KR20080029967A

KR20080029967A - 항종양 활성을 갖는 인돌 유도체

Info

Publication number: KR20080029967A
Application number: KR1020077029390A
Authority: KR
Inventors: 클라우디오 피사노; 지안프랑코 바티스투찌; 마르조 마리아 디; 기우세페 기아니니; 마우로 마르지; 로레다나 베시; 프랑코 주니노
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-05-31
Publication date: 2008-04-03
Also published as: BRPI0612542A2; EA200702672A1; EA013542B1; CA2607337A1; CN101193861A; AR053891A1; US20080207729A1; EP1891007A1; AU2006256771A1; JP2008542428A; MX2007015274A; US8053460B2; WO2006131484A1; TW200716545A

Abstract

항종양 및 약제감수성 활성을 갖는 화학식 (I+A)의 인돌 유도체가 기술된다. 상기에 언급된 화합물을 포함하는, 종양의 치료를 위한 약학 조성물이 또한 기술된다.

항종양, 약제감수성 활성, 인돌 유도체

Description

항종양 활성을 갖는 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES HAVING ANTITUMOR ACTIVITY}

본 발명은 항종양 활성을 갖는 인돌 유도체 뿐만 아니라 종양의 치료를 위한, 상기에 언급된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

종양의 치료는 현재 외과적 시술, 방사선 치료 및 화학요법에 의해 이루어지고 있다. 이중 화학요법의 단점은 주로 보통 암세포에만 국한되지 않는, 세포독성 약물의 독성과, 상기 요법의 장기간 효과를 감소시키는, 가장 광범위하게 사용되는 일부 약물에 대한 암세포의 후천적 내성에 기인한다.

수술에 의한 원발성 종양의 제거는 항상 적용가능한 것이 아니고 어떤 경우에는 예를 들면 유방암 또는 흑색종과 같이 가장 전이가 잘되는 종양이 다른 표적 기관으로 침투하는 것을 막지 못한다.

전이 종양의 치료가 환자의 완벽한 치유를 달성할 수 있을 것 같지 않음이 명백해졌고; 따라서, 세포독성 약물을 이용한 치료는 현재 치유를 목적으로 하는 방법이라기 보다는 통증을 완화하고 생명을 연장하기 위한 방법으로 생각된다. 상 기 질환의 진행 제어를 목표로 하면서, 낮은 독성을 갖는 약물을 이용한 만성 치료가 보다 바람직하다.

지난 10년간 암 치료약물의 개발은 통상적인 세포독성 화학요법제에서 종양 성장 정지의 공통 목표를 향한 보다 기작-기반 표적화된 방법으로 옮겨가고 있다. 염색질 연구에 있어서의 빠른 진보 및 개체신생 제어의 이해는 암의 중재를 위한 많은 가능한 표적들을 제공하고 있다.

히스톤 디아세틸라제(Histone deacetylases, HDACs)는 종양 세포에서 성장 및 전사 제어, 및 아폽토시스를 야기하는 소분자를 이용한 HDAC 활성의 억제에 폭넓게 관여하고 있다. 히스톤 디아세틸라제 억제제는 현재 배양액 및 종양이 있는 동물에서 다양한 형질전환 세포들의 성장 정지, 분화, 또는 아폽토시스 세포 사멸의 강력한 유도인자로 알려져 있다 (Marks, P.A., Current Opinions in Oncology 2001, Nov. 13 (6): 477-83; Marks, P., Nat . Rev . Cancer 2001 Dec.1 (3): 194-202).

한편, 앞서 예견된 바와 같이, 종양학 요법의 다른 매우 중요하고 명백하게 인식되는 측면은 처리된 종양 세포에 의해 사용된 약물에 대한 내성의 발현이다. 약물에 대한 내성을 발현하는 세포는 이들이 화학적으로 연관되어 있지 않고 혹은 다른 작용 기작으로 작용한다고 하더라도 많은 다른 항종양 약물들의 효과에 대해서도 종종 내성을 나타낼 수 있다 (Annu . Rev . Med 1991, 42: 277-286; Drugs of the Future 1997, 22: 653- 660).

예를 들면, 부신 피질, 결장, 신장 및 공장의 종양, 및 간 암종과 같은 많은 종양들은 항종양 약물을 이용한 치료의 매우 초기부터 바로 약물 내성을 명백히 나타낸다 (Barrows, L. R. Antineoplastic and Immunoactive Drugs 1995, 75; 1236-1262).

다른 경우에, 종양 세포는 항생제에 대한 세균 내성과 유사한 방식으로 내성을 획득한다. 이러한 유형의 내성은 유전적 또는 개체신생적 변화를 갖는데; 이러한 변화는 항종양 제제가 존재하는 환경 내에서 딸세포가 증식하는 것을 허용한다.

내성의 원인이 무엇이든지, 이는 장기적으로는 항신생물제 처리의 무력화를 야기한다.

특허 출원 WO99/00381은 항전이 활성을 갖는 비스-인돌 유도체를 기술한다.

본 출원과 동일한 출원인에 의해 출원된, 특허 출원 WO02/36561은 항종양 제제로 유용한 비스-헤테로고리 화합물을 기술한다.

결론적으로, 종양학 분야에는 항종양 및/또는 화학감수성 활성을 갖는 신규한 화합물, 즉 약제-내성 종양에 대해 활성이고/이거나 상기에 언급된 약제 내성의 조건들의 발현으로 인해 무력화된 종양에 대해 공지된 항종양 약물을 활성화시킬 수 있는 화합물에 대해 절실하게 인식되는 요구가 있다.

본 발명자들은 한 종류의 인돌 유도체가 이러한 항종양, 항전이 및 화학감수성 활성에 필수적인 요건을 지니고 있음을 발견하였다.

본 발명의 화합물은 NB4 전골수구성 백혈병 세포의 증식을 억제하는데 특허 출원 WO02/36561에 기술된 동종 화합물보다 더욱 강력한 것으로 나타났다 (항목 실시예에서 표 1 및 표 2에 나타낸 결과 참조). 이러한 놀라운 항-증식 결과는 이 신규한 종류의 화합물에 대해서 현재 사용되는 치료요법에 대해 내성을 나타내는 암 환자의 치료를 위한 항암 가능성을 나타내는 것이다.

따라서 본 발명의 주된 목적은 항종양, 항전이 및 화학감수성 제제로 유용한 제제는, 하기 화학식 (I)의 인돈 화합물이다.

