CN1073085C - O－去甲基曲马多对映体的制备方法 - Google Patents

O－去甲基曲马多对映体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备O-去甲基曲马多对映体的方法及其对映体作为镇痛药物的应用。

Description

O-去甲基曲马多对映体的制备方法
本发明涉及一种制备O-去甲基曲马多对映体的方法及其作为镇痛药物的应用。
尽管阿片类产生一系列的副作用、如成瘾性和药物依赖、呼吸抑制、胃肠抑制作用和顽强便秘，但多年来仍一直用其作为治疗疼痛的镇痛药。因此，该类药物只能遵照诸如特殊处方管制的单一管制措施长期或高剂量用药(Goodman,Gilman,The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics,Pergamon Press,New York,1990)。盐酸曲马多-盐酸(1RS,2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇-在主要起作用的镇痛药中占有特殊地位，因为这种有效成分作为疼痛的强抑制剂而无众所周知的阿片类的副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.267,331(1993))。曲马多是一种外消旋体，由等量的(+)对映体和(-)对映体组成。研究显示，曲马多的两个对映体及曲马多代谢产物的两个对映体都与镇痛作用有关(J.Pharmacol.Exptl.Ther.260,275(1992)；Arzneim.-Forschung38,877(1988))。
大家从EP 534 628和WO 93/04675中知道作为外消旋体或对映体形式的O-去甲基曲马多的分离方法。然而，用该方法得到的O-去甲基曲马多的产量不能令人满意，这种方法在苯硫酚和二甘醇的存在下使用诸如氢化钠或氢化钾之类的强碱来进行。因此，本发明的根本目的是研制出一种能高收率地制备O-去甲基曲马多的方法。
现已发现，O-去甲基曲马多可以用L-(+)-酒石酸分离曲马多外消旋体，再用氢化二异丁基铝(DIBAH)进行甲基醚裂解，来制备其纯的对映体。
因此，本发明涉及一种制备O-去甲基曲马多对映体的方法，其特征在于，将外消旋的曲马多盐转化为碱，用L-(+)-酒石酸沉淀来分离(-)-曲马多对映体，在释放碱后，用DIBAH将其转化为O-去甲基曲马多的(-)-对映体，而通过曲马多碱及与DIBAH反应，从酒石酸沉淀的母液制备O-去甲基曲马多的(+)-对映体。
外消旋的盐酸曲马多特别适于作为本发明方法的原材料。在水溶液中加入碱性氢氧化物、最好是氢氧化钠，将该物质转化为外消旋的曲马多，再用有机溶剂如二氯甲烷和/或乙醚进行提取。得到的碱随后用L-(+)-酒石酸处理，比较好的是在有有机溶剂的情况下、最好是在有脂族C1-5醇的情况下进行。分离生成的曲马多(-)对映体的酒石酸盐，尤其是通过结晶，使其与生成的曲马多(+)对映体的酒石酸盐分离，在上述条件下释放曲马多碱后，用DIBAH将其转化为O-去甲基曲马多的(-)-对映体。通常在芳香烃如甲苯中、在60-130℃之间用DIBAH进行甲基醚裂解。
可溶于母液中的、酒石酸盐形式的(+)曲马多对映体，在上述条件下，通过释放碱，再在该条件下与DIBAH进行反应，可以转化为O-去甲基曲马多的(+)对映体。
得到的O-去甲基曲马多对映体可以作为碱或盐、特别是盐酸盐来分离。可以在与曲马多盐酸盐相同的条件下得到其盐酸盐。
在与DIBAH反应前，最好将从相应的曲马多对映体的酒石酸盐中释放出的碱转化为不同于酒石酸盐的曲马多盐、最好是盐酸盐，并在上述条件下再从后者释放曲马多碱。
可以用浓盐酸或气体氯化氢在有机溶剂中，例如丙酮、二氧六环、乙醚和/或二异丙醚、或用三甲氯硅烷/水在溶剂如2-丁酮中，将曲马多碱转化为盐酸盐。
用本发明的方法可以经济地、以环境友善的方式来高产量地制备O-去甲基曲马多的对映体。只有一种对映体形式的酒石酸、即便宜的L-(+)-酒石酸是分离曲马多盐外消旋体所必需的。用L-(+)-酒石酸，就使用的外消旋体而言，可以得到收率高于85％、对映体纯度高于98％的曲马多对映体。母液在释放曲马多碱后，可以再用于外消旋体的分离过程。甲基醚裂解产生收率高于95％的O-去甲基曲马多对映体。
在EP 534 628和WO 93/04675中描述了O-去甲基曲马多与可待因、氧可酮、氢可酮或醋氨酚一起使用来治疗疼痛。现已发现即便是单独的O-去甲基曲马多或与曲马多一起使用也有高镇痛作用。
因此，本发明也涉及作为碱和/或盐的、外消旋体或一对映体形式的O-去甲基曲马多单独或与作为碱和/或盐的、外消旋体或一对映体形式的曲马多一起作为药物中的镇痛有效成分的应用。
最好使用O-去甲基曲马多的(+)对映体。
