7,05 -8,14
70,0 15,27 10,49 -4,77
80,0 15,00 17,44 2,43
90,0 28,28 28,28
2. Zyklus 0,0 0,00 -0,74
10,0 0,02 0,41 0,39
20,0 0,08 0,81 0,73
30,0 0,18 1 ,46 1 ,28
40,0 0,30 2,24 1 ,94
50,0 0,45 3,31 2,86
60,0 1 ,48 5,10 3,62
70,0 4,65 8,57 3,92
80,0 12,1 1 15,39 3,27
90,0 26,85 26,85
0,0 -0,74
10,0 -0,72
20,0 -0,67
30,0 -0,57
40,0 -0,46
50,0 -0,22
Tabelle 27: DVS-Daten
Beispiel 7: Bildung der Hemi-Sebacate
7a:
In einem Mehrfachreaktor wurden die im Folgenden beschriebenen
Reaktionsansätze mit (+)-(1 R, 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol und Sebacinsäure mit 1 mL des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt. Es wurde für 4 Stunden bei 30 °C und 700 U/min auf einem Vortexer gemischt. Anschließend wurden die Lösungsmittel bei Raumtemperatur (22 °C) über Nacht im Stickstoffstrom einer Abdampfstation abgeblasen. Eine
Ausbeuteberechnung wurde nicht durchgeführt.
Tabelle 28: Reaktionsansätze für Beispiel 7a 7b:
Ansatz: 1 ,0 g (4 mmol) (+)-(1 R, 2R)-3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 - hydroxycyclohexyl]phenol; 0,405 g (2 mmol) Sebacinsäure; 40 mL tert.- Butylmethylether. Alle Feststoffe wurden in das Reaktionsgefäß eingewogen. Das Lösungsmittel wurde hinzugegeben und es wurde für 17 Stunden bei 30 °C und 400 U/min auf einem Vortexer gemischt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der erhaltene Feststoff in einen G4-Glasfiltertrichter filtriert.
Ausbeute: 1 ,37 g (entspricht 98% der theoretischen Ausbeute) Schmelzpunkt (DSC): 159,3 °C (Onset); 160,7 °C (Peak); 162,6 J/g
XRPD-Tabelle des Produktes aus Ansatz 7b (in FIG. 8 graphisch wiedergegeben): D 2Θ l(rel) D 2Θ l(rel) D 2Θ l(rel)
1 1 ,22 7,87 45 4,30 20,63 81 2,92 30,62 7
10,26 8,61 40 4,14 21 ,47 32 2,78 32,16 12
7,56 1 1 ,70 22 4,06 21 ,87 10 2,76 32,37 23
7,03 12,59 41 3,95 22,52 25 2,70 33,15 10
6,74 13,13 33 3,87 22,94 100 2,66 33,63 5
6,54 13,53 82 3,78 23,50 24 2,63 34,02 9
6,25 14,15 62 3,68 24,18 14 2,59 34,58 6
5,61 15,77 48 3,61 24,61 28 2,49 36,06 4
5,40 16,39 30 3,54 25,14 6 2,44 36,82 7
5,30 16,71 12 3,51 25,36 4 2,39 37,59 6
5,17 17,15 27 3,45 25,78 12 2,36 38,13 4
5,01 17,68 4 3,42 26,05 15 2,33 38,60 7
4,91 18,04 13 3,37 26,40 16 2,31 38,90 5
4,80 18,47 60 3,32 26,87 9 2,29 39,33 3
4,67 19,00 41 3,24 27,49 12 2,26 39,93 5
4,56 19,47 44 3,14 28,43 8
4,39 20,23 14 3,06 29,20 7
Tabelle 29: Pulverdiffraktogramm
Das DVS-Diagramm eines Hemi-Sebacats ist in FIG. 13 wiedergegeben. Die Messwerte finden sich in der nachfolgenden Tabelle. Zusätzlich aufgeführt ist der Figur nicht dargestellter dritter Teilzyklus.
RH [%] ΔΜ [%]
Sorption Desorption Hysterese
1 . Zyklus 0,0 0,0000
10,0 0,0235
20,0 0,0308
30,0 0,0323
40,0 0,0338
50,0 0,0704 0,0323 -0,0382
60,0 0,0690 0,0293 -0,0396
70,0 0,0352 0,0220 -0,0132
80,0 -0,01 17 0,0088 0,0205
90,0 -0,0499 -0,0499
2. Zyklus 0,0 0,0000 0,1585
10,0 0,0352 0,1790 0,1438
20,0 0,0543 0,1834 0,1291
30,0 0,0704 0,1878 0,1 174
40,0 0,0880 0,1922 0,1042
50,0 0,0968 0,1849 0,0880
60,0 0,1057 0,1761 0,0704
70,0 0,0910 0,1629 0,0719
80,0 0,0734 0,1350 0,0616
90,0 0,0484 0,0484
3. Zyklus 0,0 0,1585
10,0 0,1937
20,0 0,21 13
30,0 0,2245
40,0 0,2377
50,0 0,2465
Tabelle 30: DVS-Daten
Beispiel 8: Bestimmung von Gleichgewichtslöslichkeiten
Die Gleichgewichtslöslichkeiten der untersuchten Verbindungen wurden in wässrigen Lösungen bei verschiedenen pH-Werten ermittelt und dabei das pH-abhängige Löslichkeitsprofil und die Löslichkeiten bei unterschiedlichen pH-Werten verglichen. Hierbei wurde die Gehaltsbestimmung mittels Kapillarelektrophorese durchgeführt.