(I)

상기에서

A₁은 H 또는 A이고, 여기서 R, R' 및 R₁은 인돌 고리 모두에 대해 동일하고;

X는 OH로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (알킬렌 또는 알키닐렌), 선형 또는 분지상의 (C₂-C₁₀) 알킬렌, 또는 (C₆-C₁₂) 아릴, N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 (C₃-C₁₀) 헤테로아릴이고, 여기서 상기 사이클릭 고리에 적어도 하나의 -CH-가 C-할로겐 또는 C-(C₁-C₃) 알킬로 선택적으로 치환되고;

Q = SH, COCONR₂R₃, COCF₃, 또는

상기에서,

G는 H 또는 글리코실이고;

R₂, R₃은 같거나 다르고 H 또는 (C₁-C₄) 알킬이고;

R₁은 H, (C₁-C₄) 알킬, (C₆-C₁₂) 아릴, (C₆-C₁₂) 아릴-(C₁-C₄) 알킬렌, (C₁-C₄) 알카노일 및 (C₁-C₄)-알킬-(C₆-C₁₀)-아릴렌(arylene)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R 및 R'은 같거나 다르고, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택됨:

■ H;

■ 포화되거나 불포화되고, 선형 또는 분지상의 (C₁-C₁₀) 알킬, (C₃-C₁₀) 헤테로아릴 또는 (C₃-C₁₀) 헤테로사이클일-(C₁-C₄) 알킬렌으로 선택적으로 치환되고, 여기서 헤테로사이클이 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 또는 -NR₅R₆ 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 R₅, R₆은 같거나 다르고 H, 선형 또는 분지상의 (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄)-알카노일이고;

■ OR₄, 여기서 R₄ = H, (C₁-C₄) 알킬, 메실, 토실, (C₁-C₄) 알카노일, 글리코실;

■ 할로겐, 아자이드, 나이트로, 나이트릴 및 NR₅R₆.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라, 상호변이성질체, 기하 이성질체, 에난티오머로서 광학적으로 활성 형태, 부분입체이성질체 및 라세메이트 형태를 포함한다. 화학식 (I)의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산염(sulfate) 또는 중황산염(bisulfate), 인산염(phosphate) 또는 수소인산염(hydrogen phosphate), 아세트산염(acetate), 벤조산염(benzoate), 석신산염(succinate), 푸마레이트(fumarate), 말리에이트(maleate), 유산염(lactate), 구연산염(citrate), 주석산염(tartrate), 글루콘산염(gluconate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 및 파라-톨루엔설폰산염(para-toluenesulfonate)과 같은 약학적으로 허용가능한 염으로 형성된 산 부가염이다.

본 발명의 구성 내에서, 상기 선형 또는 분지상의 (C₁-C₄) 알킬 기의 예시로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과, 예를 들면 아이소프로필, 아이소부틸, 및 터-부틸(ter-butyl)과 같은 이들의 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.

상기 용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지상의 사슬 이가 탄화수소 라디칼로서 언급된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "알킬렌"의 예시로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일 및 기타 등등을 포함한다.

(C₆-C₁₂) 아릴 또는 (C₆-C₁₂) 아릴-(C₁-C₄) 알킬 기의 예시로는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 벤질, 2-페닐에틸 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-안트라세닐프로필, 1 -안트라세닐프로필, 나프틸메틸, 2-나프틸에틸, 1-나프틸에틸, 3-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 1-나프틸프로필이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "(C₃-C₆) 헤테로사이클로" 또는 용어 "(C₃-C₆) 헤테로사이클일"은 S, O, 또는 N으로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 치환을 포함하고 0 내지 5 정도의 불포화도를 갖는 1가 3-원 내지 6-원 비-방향족 고리를 말한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릭"의 예시는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 테트라하이드로퓨릴(tetrahydrofuryl), 피라닐(pyranyl), 1,4-다이옥사닐(1,4-dioxanyl), 1,3-다이옥사닐, 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 및 기타 등등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C₃-C₆) 헤테로사이클일렌"은 S, O, 또는 N으로부터 개별적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 0 내지 5 정도의 불포화도를 갖는 2가 3-원 내지 6-원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 말한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클일렌"의 예시로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 테트라하이드로퓨란-2,5-다이일, 피란-2,4-다이일, 1,4-다이옥산-2,3-다이일(1,4-dioxane-2,3-diyl), 1,3-다이옥산-2,4-다이일, 피페리딘-2,4-다이일, 피페리딘-1,4-다이일, 피롤리딘-1,3-다이일, 및 기타 등등을 포함한다.

할로겐이 의미하는 것은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이다.

글리코실 잔기의 예시는 6-D-갈락토실 및 6-D-글로코실이다.

발명의 개별적으로 바람직한 실시형태에 따라서, X는 포화되거나 불포화된 (알케닐렌 또는 알키닐렌), 선형의 (C₂-C₁₀) 알킬렌이고;

A₁은 A이고;

G, R₁, R₂ 및 R₃은 H이고;

그리고 R 및 R'은 같거나 다르고, H, 선형의 (C₁-C₁₀) 알킬로, N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 (C₃-C₁₂) 헤테로아릴, 또는 -NR₅R₆ 기 또는 OR₄로 선택적으로 치환되고, 여기서 R₄는 (C₁-C₄) 알킬이다.

하기는 본 발명의 가장 바람직한 화합물의 일부이다:

3-{4-[비스-(1H-인돌-3-일)-메틸]-페닐}-N-하이드록시-아크릴아마이드 (ST2887),

5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산 하이드록시아마이드 (ST2743),

6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산 하이드록시아마이드 (ST2754),

7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드 (ST2741),

7,7-비스-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드 (ST3052),

7,7-비스-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드 (ST3044),

7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드 (ST3126),

7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드 (ST3043),

8,8-비스-(1H-인돌-3-일)-옥타노산 하이드록시아마이드 (ST2889),

N-하이드록시-4,4-비스-(1H-인돌-3-일)-부티르아마이드(butyramide) (ST2408),

N-하이드록시-6-(1H-인돌-3-일)-헥산아마이드 (ST2995),

7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드 (ST3307),

7-(1H-인돌-3-일)-7-(1H-인돌-2-일)-헵타노산 하이드록시아마이드 (ST3292), 및

7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 (ST3127).

("실시예"로 표제가 붙은 항목에서 보고된) 얻어진 실험 결과는 화학식 (I)의 화합물이, 단독으로 및 다른 공지된 항종양 약물과 병용하는 경우 모두에서, 종양의 치료를 위해 유용한 제제임을 나타낸다.

본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 일반 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 의학 분야에서 이들의 용도이다. 본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물과 적어도 약학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이다.

본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 일반 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 이의 제조방법이다. 본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 종양 병리의 치료를 위한, 활성 성분으로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 종양은 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨 병으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은 종양 병리의 치료를 위한, 활성 성분으로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 종양은 그의 치료를 위해 이전에 사용된 항생제에 대해 약물 내성을 나타내고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 약물 내성 종양에 대해 약제감수성 효과를 나타낸다.

본 명세서에 기재된 발명의 다른 목적은, 하나 이상의 공지된 항종양 제제와 병용하는, 활성 성분으로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 항종양 화합물이 알킬화제, 국소이성화제 억제제, 항튜불린 제제, 중격 화합물, 항 대사물, 빈카 알칼로이드와 같은 중성 생성물, 에피포도필로톡신, 항생제, 효소, 탁산, 및 세포분화 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 세포분화 화합물 제제 중에서, 바람직한 것은 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)이다.

본 발명의 다른 목적은, 앞서 설명한 바와 같이, 적합한 첨가제(들) 및/또는 희석제(들)과 함께 화학식 (I)의 화합물을 혼합하는 것을 포함하는 상기 약학적 조성물을 제조하는 방법이다.

본 명세서에 기술된 발명의 또 다른 목적은 종양 병리의 치료용 약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.

