SK282629B6 - Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu - Google Patents
Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282629B6 SK282629B6 SK67-97A SK6797A SK282629B6 SK 282629 B6 SK282629 B6 SK 282629B6 SK 6797 A SK6797 A SK 6797A SK 282629 B6 SK282629 B6 SK 282629B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tramadol
- base
- demethyltramadol
- enantiomers
- enantiomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Je opísaný spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu, pri ktorom sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, kyselinou L-(+)-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantioméry tramadolu a po uvoľnení bázy sa pomocou diizobutylalumíniumhydridu prevedie na (-)-enantiomér O-demetyltramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa vyrobí (+)-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením z tramadolovej bázy a reakciou s diizobutylalumíniumhydridom, ako i použitie enantiomérov ako prostriedkov na tíšenie bolestí.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka výroby enantiomérov O-demetyltramadolu a jeho použitia na tlmenie bolesti.
Doterajší stav techniky
Opiáty sa používajú už mnoho rokov ako analgetiká na tlmenie bolesti, hoci vyvolávajú rad vedľajších účinkov, napríklad návykovosť a závislosť, depresiu dychu, gastrointestinálny tlmiaci účinok a obstipáciu. Preto sa môžu podávať iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení, ako sú špeciálne nariadenia pre predpisovanie pri podávaní dlhší čas alebo vo vyšších dávkach (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990).
Tramadolhydrochlorid-( 1 RS,2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid má medzi centrálne pôsobiacimi analgetikami zvláštne postavenie, pretože táto účinná látka silne tlmí bolesti bez toho, aby vyvolávala vedľajšie účinky známe pre opiáty (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993). Tramadol je racemát a pozostáva z rovnakého množstva (+) a (-)-enantioméru. In vivo tvorí táto účinná látka metabolit O-demetyltramadol, ktorý sa rovnako vyskytuje ako zmes enantiomérov. Výskumy ukázali, že tak obidva enantioméry tramadolu, ako i obidva enantioméry metabolitov tramadolu sa podieľajú na analgetickom účinku (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 2785 (1992), Arzneim. Forschung 38, 877 (1988)). Výroba 0-demetyltramadolu ako racemátu alebo vo forme enantiomérov je známa z EP 534 628 a WO 93/04675. Týmito spôsobmi, ktoré sa vykonávajú so silnou bázou, ako je hydrid sodný alebo draselný v prítomnosti tiofenolu a dietylénglykolu, je však možné získať O-demetyltramadol iba v neuspokojujúcich výťažkoch. Úlohou vynálezu je preto vyvinúť spôsob, ktorým je možné vyrábať O-demetyltramadol vo vysokých výťažkoch.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že použitím kyseliny L-(+)-vínnej na racemátové štiepenie tramadolu a následným štiepením metyléteru pomocou diizobutylalumíniumhydridu (DIBAH) je možné vyrábať O-demetyltramadol v enantiomémej forme vo vysokých výťažkoch.
Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu, ktorý· sa vyznačuje tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, zrážaním s kyselinou L-(+)-vínnou sa oddelí enantiomér (-)-tramadolu a po uvoľnení bázy pomocou DIBAH prevedie na (-)-enantiomér O-demetyltramadolu a z materského lúhu po zrážaní kyselinou vínnou sa vyrobí (+)-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením tramadolovej bázy a reakciou s DIBAH.
Na spôsob podľa vynálezu je obzvlášť vhodný ako edukt racemický hydrochlorid tramadolu. Tento sa vo vodnom roztoku za prídavku alkalických hydroxidov, výhodne hydroxidu sodného a extrakciou organickým rozpúšťadlom, napríklad dichlórmetánom aJalebo dietyléterom, prevedie na racemický tramadol. Následne sa získaná báza zmieša s kyselinou L-(+)-vínnou výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla, obzvlášť výhodne v prítomnosti alifatického alkoholu s CrC3. Tvoriaci sa tartrát (-)-enantiomérov tramadolu sa oddelí od vytvoreného tartrátu (+)-enantiomérov tramadolu obzvlášť kryštalizáciou a po uvoľnení bázy tramadolu sa za vopred stanovených podmienok prevedie po mocou DIBAH na (-)-enantiomér O-demetyltramadolu. Metyléterové štiepenie s DIBAH sa zvyčajne vykonáva v aromatickom uhľovodíku, napríklad v toluéne pri teplote medzi 60 a 130 °C.
