KR20120056447A

KR20120056447A - 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20120056447A
Application number: KR1020100117988A
Authority: KR
Inventors: 김광록; 정희정; 안진희; 강승규; 최상운
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2010-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2012-06-04
Also published as: KR101183553B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 암을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>

Description

퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a cancer comprising a quinoxaline derivative or a salt thereof as an active ingredient}

본 발명은 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

과거에 사용된 항암제의 대부분은 화학요법제로서 암의 증상과 증후를 일시적으로 제어하여 수명을 연장시켜 주는 기능을 해 왔다. 이에 반해, 최근 항암제는 특정 암세포에 존재하는 단백질 또는 유전자를 표적으로 하여 정상세포에 대한 항암제의 부작용을 최소화시키기 위한 방향으로 개발되고 있다. 그럼에도 불구하고 다양한 유형의 암발생 메커니즘으로 인하여 효율적인 항암제가 부족하고, 항암제에 대한 내성 역시 해결되지 못하고 있는 실정이다. 이에 상기 문제를 해결하기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다.

모성 배아 류신 지퍼 키나아제(maternal embryonic leucine zipper kinase, MELK)는 아데노신 모노포스페이트에 의해 활성화되는 세린/트레오닌 키나아제의 일종으로 다양한 암에서 중요한 역할을 한다. MELK는 아프리카 발톱개구리(Xenopus)의 수정란에서 처음 발견되었으며 세포 주기의 유사분열 단계에서 그 양이나 활성화가 최대화되는 것으로 알려져 있다. 이러한 현상은 척추동물세포에서도 확인되었다(Blot J. et al., Dev. Biol. 2002, 241(2):327-338; Davezac N. et al., Oncogene, 2002, 21:7630-7641). MELK에 의해 인산화되는 단백질로는 세포 주기에 관여하는 CDC25가 알려져 있으며(Dmitry V. et al., Nat. Cell Biol., 2003, 5:545-551), 상기 단백질은 전사 단백질인 ZPR9을 인산화시켜 세포 주기를 조절하는 것으로 알려져 있다(Hyun-A Seoung et al., J. Biol. Chem., 2003, 278:9655-9662). 최근 유방암 환자나 교아세포암 환자의 조직에서 MELK의 발현이 증가하는 것으로 확인되었으며 MELK의 발현을 억제하는 것 자체만으로도 암세포의 성장이 저해되는 것으로 밝혀졌다(Ichiro Nakano et al., J. Neurosci. Res., 2008, 86:48-60; Haiyoung Jung et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:34541-34553).

이에 본 발명자들은 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타내는 화합물을 연구하던 중, 특정 퀴녹살린 유도체가 암세포에서 MELK의 발현을 효율적으로 감소시킬 뿐만 아니라 암세포의 성장을 억제할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:

본 발명에 따른 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염은 암세포의 성장 및 MELK 단백질의 발현을 효율적으로 억제하므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 신경암, 유방암, 위암, 대장암 등의 다양한 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1의 화합물에 의한 암세포(SNB19 및 XF498)의 성장억제를 미토콘드리아 활성 측정을 통해 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 화합물에 의한 암세포(SNB19 및 XF498)의 세포 주기변화를 세포주기분석기를 이용하여 분석한 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1의 화합물에 의한 암세포의 MELK 발현량을 실시간 PCR을 통해 확인한 결과이다.

본 명세서에서 사용되는 용어, 기술 등은 특별한 한정이 없는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에 언급된 문헌들은 모두 본 발명을 설명하기 위한 문헌으로 본 명세서에 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "암세포"는 중추신경암세포, 교아종세포, 간암세포, 피부암세포, 췌장암세포, 위암세포, 대장암세포, 폐암세포, 상피암세포, 혈액암세포 등을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "예방 또는 치료"는 1) 암세포를 보유하고 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 질병 또는 장애가 발생되는 것을 예방하는 것, 2) 암세포의 생성을 억제, 즉 발전을 억제하는 것, 및 3) 암세포를 경감시키는 것을 의미한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:

<화학식 1>

.