除O-去甲基曲马多的碱和/或其至少一种盐、单独或与曲马多的碱和/或其至少一种盐一起使用外，本发明的镇痛药还包括载体、填充剂、溶剂、稀释剂、色料和/或粘合剂。根据药物是否用于口服、静脉内、颊、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、或局部应用如用于皮肤、粘膜或眼睛来选择这些辅料及其用量。片剂、糖衣丸、胶囊、粒剂、滴剂、汁和糖浆形式的制剂适用于口服。溶液、悬浮液、快速恢复的干制剂和喷雾剂适用于肠胃外或表面应用以及用于吸服。按照本发明使用的、作为沉淀以溶解的形式或补片、任意加入促进皮肤穿透试剂的化合物，是合适的皮下注射形式。可口服或皮下注射的制剂形式能够以延迟的方式释放按照本发明使用的化合物。
给予病人的有效成分的量，根据病人的体重、应用类型、适应症及疾病严重程度来改变。通常用5至500mg/kg的至少一种上述化合物。
实施例1
盐酸(-)-(1S,2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(-1)
Figure C9710207200051
第一步：外消旋碱的释放
将3kg(10mole)盐酸(1RS,2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(1)悬浮于4800ml水中，并用1.6kg碎冰处理。边搅拌边滴加1300ml 36-38％(工业级)苛性苏打溶液。随后混合物用7000ml二氯甲烷提取，在相分离后再用2000ml二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂后，得到2630g(理论值的99％)(1RS,2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的糖浆。
第二步：用L-(+)-酒石酸沉淀
将第一步得到的2630g(10mole)碱溶于2400ml乙醇中，用由1500g(10mole)L-(+)-酒石酸和11,200ml乙醇组成的溶液处理。混合物在室温下搅拌2小时，并在4℃放置24小时进行结晶。沉淀的结晶经过抽滤，在4℃用6400ml乙醇洗涤。结晶物在室温下真空(60mbar)干燥后，得到2050g(使用的外消旋碱总量的49％)熔点为173-175℃的L-(+)-酒石酸(1S,2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(比旋：[α]RT D=-12.2°；(c=1.01；甲醇))。
第三步：从L-(+)-酒石酸盐中释放碱
将第二步得到的2050g(4.95mole)L-(+)-酒石酸(1S,2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇溶于4000ml水中，用900g碎冰处理。边搅拌边滴加1000ml 36-38％(工业级)苛性苏打溶液。随后混合物用2500ml二氯甲烷提取，在相分离后再用500ml二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂后，得到1280g(理论值的99％)(1S,2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的糖浆。
第四步：将(1S,2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇转化为盐酸盐(-1)
将第三步得到的1280g(4.86mole)碱溶于1612-丁酮中，边搅拌边用88ml(4.9mole)水和621ml(532g；4.9mole)三甲氯硅烷处理。混合物在室温下搅拌3小时，并在4℃放置24小时进行结晶。沉淀的固体经过抽滤，在4℃用5000ml 2-丁酮洗涤，在90℃真空(60mbar)干燥至恒重。得到1390g(相对于第三步使用的碱的理论值的95％，相对于第一步使用的外消旋体对映体含量的理论值的92％)盐酸盐(-1)的无色晶体。
熔点：172-173℃
比旋：[α]RT D=-29.6°(c=1.00；甲醇)。
第五步：将盐酸盐(-1)转化为盐酸(-)-(1S,2S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚
Figure C9710207200071
在第一步给定的条件下，用二氯甲烷/氢氧化钠溶液从盐酸盐(-1)中释放碱。在溶液干燥后，在真空下蒸馏出二氯甲烷。得到的208.1g(0.79mole)碱，溶于360ml甲苯中，在室温下滴加到1.6 1升20％氢化二异丁基铝(1.58mole)的甲苯溶液中。混合物回流加热11小时，待冷却至室温后，再用冰/普通盐冷却至大约0℃。然后滴加450ml乙醇以至内部温度不超过15℃。滴加完成后，混合物再搅拌15分钟，用1000ml甲苯稀释。将混合物在冰/普通盐中冷却的同时，滴加450ml乙醇/水混合物(1∶1)；滴加完成后，混合物在室温下搅拌1小时。沉淀的氢氧化铝经过抽滤，在60℃用5倍体积的乙酸乙酯搅拌，随后进行提取。再经过抽滤后，合并的有机相用硫酸钠干燥，在旋转式汽化器中进行浓缩。得到193g(理论值的98％)的碱；碱作为固体结晶出来，熔点为139-142℃。