본 명세서에 기술된 발명의 또 다른 목적은 종양 병리학의 치료용 약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도로서, 상기 종양은 이의 치료를 위해 사용된 이전의 항종양 약물에 대해 내성을 나타내고 상기 화학식 (I)의 화합물은 상기 약물-내성 종양에 대해 약제감수성 효과를 발휘한다.

본 명세서에 기술된 발명의 또 다른 목적은, 하나 이상의 공지된 항종양 제제와 병용하는, 종양 병리의 치료용 약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.

본 명세서에 기술된 발명의 또 다른 목적은 급성 전골수구성 백혈병의 치료용 약품의 제조를 위한 올-트랜스 레티노산과 병용하는 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.

본 발명의 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 종양 병리를 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법이다.

"치료학적 유효량"은 치료 대상에게서 의학적으로 바람직한 결과를 달성하는데 효과적인 양이다. 약학 조성물은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 동물에 투여하기에 적합한 생물학적으로 합당한 매개체 (예를 들면, 생리 식염수)를 포함하고 약학적으로 사용될 수 있는 활성 화합물의 조제약 내로의 가공을 용이하게 해주는 보조제 (예컨대, 부형제, 안정화제 또는 희석제)를 선택적으로 포함한다.

약학 조성물은 투여 방식의 요구를 충족시키기 위한 임의의 허용가능한 방법으로 제형화될 것이다. 투여의 특별한 방식을 허가하기 위한 다른 기술 및 모델과 함께, 생체물질 및 약물 전달을 위한 기타 중합체의 사용이 문헌에 기술되어 있다.

혈액-뇌 장벽의 투과를 향상시키기 위한 본 발명의 화합물의 변형이 또한 유용하다.

투여의 임의의 허용된 방식은 당업계의 숙련자들에 의해 사용되고 결정될 수 있다. 예를 들면, 투여는 피하, 정맥내, 진피내, 근육내, 복막내, 비강내, 종피, 경구, 또는 볼쪽 경로와 같은 다양한 비경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.

비경구 투여는 일시 주사에 의해 또는 시간을 두고 순차적 관류에 의해 이루어질 수 있다. 비경구 투여를 위한 조제약은 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 유탁액을 포함하는데, 이들은 당업계에 공지된 보조제 또는 첨가제를 포함할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 적합한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친지질성 용매 또는 매개체는 지방유, 예를 들면, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸올레이트 또는 트라이글리세라이드를 포함한다.

상기 현탁액의 점도를 증가시키는 성분을 포함할 수 있는 수성 주사 현탁액은, 예를 들면 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨, 및/또는 덱스트란(dextran)을 포함한다. 선택적으로, 상기 현탁액은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.

약학 조성물은 주사에 의한 투여에 적합한 용액을 포함하고, 첨가제와 함께 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 20 내지 75%의 활성 화합물을 포함한다. 직장으로 투여될 수 있는 조성물은 좌약을 포함한다.

투여된 용량은 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류, 만약 있다면, 치료 빈도, 및 목적하는 효과의 특성에 따라 좌우될 것으로 이해된다. 투여량은 당업계의 숙련자에 의해 이해되고 결정가능한 바와 같이, 개별적인 환자에게 맞추어 질 것이다. 각각의 치료를 위해 요구되는 총 투여량은 다중 용량으로 또는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 또는 그 상태에 처방되거나, 또는 그 상태의 다른 증상에 처방된, 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 일반적으로 활성 성분의 일일 투여량은 체중의 킬로그램 당 0.01 내지 100 밀리그램을 포함한다.

본 발명의 화합물은 생리 식염수와 같은 약학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 정맥내로 환자에게 투여될 수 있다.

펩타이드의 세포내 전달을 위한 표준 방법, 예컨대 리포좀을 통한 전달이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업계의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 제형은 정맥내, 피하, 근육내, 및 복막내와 같이 비경구 투여에 유용하다.

의학 분야에 잘 알려진 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 체적, 체표면적, 투여되는 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 평소 건강상태, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 많은 인자들에 따라 좌우된다.

본 명세서에 인용된 모든 참고문헌들은 인용된 문헌들 내에 기재된 모든 데이터, 표, 도면, 및 본문을 포함하여, 그 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다.

추가로, 본 명세서에 인용된 참고문헌 내에 인용된 참고문헌의 전체 내용도 또한 그 전체가 참고문헌으로 도입된다. 공지된 방법 단계, 통상적인 방법 단계, 공지된 방법 또는 통상적인 방법에 대한 참조가 어떠한 방식으로도 본 발명의 임의의 측면, 기술 또는 실시형태가 관련 선행 기술에 기재되고, 교시되거나 제시되는 것에 대한 승인은 아니다.

일단 본 출원에 기술된 방법 및 물질의 특성을 이해한다면, 추가적인 단계의 필요성 및 종류는 발명의 근본적인 설명 및 일부 적용을 기술하는 비-제한적인 이후의 도면 및 실시예 뿐만 아니라, 선행 기술을 검토함으로써 용이하게 추론될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 과정을 이용하여 이용가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매, 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응제 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 과정에 의해 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.

A가 A₁인, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 알데하이드 또는 아세탈의 존재 하에 출발 인돌 유도체를 이량화시키는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 하기의 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다.

일반 반응식 1

[Q = CONHOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH(2-아미노-페닐)의 경우]

Y = CHO; CH(OR'')₂

Z = OH; 0-벤질; 2-아미노페닐

및 R"는 C₁-C₄ 알킬

단계 1의 일반적인 과정 :

단계 1은 유기, 극성 또는 비-극성, 양성자성 또는 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물, 즉 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 다이메틸폼아마이드, 물, 아세트산 중에서 수행된다. 시약 B는 유리 알데하이드 또는 아세탈로서 반응하고 상기 반응은 유기, 무기, 또는 루이스 산, 즉 HCl (Herbert R 등, J Chem Soc, 1969, 1505), 트라이플루오로아세트산 [Tominaga Y 등, Heterocycles, 2001, 55 (8), 1447-1450], 아세트산 (Wang QM 등, Synlett, 1995, 12, 1267-1268), 디스프로슘 트라이플레이트(dysprosium triflate)[Chen D 등, Tetrahedron Lett, 1996, 37 (26), 4467-4470], 리튬 퍼클로레이트 [Yadav JS 등, Synthesis, 2001, (5), 783-787]에 의해 촉진된다. -10℃ 내지 150℃의 온도가 사용된다. 화합물 C는 섬광 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

단계 2의 일반적인 과정 :

단계 2는 보통 NaOH, LiOH와 같은 무기 염을 사용하여, 메탄올, 에탄올과 같은 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 수행된다. 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 HCl 1N으로 산성화시키고 화합물 D를 유기 용매, 즉 다이클로로메탄, 에틸아세테이트로 추출하여 정제한다.

단계 3의 일반적인 과정 :

단계 3은 유기, 극성 또는 비-극성, 양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물, 즉 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 중에서 수행된다. DCC, EDC, HOBt, HATU, PyBOP와 같은 서로 다른 축합 및/또는 활성화 제제가 사용될 수 있고 [Lloyd-Williams P., Albericio F. 및 Giralt E., Chemical Approaches to the synthesis of peptides and proteins, (1997) 및 refs] 상기 반응은 N-메틸몰포린, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, DBU와 같은 유기 염을 사용하여 촉진된다 [Sandanayaka VP 등, Tetrahedron Lett, 2001, 42 (28), 4605-4607. Bailen MA 등, Tetrahedron Lett, 2001, 42 (30), 5013-5016]. -10℃ 내지 100℃의 온도가 사용된다. 화합물 F는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 또는 역상 고성능 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해 정제된다.