(+)-Enantiomér tramadolu rozpustný v materskom lúhu vo forme tartrátovej soli sa izoluje uvoľnením tramadolovej bázy za uvedených podmienok a následným prevedením pomocou DIBAH za uvedených podmienok na (+)-enantiomér O-demetyltramadolu.
Získané enantioméry O-demetyltramadolu sa môžu izolovať ako bázy alebo ako soli, obzvlášť ako hydrochloridy. Hydrochloridy je možné získať za rovnakých podmienok ako hydrochloridy tramadolu.
Pred reakciou s DIBAH je výhodné previesť bázu uvoľnenú z tartrátu príslušného enantioméru tartrátu na soľ tramadolu inú, ako je tartrát, výhodne na hydrochlorid, a z neho opäť uvoľniť bázu tramadolu za uvedených podmienok.
Premena tramadolovej bázy na hydrochlorid sa môže vykonávať koncentrovanou kyselinou soľnou alebo plynným chlorovodíkom v organickom rozpúšťadle, napríklad acetónu, dioxánu, dietyléteru a/alebo diizopropyléteru, alebo v zmesi trimetylchlórsilán/voda v rozpúšťadle, napríklad 2-butanónu.
Spôsobom podľa vynálezu je možné vyrábať enantioméry O-tramadolu s priaznivými nákladmi, s ohľadom na životné prostredie a vo vysokých výťažkoch. Na racemátové štiepenie tramadolovej soli je potrebná iba jedna enantioméma forma kyseliny vínnej, totiž cenovo priaznivá kyselina L-(+)-vínna. Pomocou kyseliny L-(+)-vínnej sa môžu enantioméry tramadolu získať vo viac ako 85 % výťažku, vzťahujúc na použitý racemát, a s čistotou enantioméru viac ako 98 %. Po uvoľnení tramadolovej bázy sa môžu materské lúhy vrátiť do procesu racemátového štiepenia. Metyléterové štiepenie poskytuje vo viac ako 95 % výťažku enantioméry O-demetyltramadolu.
V EP 534 628 a WO 93/04675 sa opisuje použitie O-demetyltramadolu v kombinácii s kodeínom, oxykodónom, hydrokodónom alebo acetaminofénom na ošetrovanie bolestivých stavov. V súčasnosti bolo objavené, že už O-demetyltramadol sám alebo v kombinácii s tramadolom má vysoké analgetické účinky.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie O-demetyltramadolu ako bázy a/alebo soli vo forme racemátu alebo vo forme jedného enantioméru samotného, alebo v kombinácii s tramadolom ako bázou a/alebo soľou vo forme racemátu alebo vo forme jedného enantioméru ako analgeticky účinnej látky v lieku.
Výhodne sa použije (+)-enantiomér O-demetyltramadolu.
Analgetiká podľa vynálezu obsahujú okrem bázy a/alebo najmenej jednej soli O-demetyltramadolu samotného alebo v kombinácii s bázou tramadolu a/alebo najmenej jednou soľou tramadolu nosné materiály, plnidlá, rozpúšťadlá, riedidlá, farbivá a/alebo spojivá. Výber pomocných látok a použité množstvo je závislé od toho, či sa má liek podávať orálne, intravenózne, spôsobom buccal, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranazálne alebo miestne, napríklad na kožu, sliznice alebo očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabletiek, dražé, kapsúl, granúl, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálne, topické a inhalatívne aplikácie roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky a spreje. Podľa vynálezu sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky s používanými zlúčeninami ako depotu v rozpustenej forme alebo ako náplasť, prípadne za prídavku látok podporujúcich penetráciu kožou. Orálne alebo perkutánne použiteľné formy prípravku môžu tiež uvoľňovať použité zlúčeniny podľa vynálezu s oneskorením.
Množstvá účinnej látky podávanej pacientom kolíšu v závislosti od hmotnosti pacientov, od spôsobu aplikácie, indikácie a stupňa závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 5 až 500 mg/kg najmenej jednej z uvedených zlúčenín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (-)-(1 S,2S)-2-Dimetylaminometyl-1 -(3 -metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid (-1)
1. stupeň: Uvoľnenie racemickej bázy kg (10 mól) (lRS,2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (1) sa suspenduje v 4800 ml vody a pridá sa 1,6 kg roztlčeného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1300 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 7000 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 2000 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 2630 g (99 % teórie) (lR,2RS)-2-dimetylaminomctyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.