将得到的粗制品溶于1.93升丙酮中，用65ml浓盐酸处理。在开始结晶后，制品边冰浴冷却边搅拌1小时，然后沉淀进行抽滤。沉淀用丙酮和乙醚洗涤两次，结晶物随后在70℃用油泵真空干燥至恒重。得到216.8g(理论值的96％)的无色晶体。
熔点：247-248℃(分解)
比旋：[α]RT D=-35.2°(c=1.00；甲醇)。
实施例2
盐酸(+)-(1R,2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(+1)
第一步：从L-(+)-酒石酸沉淀的母液中释放碱
合并来自L-(+)-酒石酸沉淀(实施例1，第二步)的乙醇母液和洗涤相。通过蒸馏除去溶剂后，将残留物(2080g)溶于2500ml水中，用900g碎冰处理。边搅拌边滴加1000ml 36-38％(工业级)苛性苏打溶液。随后混合物用2700ml二氯甲烷提取，在相分离后再用600ml的二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂后，得到1340g(理论值的99％)(1R,2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的糖浆。
第二步：将(1R,2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧苯基)-环己醇转化为盐酸盐(+1)
将第一步得到的1340g(5.09mole)碱溶于17.5升2-丁酮中，边搅拌边用105ml(5.8mole)水和670ml(573g；5.3mole)三甲氯硅烷处理。混合物在室温下搅拌3小时，并在该温度放置24小时进行结晶。沉淀的固体经过抽滤，用5000ml 2-丁酮洗涤，在90℃真空(60mbar)干燥为恒重。得到1350g(相对于第一步使用的碱的理论值的88％，相对于实施例1第一步使用的外消旋体对映体含量的理论值的89％)盐酸盐(+1)的无色晶体。
熔点：171-172℃
比旋：[α]RT D=+29.6°(c=1.00；甲醇)。
第三步：将盐酸盐(+1)转化为盐酸(+)-(1R,2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酚
Figure C9710207200091
从盐酸盐(+1)开始、在实施例1第五步给定的条件下得到的O-去甲基曲马多(+)对映体为盐酸盐，收率为96％。
熔点：247-248℃
比旋：[α]RT D=+35.4°(c=1.00；甲醇)。药理学研究用小鼠扭体实验进行的镇痛试验
镇痛效力的试验用苯醌诱导的小鼠扭体实验来进行(按照I.C.Hendershot,J.Forsaith,J.Pharmacol.Exp.Ther.125,237-240(1959)修改的方法)。体重为25-30g的NMRI雄鼠用于该试验。每10只为一组静脉注射按本发明使用的一个剂量的化合物，注射后10分钟，每只小鼠接受0.3ml的0.02％苯醌水溶液(苯基苯醌：由Sigma,Deisenhofen生产的；加入5％乙醇制备的、在45℃水浴保温的溶液)。将动物单独放在观察笼中，在注射苯醌之后5-20分钟，用按钮计数器来计算诱导疼痛的扭体运动(所谓的扭体反应=伸张躯干与后肢)的动物数。用消退分析(由Martens EDV Service,Eckental提供的评价程序)，与平行实验的对照组及只用苯醌处理的对照组进行比较，从依赖于剂量的扭体反应的减少用95％置信界限来计算ED50值。用大鼠甩尾实验进行的镇痛试验
在大鼠热辐射(甩尾)实验中，用D’Amour和Smith的方法(J.Pharm.Exp.Ther.72,74-79(1941))来研究按本发明使用的化合物的镇痛效力。体重为120-160g的Sprague Dawley雌鼠用于此研究。将动物单独放在观察笼中，将其尾部基部暴露于聚焦的电灯热辐射下(Rhema鼠用镇痛实验仪(Analgesiemeter))。调节光强，使得从开灯到未经处理的动物突然甩尾的时间(疼痛潜伏期)为3-6秒。在用按本发明使用的化合物之前，在5分钟内对动物进行两次试验，计算这些试验的平均值作为预试验平均值。在静脉注射后20分钟、40分钟和60分钟进行疼痛处理。当疼痛潜伏期增加时，将最长暴露时间限制到12秒，将在＞150％的预试验平均值的潜伏期期间内的增长评定为镇痛效果。为了确定剂量依赖性，注射的化合物的剂量以3-5倍的对数值增加，每次都包括阈有效剂量和最大有效剂量。用Litchfield和wilcoxon的方法(J.Pharm.Exp.Ther.96,99-113,(1949))，从止痛的动物数中确定ED50。在静脉注射物质后20分钟，按最大有效值计算ED50。
在小鼠扭体实验和大鼠甩尾实验中，按本发明使用的O-去甲基曲马多对映体表现出明显的镇痛效果。将其结果总结于下表中。
表：用小鼠扭体实验和大鼠甩尾实验进行的镇痛试验
化合物 扭体实验中的ED50(mg/kg，静脉注射) 甩尾实验中的ED50(mg/kg，静脉注射)
盐酸O-去甲基曲马多(+)-对映体 0.489 1.01
盐酸O-去甲基曲马多(-)-对映体 6.60 ＞10.0
比较：外消旋的盐酸曲马多 3.59 6.47