단계 4의 일반적인 과정 :

만약 중간체 F의 Z가 O-벤질 기라면, 상기 반응은 15 psi 내지 60 psi의 수소 압력, 및 Pd/C 10%, Pd/BaSO₄ 5 또는 10%와 같은 다른 촉매제를 사용하여, 유기 용매, 즉 메탄올 중에서 수행된다 [Nikam SS 등, Tetrahedron Lett, 1995, 36 (2), 197-200]. 최종 산물 G가 용매 증발 및 최종적으로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 또는 고-성능 역상 크로마토그래피에 의해 정제된다.

Q가 -SH이면, 하기 반응식 II가 수반될 것이다.

반응식 II

[Q = -SH인 경우]

상기 반응식 II에 따르면, 단계 1의 출발 화합물 (반응식 I의 화합물 C에 해당)은 NaBH₄로 처리된다.

단계 2a에 따르면, 단계 1을 통해 수득된 화합물은 로에손 시약 (Lawesson's 시약)과 반응한다 [Rajagopalan, S. 등, Synth . Comm . 1997, 27 (1), 187-194 참고]. 단계 2b에 따르면, 단계 1을 통해 수득된 화합물은 CH₃COSH, DEAD, TPP와 반응한다 [Wisniewski, K. 등, Bioorg . Med . Chem . Lett., 1999 (9), 2801-2804 참고]. 단계 3에서, 단계 2a 또는 2b를 통해 수득된 화합물은 NaOH로 처리되어 화학식 I의 대응 화합물을 제공한다.

Q가 -COCF₃이면, 하기 반응식 III이 수반될 것이다.

반응식 III

상기에서 W = A 또는 Y이고 R" = C₁-C₄ 알킬이다.

상기 반응식 III에 따르면, 단계 1a의 출발 화합물은 (CH₃)₃SiCF₃ 및 NBu₄F로 처리된다 [Wiedemann, J. 등, Angew . Chem . Int . Ed ., 1998, 37 (6), 820-821 참고]. 만약 단계 1b가 수행된다면, 출발 화합물은 ClCOCOCl 또는 SOCI₂; TFAA, 피리딘 [Boivin, J. 등, Tetrahedron 1995, 51 (9), 2573-2584, 또는 Frey, R.R. 등, Bioorg. Med . Chem . Lett., 2002 (12), 3443-3447 참고]으로 처리된다.

단계 2는 반응식 I의 단계 1에서와 같이 수행된다. [Q = CONHOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH(2-아미노-페닐)인 경우]

Q가 -COCONR₂R₃이면, 하기 반응식 IV가 수반될 것이다.

반응식 IV

상기에서 R"은 C₁-C₄ 알킬이다.

상기 반응식 IV에 따르면, 단계 1의 출발 물질은 LiHMDS 및 데이비스 옥사지리딘(Davis' oxaziridine)으로 처리된다.

단계 2에 따르면 단계 1을 통해 수득된 화합물은 R₂R₃NH와 반응한다.

단계 3에 따르면, 단계 2를 통해 수득된 화합물은 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodonane)과 반응한다 [Wada, CK. 등, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2003 (13), 3331-3335].

단계 4는 일반 반응식 I의 단계 1에서와 같이 수행된다 [Q = CONHOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH(2-아미노-페닐)인 경우].

하기 실시예는 그의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더욱 설명한다.

실시예

실시예 1:

7,7- 비스 -(1H-인돌-3-일)- 헵타노산 하이드록시아마이드 ( ST2741 )의 제조

단계 1. MeOH/H₂O (7.5 mL/2.5 mL) 중의 B (7-옥소-헵타노산 에틸 에스테르, 274.5 mg, 1.59 mmol), A (1H-인돌, 373.3 mg, 3.18 mmol) 및 디스프로슘 트라이플레이트 (dysprosium triflate, 1.45 g, 2.38 mmol)의 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 그 후에 상기 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (DCM)으로 희석하였고 H₂O로 3회 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트의 구배 용리을 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.4의 C [7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르, y = 65%]를 수득하였다.

단계 2. THF: MeOH: H₂O 3:3:1 (3.8 mL) 중의 중간체 C [7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르, 380 mg, 0.98 mmol]의 용액에 고형 NaOH (235 mg, 5.88 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1N HCl로 산성화시킨 후 (pH~1) DCM으로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 3회 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 증발시켜 0.33 g의 D [7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산, ST 3127, y = 93%]를 수득하였다.

단계 3. DCM (1 mL) 중의 중간체 D [7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산, 140 mg, 0.388 mmol] 및 PyBOP (259.5 mg, 0.465 mmol)의 용액에 NMM (0.213 mL, 1.94 mmol) 및 E (O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드, 74.3 mg, 0.465 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 H₂O로 3회 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 용출 시스템으로 헥산/에틸 아세테이트 7:3을 이용하여 실리카 겔 상에서 분취 TLC에 의해 정제하여 0.12 g의 F [7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드, y = 70%]를 수득하였다.

단계 4. 활성 탄소 상의 팔라듐 (10%, cat.)을 MeOH (4 mL) 중의 중간체 F [7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드, 79 mg, 0,170 mmol]의 용액에 첨가하였다. 수소 분위기 (15 psi) 하에서 6시간 동안의 교반 후에 반응 혼합물을 여과하고 그 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 분취 역상 크로마토그래피 (컬럼 리크로소브 (Lichrosorb) RP-18, 7 μm, 용리액: CH₃CN/H₂O 1:1, 유량 = 10 mL/분)로 정제하여 50.0 mg의 G [7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드, ST 2741, y = 78%]를 수득하였다.

실시예 2:

5,5- 비스 -(1H-인돌-3-일)- 펜타노산 하이드록시아마이드 ( ST2743 )의 제조

단계 1. MeOH/H₂O (6 mL/4 mL) 중의 A (1H-인돌, 1.12 g, 9.75 mmol), B [5,5-다이메톡시-펜타노산 메틸 에스테르; 521.3 mg, 2.96 mmol] 및 디스프로슘 트라이플레이트 (2.64 g, 4.33 mmol)의 용액을 실시예 1 (6O℃)에서와 같이 반응시켜 0.74 g의 C [5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산 메틸 에스테르, y = 72%]를 수득하였다.

단계 2. MeOH/DCM (3 mL/1 mL) 중의 매개체 C [5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산 메틸 에스테르, 495 mg, 1.43 mmol] 및 고형 NaOH (457 mg, 11.4 mmol)를 실시예 1에서와 같이 반응시켜 0.45 g의 D [5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산, y = 95%]를 수득하였다.