2. stupeň: Zrážanie kyselinou L-(+)-vínnou
2630 g (10 mól) bázy z prvého stupňa sa rozpustí v 2400 ml etanolu a pridá sa roztok pozostávajúci z 1500 g (10 mól) kyseliny L-(+)-vínnej a 11 200 ml etanolu. Ku kryštalizácii sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnuté kryštály sa odsajú a premyjú 6400 ml etanolu s teplotou 4 °C. Po vysušení kryštalizátu pri teplote miestnosti vo vákuu 6 MPa sa získa 2050 g (49 %, vzťahujúc na celkové množstvo použitej racemickej bázy) (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol-L-(+)-tartrátu s teplotou topenia 173 - 175 °C (hodnota otáčavosti [a]D RT = = -12,2 (c = 1,01, metanol).
3. stupeň: Uvoľnenie bázy so soľou kyseliny L-(+)-vínnej
2050 g (4,95 mól) (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol-L-(+)-tartrátu zo stupňa 2 sa rozpustí v 4000 ml vody a zmieša sa s 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1000 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 2500 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 500 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1280 (99 % teórie) (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.
4. stupeň: Prevedenie (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (-1)
1280 g (4,86 mól) bázy získanej zo stupňa 3 sa rozpustí v 1612-butanónu a za miešania sa pridá 88 ml (4,9 mól) vody a 621 ml (532 g, 4,9 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5000 ml 2-butanónu s teplotou 4 °C a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu 6 MPa až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1390 g (95 % teórie, vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 3, a 92 %, vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého racemátu zo stupňa 1) hydrochloridu (-1) ako bezfarebné kryštály.
Teplota topenia: 172- 173 °C
Hodnota otáčavosti: [a]D RT = -29,6 (c = 1,00, metanol).
5. stupeň: Prevedenie hydrochloridu (-1) na (-)-(lS,2S)-3-(2-dimetyl-aminometyl-l -hydroxy-cyklohexyl)-fenol, hydrochlorid
Z hydrochloridu (-1) sa pomocou roztoku dichlórmetán/hydroxid sodný za podmienok uvedených v 1. stupni uvoľní báza. Po vysušení roztoku sa oddestiluje vo vákuu dichlórmetán. 208,1 g (0,79 mól) získanej bázy rozpustenej v 360 g toluénu sa za teploty miestnosti prikvapká 1,6 1 20 % roztoku diizobutylalumíniumhydridu (1,58 mól) v toluéne. Následne sa zahrieva 11 hodín pod spätným chladičom a po ochladení na teplotu miestnosti sa vychladí zmesou ľad/kuchynská soľ na asi 0 °C. Potom sa prikvapká 450 ml etanolu tak, aby vnútorná teplota neprestúpila 15 °C. Po skončení pridávania sa mieša ďalších 15 minút a zriedi sa 1 000 ml toluénu. Za chladenia zmesou ľad/kuchynská soľ sa prikvapká 450 ml zmesi etanol/voda (1 : 1) a po skončení prikvapkávania sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Vyzrážaný hydroxid hlinitý sa odsaje a rozmieša sa kvôli dokončeniu extrakcie s 5 objemovými dielmi etylesteru kyseliny octovej pri teplote 60 °C. Po opätovnom odstátí sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným a na rotačnej odparke sa odparia pri teplote 60 °C. Získa sa 193 g (98 % teórie) bázy, pričom báza vykryštalizuje ako pevná látka s teplotou topenia 139 - 142 °C.
Získaný surový produkt sa rozpustí v 1,93 I acetónu a zmieša sa so 65 ml koncentrovanej kyseliny soľnej. Po začatí kryštalizácie sa mieša jednu hodinu za chladenia v ľadovom kúpeli a potom sa odsaje zrazenina. Premyje sa dvakrát acetónom a dietyléterom a následne sa kryštalizát vysuší pri vákuu olejovej pumpy pri teplote 70 °C až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 216,8 g (96 % teórie) bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 247 - 248 °C (rozklad) Hodnota otáčavosti: |a]Ď RT= -35,2 (c = 1,00, metanol).