Nachfolgend sind die Gleichgewichtslöslichkeiten, ausgedrückt in mmol/mL der (+)- (1 R, 2R)-konfigurierten freien Base, angegeben. Hierbei bedeuten die Verbindungen: HCl: Hydrochlorid (Vergleich); A: Cinnamat; B: Palmitat; C: Decanoat; D: Octanoat; E: Hemi-Fumarat und F: Hemi-Sebacinat. "nb": nicht bestimmt.
Tabelle 31 : Gleichgewichtslöslichkeiten Beispiel 9: Freisetzung in künstlichem Darmsaft
In diesem Freisetzungsexperiment wurden die einzelnen Verbindungen in einer Menge jeweils berechnet auf 100 mg der freien Base, in einen durchlässigen Beutel plaziert. Die Ergebnisse, ausgedrückt in Prozent der freigesetzten Substanz, sind in den nachfolgenden Tabellen wiedergegeben. Hierbei bedeuten die Verbindungen: HCl: Hydrochlorid; A: Cinnamat; B: Palmitat; C: Decanoat; E: Hemi-Fumarat und F: Hemi- Sebacinat. t [min] HCI-1 HCI-2 A-1 A-2 B-1 B-2
2 99,16 97,72 58,49 53,05 17,63 37,44
4 99,89 98,52 74,1 1 76,86 31 ,60 187,50
6 98,77 100,41 84,48 86,98 55,36 68,02
8 101 ,08 98,83 91 ,49 96,27 53,71 55,66
10 100,57 100,29 92,24 94,24 67,26 71 ,79
12 100,66 98,70 96,63 95,42 69,49 78,62
15 99,62 100,05 97,34 98,53 76,13 83,30
30 101 ,02 99,96 102,44 98,80 95,50 131 ,23
Tabelle 32: Freisetzung in künstlichem Darmsaft
Tabelle 33: Freisetzung in künstlichem Darmsaft
In einigen Fällen, insbesondere bei den Hydrochloriden, waren nach zwei bis 4 Minuten nahezu 100% der Substanz in die künstliche Darmflüssigkeit übergegangen. In anderen Fällen trat dagegen eine stärker hinhaltende Freisetzung auf. Ein Beispiel hierfür ist das Palmitat in den Experimenten B-1 und B-2.
Von Werten um 100% Restsubstanz deutlich abweichende Werte werden auf offensichtliche Messfehler zurückgeführt. Figuren:
FIG. 1 a ze gt ein XRPD-Diagramm der freien Base
FIG. 1 b ze gt ein weiteres XRPD-Diagramm der freien Base
FIG. 1 c ze gt ein XRPD-Diagramm des Hydrochlorids
FIG. 2 ze gt ein Strukturelement der Einkhstallstruktur des Cinnamats
FIG. 3 ze gt ein XRPD-Diagramm des Cinnamats
FIG. 4 ze gt ein XRPD-Diagramm des Palmitats
FIG. 5a ze gt ein XRPD-Diagramm des Octanoats
FIG. 5b ze gt ein weiteres XRPD-Diagramm des Octanoats
FIG. 5c ze gt ein weiteres XRPD-Diagramm des Octanoats
FIG. 6 ze gt ein XRPD-Diagramm des Decanoats
FIG. 7 ze gt ein XRPD-Diagramm des Hemi-Fumarats
FIG. 8 ze gt ein XRPD-Diagramm des Hemi-Sebacats
FIG. 9 ze gt ein DVS-Diagramm der freien Base
FIG. 10 ze gt ein DVS-Diagramm des Cinnamats
FIG. 1 1 ze gt ein DVS-Diagramm des Palmitats
FIG. 12 ze gt ein DVS-Diagramm des Hemi-Fumarats
FIG. 13 ze gt ein DVS-Diagramm des Hemi-Sebacats

Claims

Patentansprüche:
1 . In kristalliner Form vorliegende Salze und/oder Cokristalle von (+)- 3-[2- (Dimethylamino)methyl-1-hydroxycyclohexyl]phenol oder von (-)- 3-[2- (Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend
Zimtsäure, C6- bis Cio-Alkanmonocarbonsäuren, Cs- bis Cio-Alkandicarbonsäuren, Ci5- bis Cu-Alkanmonocarbonsäuren, Fumarsäure, Weinsäure, Mandel säure, Hippursäure und/oder Embonsäure.