단계 3. DCM (4 mL) 중의 중간체 D [5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산, 202 mg, 0.608 mmol], PyBOP (406.2 mg, 0.73 mmol), NMM (0.33 mL, 3.04 mmol) 및 E (O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드, 116.5 mg, 0.73 mmol)의 용액을 실시예 1과 동일한 조건으로 반응시켜 0.16 g의 F [5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산 벤질옥시-아마이드, y = 60%]를 수득하였다.

단계 4. 중간체 F [5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산 벤질옥시-아마이드, 132 mg, 0,30 mmol]의 용액을 실시예 1에서와 같이 수행하여 0.10 g의 G [5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산 하이드록시아마이드, ST 2743, y = 97%]를 수득하였다.

실시예 3:

6,6- 비스 -(1H-인돌-3-일)- 헥사노산 하이드록시아마이드 ( ST2754 )의 제조

ST2754를 실시예 1에 기술된 바와 같이 합성하였다.

단계 1. MeOH/H₂O (13 mL/8 mL) 중의 A (1H-인돌, 740 mg, 6.32 mmol), B [6-옥소-헥사노산 에틸 에스테르; 500 mg, 3.16 mmol] 및 디스프로슘 트라이플레이트 (2.89 g, 4.74 mmol)의 용액을 실시예 1 (65℃)에서와 같이 반응시켜 0.60 g의 C [6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산 에틸 에스테르, y = 50%]를 수득하였다.

단계 2. MeOH/DCM (4 mL/0.5 mL) 중의 중간체 C [6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산 에틸 에스테르], 300 mg, 0.80 mmol] 및 고형 NaOH (400 mg, 9.6 mmol)를 실시예 1에서와 같이 반응시켜 0.27 g의 D [6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산, y = 97%]를 수득하였다.

단계 3. DCM (3 mL) 중의 중간체 D [6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산, 232 mg, 0.69 mmol], PyBOP (422.2 mg, 0.76 mmol), NMM (0.38 mL, 3.45 mmol) 및 E (O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드, 121.1 mg, 0.76 mmol)의 용액을 실시예 1과 동일한 조건으로 반응시켜 0.19 g의 F [6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산 벤질옥시-아마이드, y = 62%]를 수득하였다.

단계 4. 중간체 F [6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산 벤질옥시-아마이드, 162.7 mg, 0.36 mmol]의 반응을 실시예 1에서와 같이 수행하여 67 mg의 G [6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산 하이드록시아마이드, ST 2754, y = 54%]를 수득하였다.

실시예 4:

N- 하이드록시 -4,4- 비스 -(1H-인돌-3-일)- 부티르아마이드 ( ST2408 )의 제조

단계 1. EtOH 95%/H₂O (32 mL/16 mL) 중의 A (1H-인돌, 3.1 g, 26.5 mmol), B [4-옥소-부티르산(4-Oxo-butyric acid; 4.8 mL, 7.69 mmol] 및 디스프로슘 트라이플레이트 (1.55 g, 2.5 mmol)의 용액을 실시예 1에서와 같이 반응시켜 0.36 g의 C [5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산 메틸 에스테르, y = 15%]를 수득하였다.

단계 3. DCM (40 mL) 중의 중간체 D [4,4-비스-(1H-인돌-3-일)-부티르산, ST1961, 220 mg, 0.69 mmol], PyBOP (392 mg, 0.70 mmol), TEA (0.40 mL, 2.77 mmol) 및 E (O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드, 113 mg, 0.70 mmol)의 용액을 실시예 1과 동일한 조건으로 반응시켜 0.20 g의 F [N-벤질옥시-4,4-비스-(1H-인돌-3-일)-부티르아마이드, y = 68%]를 수득하였다.

단계 4. 중간체 F, [N-벤질옥시-4,4-비스-(1H-인돌-3-일)-부티르아마이드, 200 mg, 0,47 mmol]의 반응을 실시예 1에서와 같이 수행하여 0.11 g의 G [N-하이드록시-4,4-비스-(1H-인돌-3-일)-부티르아마이드, ST 2408, y = 71%]를 수득하였다.

실시예 5:

8,8- 비스 -(1H-인돌-3-일)- 옥타노산 하이드록시아마이드 ( ST2889 )의 제조

단계 1. MeOH/H₂O (21 mL/7 mL) 중의 B (8-옥소-옥타노산 에틸 에스테르, 920.0 mg, 4.94 mmol), A (1H-인돌, 1.16 g mg, 9.88 mmol) 및 디스프로슘 트라이플레이트 (4.5 g, 7.41 mmol)의 용액을 실시예 1과 동일한 조건 (50℃에서 16시간)으로 반응시켜 0.4 g의 C [8,8-비스-(1H-인돌-3-일)-옥타노산 에틸 에스테르, y = 23%]를 수득하였다.

단계 2. MeOH/H₂O (2.9 mL/0.3 mL) 중의 중간체 C [8,8-비스-(1H-인돌-3-일)-옥타노산 에틸 에스테르, 340 mg, 0.846 mmol] 및 고형 LiOH (177.5 mg, 4.23 mmol)의 반응을 실시예 1에서와 같이 수행하여 0.3 g의 D [8,8-비스-(1H-인돌-3-일)-옥타노산, y = 95%]를 수득하였다.

단계 3. 플라스크에서 시약 E (하이드록실아민 하이드로클로라이드, 56.0 mg, 0.80 mmol) 및 DBU (122.6 mg, 0.80 mmol)를 DMF (0.8 mL)에 용해시키고 그 결과 용액을 중간체 D [8,8-비스-(1H-인돌- 3-일)-옥타노산, 200 mg, 0.537 mmol], HATU (224.6 mg, 0.591 mmol) 및 DIEA (187.1 μL, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 H₂O로 3회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH의 구배 용리을 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.12 g의 F [8,8-비스-(1H-인돌-3-일)-옥타노산 하이드록시아마이드, ST 2889, y = 57%)를 수득하였다.

실시예 6:

7,7- 비스 -(7- 메톡시 -1H-인돌-3-일)- 헵타노산 하이드록시아마이드 ( ST3043 )의 제조

단계 1. CH₃CN (1 mL) 중의 B (7-옥소-헵타노산 에틸 에스테르, 58 mg, 0.34 mmol), A (7-메톡시-1H-인돌, 100 mg, 0.68 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 (0.03 mmol mmol)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 화합물 C [7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르]를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 449.6 [M+H]⁺)로 분석하였다.

단계 2. 단계 1에서 수득된, 중간체 C [7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르]의 조생성물을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 MeOH/THF/H₂0 3:3:1 (2 mL) 중의 고형 LiOH (43 mg, 1.02 mmol)와 반응시켜 생성물 D [7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산]를 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 419.4 [M-H]^-)로 분석하였다.

단계 3. 단계 2의 중간체 D [7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산]의 조생성물을 실시예 1에서와 같이 DCM (2 mL) 중의 PyBOP (265.2 mg, 0.51 mmol), DIEA (0.30 mL, 1.7 mmol) 및 E (O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드, 271.3 mg, 1.7 mmol)와 반응시켜 F [7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드]를 수득하였다; ES-MS (m/z: 526.8 [M+H]⁺).