Príklad 2 (+)-(1 R,2R)-2-Dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid (+1)
1. stupeň: Uvoľnenie bázy z materských lúhov po zrážaní kyselinou L-(+)-vínnou
Etanolické materské lúhy a premývacie fázy zo zrážania kyselinou L-(+)-vínnou (príklad 1, 2. stupeň) sa spoja. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa zvyšok (2080 g) rozpustí v 2500 ml vody a pridá sa 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1000 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 2700 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 700 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1340 g (99 % teórie) (lR,2R)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)- cyklohexanolu ako sirupu.
2. stupeň: Prevedenie (lR,2R)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (+1)
1340 g (5,09 mól) bázy získanej zo stupňa 1 sa rozpustí v 17,5 1 2-butanónu a za miešania sa pridá 105 ml (5,8 mól) vody a 670 ml (573 g, 5,3 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá pri tejto teplote stáť 24 hodín. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5 000 ml 2-butanónu a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu (6 MPa) až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1350 g (88 % teórie, vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 1, a 89 %, vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého racemátu z príkladu 1, stupňa 1) hydrochloridu (+1) ako bezfarebné kryštály.
Teplota topenia: 171 - 172 °C Hodnota otáčavosti: [a]D RT= +29,6 (c = 1,00, metanol).
3. stupeň: Prevedenie hydrochloridu (+1) na (+)-(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenol, hydrochlorid
OH
/Ν-οη3
Vychádzajúc z hydrochloridu (+), získa sa za podmienok uvedených v príklade 1, 5. stupeň (+) enantiomér O-demetyltramadolu ako hydrochlorid v 96 % výťažku. Teplota topenia: 247 - 248 °C (rozklad) Hodnota otáčavosti: [ct]D RT = +35,4 (c = 1,00, metanol).
Farmakologické skúšky
Test analgetického účinku podľa Writhinga na myšiach
Skúška analgetickej účinnosti sa vykonáva indukovaným fenylchinónovým testom podľa Writhinga na myšiach (modifikácia podľa I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959). Použijú sa samčekovia myší NMRI s hmotnosťou 25 - 30 g. Skupiny po 10 zvieratách na dávku substancie dostanú 10 minút po intravenóznej dávke zlúčenín používaných podľa vynálezu 0,3 ml/myš 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen, výroba roztoku za prídavku 5 % etanolu a prechovávanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C) intraperitoneálnej aplikácii. Zvieratá sa jednotlivo umiestnia do pozorovacích klietok a pomocou tlačidlového tlakového čítača sa vyčísli počet pohybov vyvolaných bolesťou (tzv. reakcia Writhing - pretlačenie tela s uvoľnením pozad’ových extrémov) 5-20 minút po podaní fenylchinónu. Z výsledkov reakcie podľa Writhinga v závislosti od dávky a v porovnaní s paralelne vyšetrovanými kontrolnými skupinami ošetrenými iba fenylchinónom sa vypočítajú pomocou regresnej analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV Servicc, Eckental) hodnoty ED50 Writhingovej reakcie s 95 % hodnovernosťou.
Test analgetického účinku podľa Tailflicka na krysách
Analgctická účinnosť zlúčenín používaných podľa vynálezu sa skúma testom tepelným lúčom (Tailflick) na krysách metódou D'Amour a Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 - 79 (1941). Použijú sa naň samičky krýs Sprague Dawlcy s hmotnosťou 120 - 160 g. Zvieratá sa umiestnia jednotlivo do testovacích klietok a základňa chvosta sa vystaví zaostrenému tepelnému lúču elektrickej lampy (Rhema Analgesiemeter pre krysy). Intenzita svetla sa nastaví tak, aby čas od zapnutia lampy až k náhlemu šklbnutiu chvosta (pocit bolesti) neošetrených zvierat bol 3 - 6 sekúnd. Pred podaním zlúčenín používaných podľa vynálezu boli zvieratá testované dvakrát počas 5 minút a vypočíta sa stredná hodnota týchto meraní ako predtestovacia stredná hodnota. Meranie bolestivosti sa vykonáva 20, 40 a 60 minút po intravenóznom podaní. Pri vzostupe prahu bolestivosti sa najdlhší čas expozície obmedzí na 12 sekúnd a vyhodnocuje sa vzostup času latencie na >150 % predtestovacej strednej hodnoty ako analgetický účinok. Na stanovenie závislosti od dávky sa zlúčeniny aplikujú v 3 - 5 logaritmický stúpajúcich dávkach, ktoré vždy pokryjú prahovú a maximálnu účinnú dávku a z počtu analgetických zvierat sa stanovuje metódou podľa Litchfielda a Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99 - 113 (1949) hodnota ED50). Výpočet EDjo sa vykonáva pri maximálnom účinku 20 minút po intravenóznom podaní substancie.