Claims (8)

1．一种制备O-去甲基曲马多对映体的方法，其特征在于，将外消旋的曲马多盐转化为碱，用L-(+)-酒石酸处理碱，通过沉淀来分离(-)-曲马多对映体的L-(+)酒石酸盐，在释放碱后，再用氢化二异丁基铝将其转化为O-去甲基曲马多的(-)对映体，而通过释放曲马多碱、再与氢化二异丁基铝反应，从酒石酸沉淀的母液制备O-去甲基曲马多的(+)-对映体。
2．按照权利要求1的方法，其特征在于，使用外消旋的盐酸曲马多。
3．按照权利要求1或2的方法，其特征在于，在脂族C1-5醇的存在下使用L-(+)-酒石酸。
4．按照权利要求1或2的方法，其特征在于，通过结晶分离(-)-曲马多对映体的L-(+)-酒石酸盐。
5．按照权利要求1或2的方法，其特征在于，在与氢化二异丁基铝反应前，将曲马多碱相应的对映体转化为不同于酒石酸盐的盐，随后再从后者释放出碱。
6．按照权利要求5的方法，其特征在于，将曲马多碱相应的对映体转化为盐酸盐。
7．作为碱和/或盐的、外消旋体或对映体形式的O-去甲基曲马多单独或与作为碱和/或盐的、外消旋体或对映体形式的曲马多一起作为镇痛活性成分在制备镇痛药物中的应用。
8．按照权利要求7的应用，其特征在于，使用O-去甲基曲马多的(+)-对映体作为镇痛活性成分在制备镇痛药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19712398A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel
PE20010623A1 (es) 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
WO2001034125A2 (en) * 1999-11-09 2001-05-17 Darwin Discovery Limited Therapeutic use and formulation of (-)-tramadol
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10108122A1 (de) 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
DE10108123A1 (de) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
WO2002074241A2 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Dmi Biosciences Inc. Method of delaying ejaculation
US6649783B2 (en) 2001-10-03 2003-11-18 Euro-Celtique, S.A. Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols
AU2002364517A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE102005033732B4 (de) 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
EP1785412A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
KR20130122023A (ko) 2007-02-12 2013-11-06 디엠아이 바이오사이언시스 인코포레이티드 트라마돌의 부작용을 감소시키는 방법
NZ579169A (en) * 2007-02-12 2012-05-25 Dmi Biosciences Inc Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction using tramadol and a phosphodiesterase (pde) inhibitor
WO2011110595A1 (de) * 2010-03-10 2011-09-15 Grünenthal GmbH Kristalline salze und/oder cokristalle von o-desmethyltramadol
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
US10781163B2 (en) 2017-09-18 2020-09-22 R L Finechem Private Limited Process for preparation of O-Desmethyltramadol and salts thereof
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534628A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-31 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
AU651247B2 (en) 1991-09-06 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
JPH06122686A (ja) * 1992-10-12 1994-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ラセミ体の光学分割法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534628A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-31 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ENANTIOMERS,RACEOATES AND RESOLUTIONS 1991.1.1 U.UACQUES ET AL. KRIEGER PUBLISHING COMPANY. MALABAR,FLORIDA *

Also Published As

Publication number Publication date
MX9700523A (es) 1997-07-31
HU9700140D0 (en) 1997-03-28
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ES2147341T3 (es) 2000-09-01
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