단계 4. 단계 3에서 수득된 중간체 F [7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드]를 MeOH에 용해시키고 Pd/BaSO₄ 10% (cat)를 첨가하였다. 이 용액을 수소 분위기 (55 psi) 하에서 밤새 기계적으로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 그 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 고형 잔사를 예비 RP-HPLC (컬럼 리크로소브 RP-18, 7 μm, 용리액: CH₃CN/H₂0 + 0.1% TFA 60:40)로 정제하여 60.0 mg의 G [7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드, ST 3043, 총 수율 = 40%]를 수득하였다.

실시예 7:

7,7- 비스 -(5- 메틸 -1H-인돌-3-일)- 헵타노산 하이드록시아마이드 ( ST3044 )의 제조

ST 3044를 실시예 6에서와 같이 합성하였다.

단계 1. 시약 A (5-메틸-1H-인돌, 100 mg, 0.762 mmol) 및 B [7-옥소-헵타노산 에틸 에스테르, 65.6 mg, 0.381 mmol]를 반응시켜 C [7,7-비스-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르]를 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 417.6 [M+H]⁺)로 분석하였다.

단계 2. 분리하지 않고, 중간체 D [7,7-비스-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산]를 ES-MS (m/z: 387.4 [M-H]^-)로 분석하였다.

단계 3. 중간체 F [7,7-비스-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드]를 헥산/에틸 아세테이트의 구배 용리을 이용하여 실시카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 ES-MS (m/z: 494.7 [M+H]⁺)로 분석하였다.

단계 4. 생성물 G [7,7-비스-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드, ST3044]를 반응 혼합물의 여과 및 감압 하에서의 용매 증발에 의해 정제하였다 (55 mg, 총 수율 = 36%).

실시예 8:

7,7- 비스 -(4- 플루오로 -1H-인돌-3-일)- 헵타노산 하이드록시아마이드 ( ST3052 )의 제조

ST 3052를 실시예 6에서와 같이 합성하였다.

단계 1. 시약 A (4-플루오로-1H-인돌, 100 mg, 0.74 mmol) 및 B [7-옥소-헵타노산 에틸 에스테르, 63.7 mg, 0.37 mmol]를 반응시켜 C [7,7-비스-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르]를 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 425.6 [M+H]⁺)로 분석하였다.

단계 2. 중간체 D [7,7-비스-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-헵타노산]를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 395.4 [M-H]^-)로 분석하였다.

단계 3. 중간체 F [7,7-비스-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드]를 헥산/에틸 아세테이트의 구배 용리을 이용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 대략적으로 정제하고 ES-MS (m/z: 502.7 [M+H]⁺)로 분석하였다.

단계 4. 생성물 G [7,7-비스-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드, ST 3052]를 반응 혼합물의 여과, 용매 증발 및 분취 RP-HPLC (컬럼 리크로소브 RP-18, 7 μm; 용리액: H₂O/CH₃CN 50:50; 유량 = 10 mL/분, 55 mg, 총 수율 = 35%)에 의해 정제하였다.

실시예 9:

3-(4-[ 비스 -(1H-인돌-3-일)- 메틸1 - 페닐 )-N- 하이드록시 - 아크릴아마이드 ( ST2887 )의 제조

단계 1. (1H-인돌, 234 mg, 2 mmol) 및 B [3-(4-포밀-페닐)-아크릴산, 176 mg, 1 mmol]의 반응을 실시예 1에서와 같이 수행하여 단계 2에서 조생성물로 이용되는 산 C [3-{4-[비스-(1H-인돌-3-일)-메틸]-페닐}-아크릴산]를 수득하였다.

단계 2. 반응을 실시예 3의 단계 3에서와 같이 수행하였다. 분취 RP-HPLC (컬럼 리크로소브 RP-18, 7 μm; 용리액: H₂O/CH₃CN 50:50; 유량 = 10 mL/분)로 정제하여 생성물 F [3-{4-[비스-(1H-인돌-3-일)-메틸]-페닐}-N-하이드록시-아크릴아마이드, ST 2887]를 수득하였다.

실시예 10:

7,7- 비스 -(1H-인돌-3-일)- 헵타노산 (2-아미노- 페닐 )- 아마이드 ( ST3071 )의 제조

단계 3. 실시예 1의 단계 2에서 수득한 중간체 D [7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산, 60 mg, 0.167 mmol]를 DCM (1 mL)에 용해시키고, PyBOP (95.3 mg, 0.184 mmol) 및 DIEA (87 μL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 5분간의 교반 후, 그 결과 용액을 DCM (1 mL) 중의 E (2-아미노페닐아민; 86 mg, 0.835 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 HCl 0.5 N, NaHCO₃ 포화 용액 및 물 (2회)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 용리 시스템으로 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 대략적으로 정제하여 F [7,7-비스- (1H-인돌-3-일)-헵타노산 (2-아미노-페닐)-아마이드, ST 3071, 50 mg, y = 67%]를 수득하였다.

실시예 11:

N- 하이드록시 -3-(1H-인돌-3-일- 아크릴아마이드 ( ST2913 )의 제조

시약 E (하이드록실아민 하이드로클로라이드, 112.0 mg, 1.61 mmol) 및 DBU (254.0 mg, 1.61 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 용해시키고 그 결과 용액을 DMF/DCM (1.5 mL/2 mL) 중의 D [3-(1H-인돌-3-일)-아크릴산, 151 mg, 0.806 mmol], HATU (337.1 mg, 0.887 mmol) 및 DIEA (281.0 μL, 1.61 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응을 실시예 3의 단계 3에서 기술된 바와 같이 처리하고 분취 RP-HPLC (컬럼 리크로소브 RP-18, 7 μm; 용리액: H₂O/CH₃CN 70:30; 유량 = 10 mL/분)으로 최종 정제하여 생성물 F [N-하이드록시-3-(1H-인돌-3-일)-아크릴아마이드, ST 2913, 70 mg, y = 43%]를 수득하였다.

실시예 12:

N- 하이드록시 -6-(1H-인돌-3-일) 헥산아마이드 ( ST2995 )의 제조

단계 3. 플라스크에서 시약 E (하이드록실아민 하이드로클로라이드, 120.8 mg, 1.74 mmol) 및 DIEA (302.6 μL, 1.74 mmol)를 DMF (0.5 mL)에 용해시키고 그 결과 용액을 DMF (2 mL) 중의 D [6-(1H-인돌-3-일)헥사노산, 200 mg, 0.869 mmol], HATU (363 mg, 0.956 mmol) 및 DIEA (302.6 μL, 1.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 HCl 1N, NaHCO₃ 3%, 생리 식염수 (2회)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. DCM으로부터 침전, 여과 및 DCM으로 침전물의 세척을 통해 0.17 g의 F [8,8-비스-(1H-인돌-3-일)-옥타노산 하이드록시아마이드, ST 2995, y = 80%)를 수득하였다.

실시예 13:

7,7- 비스 -(7-에틸-1H-인돌-3-일)- 헵타노산 하이드록시아마이드 ( ST3126 )의 제조

단계 1. AcCN (1.2 mL) 중의 B (7-옥소-헵타노산 에틸 에스테르, 90 mg, 0.516 mmol), A (7-에틸-1H-인돌, 100.2 mg, 0.688 mmol) 및 디스프로슘 트라이플레이트 (420 mg, 0.688 mmol)의 용액을 실시예 1 (실온에서 2일간)에서와 같이 반응시켜 C [7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 445.8 [M+H]⁺)로 분석하였다.