상기 화합물은 N-히드록시-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카복스아미드로 표현될 수 있으며, 본 발명에서 사용된 "화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체"와 상호교환적으로 사용된다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴녹살린 유도체는 하기 반응식 1로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 1]

구체적으로, 에틸 2-옥소-5-페닐펜타노에이트(2) 등과 같은 알파-케토 에스터 화합물과, 3,4-디아미노 벤조산 알킬 에스터(예를 들어, 3,4-디아미노 벤조산 메틸 에스터(3) 또는 3,4-디아미노 벤조산 에틸 에스터)를 에탄올 용매 중에서 반응시킨 후, 레지오이성질체(regioisomer)를 재결정으로 분리하여 화학식 (4)의 화합물을 제조한다(단계 1).

상기 단계 1에서 제조된 화합물(4)을 용매(예를 들어, 테트라히드로퓨란(THF), 메탄올, 또는 이들의 혼합용매 등)에 용해시킨 후, 염기(예를 들어, 수산화리튬 등)를 물에 용해시켜 제조한 용액을 첨가하여 가수분해함으로써 카르복실산 화합물(5)을 제조한다(단계 2).

상기 단계 2에서 제조된 화합물(5)을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(EDCI) 및 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT)의 존재하에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(NH₂OTHP)(6) 및 디이소프로필에틸아민(DiPEA)과 반응시켜 화합물(7)을 제조한다(단계 3).

이어서 상기 단계 3에서 제조된 화합물(7)을 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등)과 염화 메틸렌의 혼합용매에 용해시킨 후, 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산 등)의 존재 하에 탈보호 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화학식 1의 퀴녹살린 유도체를 제조할 수 있다(단계 4). 이때 반응은 실온 내지 60℃의 온도범위에서 실시되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴녹살린 유도체는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 바람직한 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 반응에 의한 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속과의 반응에 의한 알칼리 토금속염; 또는 4가 암모늄염과 같은 적절한 유기 리간드로 이루어진 암모늄염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

또한 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체의 염은 본 기술분야에 알려진 통상의 방법들을 사용하여 화학식 1의 화합물로부터 제조할 수 있다. 구체적으로는 화학식 1의 퀴녹살린 유도체를 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 용해시킨 후, 과량의 유기산을 가하거나 또는 무기산의 산 수용액을 가하여 침전 또는 결정화시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시킴으로써 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 암 예방 또는 치료용 약학 조성물은 화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염을 0.1 내지 100 μM, 바람직하게는 10 내지 20 μM의 양으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 조성물에 함유되는 퀴녹살린 유도체 또는 이의 염은 암세포의 성장을 억제하며, MELK(maternal embryonic leucine zipper kinase)의 발현을 억제함으로써, 포유동물, 바람직하게는 인간에 대한 암 예방 또는 치료 용도를 갖는다(도 1 및 3 참조).

상기 암은 바람직하게는 뇌암, 위암, 유방암, 대장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 약학 분야에서의 통상의 방법에 따라 환자의 신체 내 투여에 적합한 단위 투여형의 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 제형으로는 비경구투여 제제로서 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 주사용 제제; 또는 연고제 등의 국소 투여용 제제 등이 바람직하다. 이때, 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 함께 사용할 수 있다.

상기 화학식 1의 퀴녹살린 유도체 또는 그의 염의 1일 투여량은 1 내지 1000 mg/kg 체중, 바람직하게는 100 mg/kg 체중이며, 바람직하게는 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 유효성분의 실제 투여량은 암세포의 양, 투여경로, 환자의 체중, 연령 및 성별 등 여러 관련 인자를 고려하여 결정할 수 있으며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 형태로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: N-히드록시-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카복스아미드(화학식 1)의 제조

<단계 1> 메틸 2-옥소-3-(3-페닐프로필)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카복실레이트의 제조

[반응식 2]

에탄올(30 mL)에 3,4-디아미노 벤조산 메틸 에스터(649 mg, 3.9 mmol)를 가하여 용해시킨 후, 에틸 2-옥소-5-페닐펜타노에이트(860 mg, 3.9 mmol)를 가하여 처음에 약간 가열한 다음 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 생성된 백색 고체를 분리한 후, 소량의 용매(에탄올/n-헥산, 1/1(v/v))로 세척하고 건조하여 표제 화합물(880 mg, 수율: 70 %)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H)

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165.4, 162.7, 154.5, 141.8, 135.4, 130.8, 129.5, 129.3, 128.3, 128.2, 125.6, 124.0, 115.5, 52.1, 34.7, 32.0, 27.3

<단계 2> 2-옥소-3-(3-페닐프로필)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카복실산의 제조

[반응식 3]