Enantioméry O-demetyltramadolu používané podľa vynálezu vykazujú v teste Writhing na myšiach a v teste Tailflick na krysách vyslovene analgetický účinok. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka: Test analgetického účinku podľa Writhinga na myšiach test Tailflick na krysách
| Zlúčenina | ED5o (mg/kg, intravenózne v teste Writhing) | ED50 (mg/kg, intravenózne v teste Tailflick) |
| (+)-enantiomér O-demetyltramadol hydrochloridu | 0,489 | 1,01 |
| (-)-enantiomér O-demetyltramadol hydrochloridu | 6,60 | >10,0 |
| Na porovnanie: racemický tramadol hydrochlorid | -3,59 | 6,47 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu, vyznačujúci sa tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, zrážaním s kyselinou L-(+)-vinnou sa oddelí enantiomér (-)-tramadolu a po uvoľnení tramadolovej bázy sa pomocou diizobutylalumíniumyhydridu prevedie na (-)-enantiomér O-demetyltramadolu a z materského lúhu po zrážaní kyselinou vínnou sa vyrobí (+)-enantiomér O-demetyltramadolu uvoľnením tramadolovej bázy a reakciou s diizobutylalumíniumhydridom.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije racemický hydrochlorid tramadolu.
- 3. Spôsob podľa jedného alebo obidvoch nárokov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, žesa použije kyselina L-(+)-vínna v prítomnosti organického rozpúšťadla, výhodne v prítomnosti alifatického alkoholu s C,-C5.
- 4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, žesa (-)-enantioméry tramadolu oddelia kryštalizáciou.
- 5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa pred reakciou s diizobutylalumíniumhydridom zodpovedajúci enantiomér tramadolovej bázy prevedie na soľ inú, ako je tartrát, z ktorej sa následne uvoľní báza.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúci enantiomér tramadolovej bázy prevedie na hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19601744A DE19601744C2 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6797A3 SK6797A3 (en) | 1997-08-06 |
| SK282629B6 true SK282629B6 (sk) | 2002-10-08 |
Family
ID=7783111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK67-97A SK282629B6 (sk) | 1996-01-19 | 1997-01-17 | Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728885A (sk) |
| EP (1) | EP0786450B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09216857A (sk) |
| KR (1) | KR100507396B1 (sk) |
| CN (1) | CN1073085C (sk) |
| AR (1) | AR005390A1 (sk) |
| AT (1) | ATE191454T1 (sk) |
| AU (1) | AU705195B2 (sk) |
| BR (1) | BR9700079A (sk) |
| CA (1) | CA2195372C (sk) |
| CO (1) | CO4520186A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ292427B6 (sk) |
| DE (2) | DE19601744C2 (sk) |
| DK (1) | DK0786450T3 (sk) |
| ES (1) | ES2147341T3 (sk) |
| GR (1) | GR3033390T3 (sk) |
| HK (1) | HK1004810A1 (sk) |
| HU (1) | HU223661B1 (sk) |
| IL (1) | IL120029A (sk) |
| IN (1) | IN181540B (sk) |
| MY (1) | MY116593A (sk) |
| NO (1) | NO306943B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ299998A (sk) |
| PE (1) | PE29998A1 (sk) |
| PL (1) | PL187373B1 (sk) |
| PT (1) | PT786450E (sk) |
| RU (1) | RU2185371C2 (sk) |
| SI (1) | SI0786450T1 (sk) |
| SK (1) | SK282629B6 (sk) |
| UA (1) | UA45342C2 (sk) |
| UY (1) | UY24438A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA97367B (sk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19712398A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel |
| PE20010623A1 (es) | 1999-10-05 | 2001-07-07 | Gruenenthal Chemie | Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria |
| WO2001034125A2 (en) * | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Darwin Discovery Limited | Therapeutic use and formulation of (-)-tramadol |
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| DE10108123A1 (de) * | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination |
| US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
| DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| WO2002074241A2 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Dmi Biosciences Inc. | Method of delaying ejaculation |
| US6649783B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| AU2002364517A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| DE102005033732B4 (de) | 2005-05-27 | 2014-02-13 | Grünenthal GmbH | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane |
| EP1785412A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-16 | IPCA Laboratories Limited | Tramadol recovery process |
| KR20130122023A (ko) | 2007-02-12 | 2013-11-06 | 디엠아이 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 트라마돌의 부작용을 감소시키는 방법 |