단계 2. 단계 1에서 수득된, 중간체 C [7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르]의 조생성물을 실시예 6에 기술된 바와 같이 반응시켜 생성물 D [7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산]를 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 415.4 [M-H]^-)로 분석하였다.

단계 3. 단계 2에서 수득된 중간체 D [7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산]의 조생성물을 실시예 6에서 기술된 바와 같이 반응시켜 F [7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드]를 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 522.8 [M+H]⁺)로 분석하였다.

단계 4. 단계 3에서 수득된 중간체 F [7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드]의 조생성물을 실시예 6에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 분취 RP-HPLC (컬럼 리크로소브 RP-18, 7 μm, 용리액: CH₃CN/H₂O 60: 40)의 정제로 100.0 mg의 G [7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드, ST3126, 총 수율 = 67%]를 수득하였다.

실시예 14:

7,7- 비스 -(5- 몰포린 -4- 일메틸 -3H-인돌-3-일)- 헵타노산 하이드록시아마이드 (ST3307)의 제조

단계 1. 빙초산 (CH₃COOH, 20 mL) 중의 B (7-옥소-헵타노산 에틸 에스테르, 2.7 g, 15.68 mmol) 및 A (5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌, 2.8 g, 12.95 mmol)의 용액을 밤새 환류 하에서 반응시켜 C 7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 587.4 [M+H]⁺ 및 609.4 [M+23]⁺)로 분석하였다.

단계 2. 단계 1에서 수득된, 중간체 C 7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌-3-일)-헵타노산 에틸 에스테르의 조생성물을 실시예 6에 기술된 바와 같이 반응시켜 생성물 D 7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌-3-일)-헵타노산을 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 557.6 [M-H]^-)로 분석하였다.

단계 3. 단계 2에서 수득된 중간체 D 7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌- 3-일)-헵타노산의 조생성물을 실시예 6에 기술된 바와 같이 반응시켜 F 7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드를 수득하였고, 이를 분리하지 않고 ES-MS (m/z: 664.9 [M+H]⁺)로 분석하였다.

단계 4. 단계 3에서 수득된 중간체 F 7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌-3-일)-헵타노산 벤질옥시-아마이드의 조생성물을 실시예 6에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 분취 RP-HPLC (컬럼 리크로소브 RP-18, 7 μm, 용리액: CH₃OH + 0.1% TFA/H₂0 + 0.1% TFA = 45:55)로 정제하여 100.0 mg의 G 7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드, ST3307, 총 수율 = 40%]를 수득하였다.

실시예 15:

7-(1H-인돌-3-일)-7-(1H-인돌-2-일)- 헵타노산 하이드록시아마이드 ( ST3292 )의 제조

실시예 1에서 ST2741의 합성 동안, 1,7-(1H-인돌-3-일)-7-(1H-인돌-2-일)-헵타노산 하이드록시아마이드를 불순물로서 수득하였다. 이 생성물을 정제하고 분석하였다.

실시예 16:

7,7- 비스 -(1H-인돌-3-일)- 헵타노산 ( ST3127 )의 제조

7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 (ST3127)을 실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기술된 바와 같이 제조하였다.

약어 목록

AcCN 아세토나이트릴

DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운테크-7-엔(1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)

DCC 다이사이클로엑실카보다이이미드

DCM 다이클로로메탄

DIEA N,N,N-다이아이소프로필에틸아민

DMAP 4-다이메틸아미노피리딘

DMF 다이메틸폼아마이드

DMSO 다이메틸설폭사이드

EDC 1-(3-다이메틸아미노프로필)3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드

EtOH 에탄올

TEA 트라이에틸아민

HATU 하이드록시아자벤조트라이아졸-N,N,N,N-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBt 하이드록시 벤조트라이아졸

MeOH 메탄올

NMM N-메틸몰포린(N-Methylmorpholine)

PyBOP 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidion-phosphonium hexafluorophosphate)

RP-HPLC 역상-HPLC

TFA 트라이플루오로아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

생물학적 결과

세포독성 연구

세포 성장에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위하여, NB4 인간 전골수구성 백혈병, NCI-H460 비-소세포 암종 세포 및 HCT-116 인간 결장 암종 세포를 사용하였다. NB4 및 NCI-H460 종양 세포는 10% 소 태아 혈청 (GIBCO)을 포함하는 RPMI 1640에서 배양하였고, HCT-116 종양 세포는 10% 소 태아 혈청 (GIBCO)을 포함하는 맥코이 (McCoy's) 5A에서 배양하였다.

종양 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 (코닝)에 약 10% 융합성으로 접종하고 적어도 24시간 동안 부착시키고 회수한 채로 두었다. 약물의 IC₅₀ 값 (50% 세포 생존을 저해하는 농도)을 측정하기 위하여 각 웰에 약물의 농도를 달리하여 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양하였다, 상기 처리 후반에, 현탁액 상태의 NB4 종양 세포에 대해서, 하기와 같은 과정을 수행하였다: 상기 플레이트를 1600 ×g에서 10분간 원심분리하여 배지 배양물을 제거하고 상등액을 제거하였다. 250 μl PBS를 첨가하고, 상기 플레이트를 1600 ×g에서 10분간 원심분리하였고, 상등액을 제거하였다. 10% FCS를 포함하는 200 μl/웰의 배지 배양물 RPMI 1640을 상기 플레이트에 첨가하고 37℃에서 추가로 48시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 다시 1600 ×g에서 10분간 원심분리하고, 배지 배양물을 제거한 후 200 μl PBS 및 50 μl의 냉각 80% TCA를 첨가하였다. 상기 플레이트를 적어도 1시간 동안 얼음 중에서 보관하였다. TCA를 제거한 후, 상기 플레이트를 증류수에 담가 3회 세척하였고 종이 위에서 4O℃에서 5분간 건조시켰다. 그 후에 1% 아세트산 중의 200 μl의 0.4% 설포로다민 B를 첨가하였다. 상기 플레이트를 추가로 30분간 실온에서 방치하였다. 설포로다민 B를 제거하고, 상기 플레이트를 1% 아세트산에 3회 담가 세척한 후, 이들을 종이 위에서 4O℃에서 5분간 건조시켰다. 그 후에 200 μl 트리스 10 mM를 첨가하고, 상기 플레이트를 20분간 교반 하에서 보관하였다. 생존 세포를 540 nm에서 멀티스캔 분광 형광계 (Multiskan spectrofluorimeter)를 이용하여 광학 밀도로서 결정하였다. 부착 상태의 종양 세포 (NCI-H460 및 HCT-116)에 대해서는, 처리 후반에 원심분리 없이 상기 플레이트를 상등액의 제거 및 PBS의 3회 첨가로 세척하는 것을 제외하고는, 상기에 언급된 바와 같은 과정을 수행하였다. 또한 분석 마지막 날에 상등액을 원심분리 없이 제거하였다.