상기 단계 1에서 수득한 화합물(554 mg, 1.71 mmol)을 테트라히드로퓨란(THF, 10 mL)과 메탄올(10 mL)의 혼합용매에 용해시킨 후, LiOH(366 mg, 8.6 mmol)를 H₂O(10 mL)에 용해시켜 제조한 용액을 가하고, 50 ℃에서 10시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 종결되면 감압 농축한 후 물에 용해시키고, 2N-HCl로 pH를 2로 조정하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, Na₂SO₄로건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 표제 화합물(백색 고체, 503 mg, 수율: 95 %)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (brs, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H)

<단계 3> 테트라히드로-2H-피란-2-일 2-옥소-3-(3-페닐프로필)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카복실레이트의 제조

[반응식 4]

상기 단계 2에서 수득한 화합물(154 mg, 0.5 mmol)을 디메틸포름아마이드(DMF, 1 mL)에 용해시킨 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(EDCI, 115 mg, 0.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 68 mg, 0.5 mmol)의 존재하에 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(NH₂OTHP, 117 mg, 1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(DiPEA, 258 mg, 2 mmol)과 실온에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 종결되면 포화 NH₄Cl을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과, 감압 및 농축한 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(백색 고체, 129 mg, 수율: 63 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.48 (brs, 1H), 11.71 (brs, 1H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.31-7.13 (m, 6H), 4.99 (s, 1H), 4.11-3.96 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.73-1.48 (m, 6H).

<단계 4> N-히드록시-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카복사미드의 제조

[반응식 5]

상기 단계 3에서 수득한 화합물(86 mg, 0.21 mmol)을 메탄올(MeOH, 5 mL) 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 혼합용매에 용해시킨 후, 실온에서 트리플루오로아세트산(TFA, 490 mg, 4.3 mmol)을 가하고 35℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 농축하고, 잔여물에 소량의 에틸 아세테이트를 가하여 30분 동안 교반한 후 여과하여 표제 화합물(백색 고체, 56 mg, 수율: 83 %)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.48 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.13 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 6H), 2.80 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H).

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.3, 162.4, 154.6, 141.8, 133.8, 130.8, 128.3, 128.2, 127.9, 127.2, 126.5, 125.6, 115.2, 34.7, 32.0, 27.5

실험예 1: 암세포 성장 저해 효과 측정

본 발명에 따른 화학식 1의 퀴녹살린 유도체의 암세포 성장 저해 능력을 확인하기 위해, 상기 화합물을 교종암 세포(SNB19)에 처리한 후, 세포성장 지표인자인 미토콘드리아 활성도를 CCK-8 키트(Dojindo Molecular Technologies, Inc.)를 이용하여 측정하였다.

구체적으로, 사람의 교아종세포인 SNB19 세포(ATCC Cat. No. CRL-2219)와 인간중추신경계 암세포인 XF498 세포를 96-웰 플레이트(Corning)에 웰 당 2,000개의 농도로 넣은 다음, 10% 우태아혈청(FBS)이 첨가된 RPMI 배지(Gibco)에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 화학식 1의 화합물을 10 μM 및 20 μM의 농도로 각각 처리한 다음, 1일, 2일, 3일 및 4일째에 CCK-8 키트를 이용하여 각 세포의 미토콘드리아 활성을 측정하였다. 구체적으로 활성은, 상기 날짜에 각 웰에 CCK-8 용액 10 μL를 처리하여 2시간 동안 섭씨 37도에서 반응시킨 다음, 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices)를 이용하여 460 nm에서 측정하였다. 이때 DMSO로 처리한 군을 100%로 기준을 잡았다.

실험 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 교아종세포(SNB19)의 경우, DMSO로 처리한 군은 배양 시간이 길어질수록 세포수가 증가하여 5일째에는 거의 4배 이상까지 증가하였다. 이에 반해, 화학식 1의 화합물을 처리한 군의 경우, 세포 성장이 억제되어 5일째에는 세포수가 2배 정도밖에 되지 않았다. 인간중추신경계 암세포(XF498)를 대상으로 한 실험에서도 유사한 결과가 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 암세포의 성장을 효과적으로 억제함을 알 수 있었다.

실험예 2: 암세포 세포주기 분석

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 암세포의 세포주기에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, FACS 유세포 분석기를 이용하여 세포를 분석하였다.