| NZ579169A (en) * | 2007-02-12 | 2012-05-25 | Dmi Biosciences Inc | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction using tramadol and a phosphodiesterase (pde) inhibitor |
| WO2011110595A1 (de) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Grünenthal GmbH | Kristalline salze und/oder cokristalle von o-desmethyltramadol |
| EP2383255A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-02 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
| US10781163B2 (en) | 2017-09-18 | 2020-09-22 | R L Finechem Private Limited | Process for preparation of O-Desmethyltramadol and salts thereof |
| US11000488B2 (en) | 2019-03-22 | 2021-05-11 | Syntrix Biosystems Inc. | Treating pain using desmetramadol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| DE69215316T2 (de) * | 1991-09-06 | 1997-03-20 | Mcneilab Inc | Zusammensetzungen, die Tramadol und irgendein Kodein, Oxykoden oder Hydrokoden enthalten, und deren Verwendung |
| AU651247B2 (en) | 1991-09-06 | 1994-07-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
| JPH06122686A (ja) * | 1992-10-12 | 1994-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ラセミ体の光学分割法 |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19601744A patent/DE19601744C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 PE PE1996000931A patent/PE29998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-21 EP EP96120727A patent/EP0786450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 AT AT96120727T patent/ATE191454T1/de active
- 1996-12-21 SI SI9630187T patent/SI0786450T1/xx unknown
- 1996-12-21 ES ES96120727T patent/ES2147341T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 DK DK96120727T patent/DK0786450T3/da active
- 1996-12-21 PT PT96120727T patent/PT786450E/pt unknown
- 1996-12-21 DE DE59604885T patent/DE59604885D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 NZ NZ299998A patent/NZ299998A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 CO CO96068522A patent/CO4520186A1/es unknown
- 1996-12-30 MY MYPI96005545A patent/MY116593A/en unknown
-
1997
- 1997-01-07 AR ARP970100068A patent/AR005390A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-09 IN IN46CA1997 patent/IN181540B/en unknown
- 1997-01-10 BR BR9700079A patent/BR9700079A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-10 UY UY24438A patent/UY24438A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 ZA ZA97367A patent/ZA97367B/xx unknown
- 1997-01-16 HU HU9700140A patent/HU223661B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 SK SK67-97A patent/SK282629B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 AU AU12216/97A patent/AU705195B2/en not_active Ceased
- 1997-01-17 CZ CZ1997157A patent/CZ292427B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CA CA002195372A patent/CA2195372C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 JP JP9006904A patent/JPH09216857A/ja not_active Ceased
- 1997-01-17 RU RU97100984/04A patent/RU2185371C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 NO NO970212A patent/NO306943B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 IL IL12002997A patent/IL120029A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 PL PL97318002A patent/PL187373B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 KR KR1019970001204A patent/KR100507396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CN CN97102072A patent/CN1073085C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 UA UA97010174A patent/UA45342C2/uk unknown
- 1997-01-17 US US08/784,078 patent/US5728885A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-08 HK HK98103999A patent/HK1004810A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-09 GR GR20000401077T patent/GR3033390T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282629B6 (sk) | Spôsob výroby enantiomérov O-demetyltramadolu | |
| EP0052492B1 (en) | 3-aryloxy-3-phenylpropylamines | |
| JP3982853B2 (ja) | 医薬有効物質としての６− ジメチルアミノメチル− １− フエニル− シクロヘキサン化合物 | |
| EP0799819B1 (de) | 1-Dimethylaminomethyl-2-phenyl-cycloalk-2-enverbindungen mit analgetischer Wirkung | |
| AU711750B2 (en) | A method of separating the racemate of tramadol | |
| US4970232A (en) | Aryloxyphenylpropylamines and their preparation and use | |
| EP1322593B1 (de) | O-substituierte 6-methyl-tramadol-derivate | |
| US20090209617A1 (en) | Duloxetine salts | |
| CZ20022337A3 (cs) | Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití | |
| US20160083334A1 (en) | Process for the preparation of arformoterol or salt thereof | |
| US7064236B2 (en) | Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds | |
| MXPA97000523A (en) | Procedure for the preparation of enantiomerosde o-demetiltrama |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140117 |