사멸된 세포의 양은 대조군 배양과 비교하여 설포로다민 B 결합에 있어 백분율 감소로서 계산되었다. IC₅₀ 값(50%의 세포 생존을 저해하는 농도)은 "올핏 (ALLFIT)" 프로그램으로 계산하였다. 표 1에서, NB4 종양 세포에 대해 평가된 세포독성은 ST3044가 0.15 μM의 IC₅₀ 값을 갖는 가장 강력한 화합물이고 이어서 다른 분자들 (ST3052, ST3043, ST3292, ST3307, ST2741, ST2887, ST2889, ST2754)은 0.4-2.3 μM의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 나타났다. NCI-H460 비-소세포 폐암 및 HCT-116 결장 암에 대해서는, ST3044, ST3043 및 ST3052가 0.27 내지 0.7 μM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 가장 강력한 분자이고, 이어서 ST3292, ST3307, ST2741, ST2887, ST2889, ST2754가 0.6-5.8 μM의 IC₅₀ 값을 나타내었다. IC₅₀ 값이 8,8 μM 내지 88,8 μM 범위이기 때문에 다른 분자들 (ST2408, ST2743, ST2995, ST3127)은 NB4 또는 NCI-H460 및 HCT-116 종양 세포에 대해 미미한 세포독성을 나타내었다.

또한, 본 발명의 분자는 NB4 종양 세포에 대한 세포독성 시험에서 동종 비스-헤테로사이클릭 화합물보다 더욱 강력한 것으로 나타났다 (표 2 참조).

표 1: NB4 , NCI - H460 및 HCT -116 종양 세포에 대한 각각의 화합물의 세포독성

표 2: NB4 종양 세포에 대한 동종 비스 - 헤테로사이클릭 화합물의 세포독성

Claims

화학식 (I)의 화합물,

(I)

상기에서

A₁은 H 또는 A이고, 여기서 R, R' 및 R₁은 인돌 고리 모두에 대해 동일하고;

X는 OH로 선택적으로 치환된, 포화되거나 불포화된 (알킬렌 또는 알키닐렌), 선형 또는 분지상의 (C₂-C₁₀) 알킬렌, 또는 (C₆-C₁₂) 아릴, N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 (C₃-C₁₀) 헤테로아릴이고, 여기서 상기 사이클릭 고리에 적어도 하나의 -CH-가 C-할로겐 또는 C-(C₁-C₃) 알킬로 선택적으로 치환되고;

Q = SH, COCONR₂R₃, COCF₃, 또는

상기에서,

G는 H 또는 글리코실이고;

R₂, R₃은 같거나 다르고 H 또는 (C₁-C₄) 알킬이고;

R₁은 H, (C₁-C₄) 알킬, (C₆-C₁₂) 아릴, (C₆-C₁₂) 아릴-(C₁-C₄) 알킬렌, (C₁-C₄) 알카노일 및 (C₁-C₄)-알킬-(C₆-C₁₀)-아릴렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R 및 R'은 같거나 다르고, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택됨:

■ H;

■ 포화되거나 불포화되고, 선형 또는 분지상의 (C₁-C₁₀) 알킬로, (C₃-C₁₀) 헤테로아릴 또는 (C₃-C₁₀) 헤테로사이클일-(C₁-C₄) 알킬렌으로 선택적으로 치환되고, 여기서 헤테로사이클이 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 또는 기 -NR₅R₆으로 선택적으로 치환되고, 여기서 R₅, R₆은 같거나 다르고 H, 선형 또는 분지상의 (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄)-알카노일이고;

■ OR₄, 여기서 R₄ = H, (C₁-C₄) 알킬, 메실(mesyl), 토실(tosyl), (C₁-C₄) 알카노일(alkanoyl), 글리코실(glycosyl);

할로겐, 아자이드, 나이트로, 나이트릴 및 NR₅R₆.
제 1 항에 있어서, A가 A₁인 화합물.
제 1 항에 있어서, X가 포화되거나 불포화된 선형의 C₂-C₁₀ 알킬렌인 화합물.
제 1 항에 있어서, Q가 CONHOG인 화합물.
제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, G, R₁, R₂ 및 R₃이 동일하고 H인 화합물.
제 1 항에 있어서, R 및 R'이 동일하고 H, (C₁-C₃) 알킬아민 및 (C₁-C₃) 알킬몰포린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:

3-{4-[비스-(1H-인돌-3-일)-메틸]-페닐}-N-하이드록시-아크릴아마이드,

5,5-비스-(1H-인돌-3-일)-펜타노산 하이드록시아마이드,

6,6-비스-(1H-인돌-3-일)-헥사노산 하이드록시아마이드,

7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드,

7,7-비스-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드,

7,7-비스-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드,

7,7-비스-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드,

7,7-비스-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드,

7,7-비스-(5-몰포린-4-일메틸-3H-인돌-3-일)-헵타노산 하이드록시아마이드,

7-(1H-인돌-3-일)-7-(1H-인돌-2-일)-헵타노산 하이드록시아마이드,

7,7-비스-(1H-인돌-3-일)-헵타노산,

8,8-비스-(1H-인돌-3-일)-옥타노산 하이드록시아마이드,

N-하이드록시-4,4-비스-(1H-인돌-3-일)-부티르아마이드 (butyramide), 및

N-하이드록시-6-(1H-인돌-3-일)헥산아마이드,
출발 인돌 유도체를 알데하이드 또는 아세탈 존재 하에서 이량화시키는(dimerizing) 것을 포함하는, A가 A₁인, 전술한 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
약물로서, 제1항 내지 제7항의 어느 한 항의 화합물.
항종양 활성을 갖는 약품의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항의 어느 한 항의 화합물의 용도.
종양이 그의 치료를 위해 이전에 사용된 항종양 약물에 대해 약물 내성을 나타내고, 화학식 (I) 화합물이 상기 약물-내성 종양에 대해 약제감수성을 나타내는, 종양 병리의 치료용 약품의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 7 항의 어느 한 항의 화합물의 용도.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 종양이 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨 병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용도.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 화학식 (I) 화합물이 하나 이상의 공지된 항종양 제제와 병용되는 용도.
제 13 항에 있어서, 상기 공지된 항종양 제제가 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)인 용도.
활성 성분으로 제 1 항 내지 제 7 항의 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물과, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
제 15 항에 있어서, 종양 병리의 치료를 위한 약학 조성물.
제 15 항에 있어서, 종양이 그의 치료를 위해 이전에 사용된 항종양 약물에 대해 약물 내성을 나타내고, 화학식 (I) 화합물이 상기 약물-내성 종양에 대해 약제감수성을 나타내는, 종양 병리의 치료를 위한 조성물.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 종양 병리가 육종, 암종, 암양종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대모구성 백혈병 및 호지킨 병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 공지된 항종양 제제와 병용되어 투여되는 조성물.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 항종양 제제가 알킬화제, 국소이성화제 억제제, 항튜불린(antitubulin) 제제, 중격(intercalating) 화합물, 항 대사 물, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids)와 같은 중성 생성물, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins), 항생제, 효소, 탁산(taxans), 및 세포분화 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제 20 항에 있어서, 상기 세포분화 항종양 화합물이 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)인 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항의 화합물(들)을 적합한 부형제(들) 및/또는 희석제(들)과 혼합하는 것을 포함하는, 제15항 내지 제21항 중의 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 제 10 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따른 질환을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법.