구체적으로, SNB19 세포를 10% FBS가 포함된 RPMI 배지를 사용하여 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 계대배양 하였다. 계대배양한 세포를 60Φ 디쉬에 분주한 후(1 × 10⁵ 세포/웰, n=2), 10% FBS가 포함된 RPMI 배지에 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 각 디쉬에 화학식 1의 화합물을 처리하고, 48시간 후 세포를 인산완충식염수(PBS, Gibco invitrogen corporation, USA)를 사용하여 세척하고, PBS에 희석한 1 X Typsin-EDTA(Gibco invitrogen corporation, USA)를 800 μL씩 처리하여 회수하였다. 3,000rpm으로 2분간 원심분리하여 상등액을 제거한 후, 70% 에탄올로 세포를 고정하였다. 그 후, 3,000rpm으로 5분간 원심분리하여 상등액을 제거하고 PBS로 세척한 후 PI 염색용액(RNase A 10㎎/㎖, 1X PBS, Propidium iodide 0.4㎎/㎖)을 400 μL씩 넣어 FACS용 튜브에 옮겨 유세포 분석기로 분석하였다.

실험결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 M1은 세포주기의 DNA 합성전기(G1)에 해당하고, M2는 합성기(S)에 해당하며, M3은 합성후기(G2) 및 유사분열기(M)에 해당하는 세포의 수를 나타낸다. M4로 표시되는 영역은 정상적인 세포줏기의 DNA양에 미치지 못하는 DNA를 가진 세포들로서 자연사로 인하여 손상을 받은 세포들이 해당된다. 도 2에서 보는 바와 같이, DMSO로 처리된 군에 비해 화학식 1의 화합물로 처리된 군의 경우 M1 영역, 즉 DNA 합성전기(G1)에 해당하는 세포가 줄어들었으며, 이는 본 발명의 화합물이 암세포의 DNA 합성전기(G1)에 영향을 미친다는 것을 보여준다. 또한, 화학식 1의 화합물로 처리된 군에서 M4로 표시되는 영역이 증가하였는데, 이는 본 발명의 화합물에 따른 암세포의 사멸이 증가하였음을 보여준다. 상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 암세포를 사멸시키는 효과가 있음을 알 수 있었다.

실험예 3: MELK 발현 억제 효과 측정

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 MELK 발현 억제 능력을 확인하기 위해, 상기 화합물을 10% 우태아혈청이 첨가된 RPMI 배지에서 배양한 교종암세포(SNB19) 및 인간중추신경계 암세포(XF498)에 각각 처리한 후, 48시간 후 RNA 추출 용액(Invitrogen)을 이용하여 세포의 총 RNA를 각각 분리하였다. 분리된 RNA를 주형으로 하여 올리고 dT(바이오니아)와 cDNA 합성 키트(바이오니아)를 사용하여 DNA 증폭기(Biorad)에서 42℃에서 반응하여 cDNA를 제조하였다. 상기 제조된 cDNA에 MELK-특이적 프라이머(서열번호 1 및 2) 및 실시간 PCR 반응 시약(CyberGreen, Qiagene)을 사용하여 PCR을 수행하였다. 구체적인 PCR 조건은 다음과 같다: 94℃, 10초; 55℃, 30초; 72℃, 30초(40 사이클). MELK 발현량은 실시간 PCR(MX3000P, Stratagene)로 측정하고 MxPro 소프트웨어(Stratagene)를 사용하여 계산하였다.

측정 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보는 바와 같이, 무처리 대조군에 비해 화학식 1의 화합물을 처리한 세포(SNB19-1 및 XF498-1)의 경우 MELK의 발현량이 현저하게 감소한 것으로 나타났다. 상기 결과는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 암을 예방 또는 치료하는데 효과적임을 입증한다.

<110> KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF A CANCER COMPRISING A QUINOXALINE DERIVATIVE OR A SALT THEREOF AS AN ACTIVE INGREDIENT <130> FPD/201011-0056 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MELK-specific forward primer <400> 1 tgcataaggc tggagttaat 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MELK-specific reverse primer <400> 2 attggagtct ggaagatgtg 20

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
<화학식 1>
제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는염이 10 내지 20 μM의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 퀴녹살린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는염이 모성 배아 류신 지퍼 키나아제(maternal embryonic leucine zipper kinase)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 암이 뇌암, 위암, 유방암, 대장암, 췌장암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.