2. Salze und/oder Cokristalle gemäß Anspruch 1 , wobei die Carbonsäure
Zimtsäure ist und deren Pulverdiffraktogrannnn einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 7,9; 1 1 ,4; 12,6; 14,7; 15,8; 16,1 ; 17,3; 8,7; 19,1 ; 19,9; 20,5; 21 ,3; 22,5; 23,4; 23,6; 29,7; 30,9.
3. Salze und/oder Cokristalle gemäß Anspruch 1 , wobei die Carbonsäure
Palmitinsäure ist und deren Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 5,3; 7,9; 8,7; 10,4; 1 1 ,6; 13,0; 13,5; 15,8; 16,5; 17,4; 17,7; 19,0; 20,1 ; 20,3; 20,5; 21 ,3; 22,1 ; 22,5; 23,2; 24,0.
4. Salze und/oder Cokristalle gemäß Anspruch 1 , wobei die Carbonsäure
Octansäure ist und deren Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 7,6; 12,9; 16,6; 18,5; 18,8; 19,6; 20,8; 22,2; 23,7; 24,0; 31 ,9.
5. Salze und/oder Cokristalle gemäß Anspruch 1 , wobei die Carbonsäure
Decansäure ist und deren Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 5,4; 6,1 ; 7,1 ; 8,3; 10,3; 12,6; 13,3; 14,2; 15,9; 16,8; 17,6; 18,7; 19,0; 19,8; 20,2; 20,4; 20,9; 21 ,5; 21 ,7; 22,5; 23,1 ; 23,8; 31 ,9.
6. Salze und/oder Cokristalle gemäß Anspruch 1 , wobei die Carbonsäure
Fumarsäure ist und deren Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 7,2; 9,4; 9,5; 9,9; 13,1 ; 13,5; 13,9; 14,3; 14,5; 15,3; 17,8; 18,0; 18,9; 19,2; 19,9; 20,1 ; 20,4; 20,7; 21 ,2; 21 ,8; 22,3; 22,8; 23,3; 25,3; 25,9; 26,1 ; 27,4; 28,0; 28,8; 35,7.
7. Salze und/oder Cokristalle gemäß Anspruch 1 , wobei die Carbonsäure Sebacinsäure ist und deren Pulverdiffraktogramm einen oder mehrere der folgenden Reflexe umfasst: (jeweils ± 0,2 in 2Θ): 7,9; 8,6; 1 1 ,7; 12,6; 13,1 ; 13,5; 14,2; 15,8; 16,4; 16,7; 17,1 ; 18,0; 18,5; 19,0; 19,5; 20,2; 20,6; 21 ,5; 22,5; 22,9; 23,5; 24,2; 24,6; 25,8; 26,1 ; 26,4; 27,5; 32,2; 32,4.
8. Verfahren zur Herstellung von Salzen und/oder Cokristallen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend die Schritte:
Bereitstellen von (+)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol oder von (-)- 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol;
Bereitstellen einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure, die ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Zimtsäure, C6- bis C10- Alkanmonocarbonsäuren, Cs- bis Cio-Alkandicarbonsäuren, C15- bis Ci7- Alkanmonocarbonsäuren, Fumarsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Hippursäure und/oder Embonsäure;
Hinzufügen eines geeigneten Lösungsmittels zu der erhaltenen Mischung aus 3-[2-(Dimethylamino)methyl-1 -hydroxycyclohexyl]phenol und der
Carbonsäure; und
Entfernen des Lösungsmittels.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die Carbonsäure nicht Sebacinsäure ist und das Lösungsmittel Dichlormethan ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die Carbonsäure Sebacinsäure ist und das Lösungsmittel tert.-Butylmethylether, Aceton oder Isopropanol ist.
1 1 . Salze und/oder Cokristalle gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Verwendung als Arzneimittel.
12. Salze und/oder Cokristalle gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Verwendung gemäß Anspruch 1 1 , wobei das Arzneimittel ein Arzneimittel mit verzögerter, hinhaltender und/oder lang ausgedehnter Freisetzung ist.
13. Salze und/oder Cokristalle gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt aus der Gruppe umfassend:
Schmerz, akuter Schmerz, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz, visceraler Schmerz; Migräne; Depressionen;
Husten; Harninkontinenz; Reizblase; Diarrhöe; Pruritus; Muskelspasmen; Krämpfe; Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Nikotinmissbrauch,
Kokainmissbrauch;
Alkoholabhängigkeit, Drogenabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, und/oder Kokainabhängigkeit.
14. Verwendung von Salzen und/oder Cokristallen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt aus der Gruppe umfassend:
Schmerz, akuter Schmerz, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz, visceraler Schmerz;
Migräne; Depressionen; Husten; Harninkontinenz; Reizblase; Diarrhöe; Pruritus; Muskelspasmen; Krämpfe;
Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Nikotinmissbrauch,
Kokainmissbrauch;
Alkoholabhängigkeit, Drogenabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, und/oder Kokainabhängigkeit.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das Arzneimittel ein Arzneimittel mit verzögerter, hinhaltender und/oder lang ausgedehnter Freisetzung ist.
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